La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la cause majeure de la perte sévère et irréversible de la vision parmi la population âgée de plus de 50 ans dans les pays occidentaux. Cette pathologie endommage le centre de la rétine, la macula, et provoque un déclin progressif de la vision centrale.

La prévalence de cette pathologie dégénérative passe de 1,6% parmi la population âgée de 52 à 64 ans à 27,9% chez les personnes âgées de 75 ans ou plus. La forme exsudative et néovasculaire de la dégénérescence maculaire se développe seulement dans 20% des cas, mais elle est responsable de près de 90% de toutes les pertes sévères de la vision attribuées à cette pathologie. La forme «sè-che», non exsudative est plus fréquente et affecte la fonction visuelle seulement lorsqu'elle aboutit à une atrophie significative de la macula.

En Europe, en Amérique du Nord, au Japon et en Australie, on estime à près de 430 000 par an le nombre de nouveaux cas de DMLA, et à environ 5 millions le nombre de personnes atteintes. Le vieillissement progressif de la population nous fait estimer que vers l'an 2020, près de 7,5 millions de personnes âgées de 65 ans ou plus perdront la vue à cause d'une dégénérescence maculaire.

L'étiologie de la DMLA est complexe et multifactorielle. On estime que le processus dégénératif est initié par un dysfonctionnement du transport de métabolites entre les photorécepteurs et la choriocapillaire au travers de l'épithélium pigmentaire. Des altérations de la perfusion de la choriocapillaire à ce stade peuvent également être prises en compte. De plus, divers facteurs angiogéniques interviennent lors du passage de la forme sèche vers la forme exsudative et néovasculaire de la maladie.

Les facteurs de risque identifiés à l'heure actuelle comprennent, entre autres, des facteurs externes tels que la consommation de tabac et peut-être un régime alimentaire pauvre en antioxydants, des facteurs internes comme les maladies cardiovasculaires, des facteurs constitutionnels comme l'hypermétropie, et une prédisposition génétique.

Le rôle de la prédisposition génétique a été identifié par des études de jumeaux et des études d'agrégation familiale. Aucun gène spécifique à la maladie n'a toutefois été mis en évidence jusqu'à présent. Cette recherche est considérablement entravée par la manifestation tardive de la maladie. C'est pourquoi la recherche génétique dans ce domaine est orientée vers des modèles de dégénérescence de la rétine et de la macula phénotypiquement proches de la DMLA, afin d'identifier, sinon les mécanismes causals, les mécanismes qui peuvent intervenir dans les diverses étapes de la pathogenèse de la maladie drusenoïde de la rétine.

La découverte, au cours de l'année écoulée, du gène de la «Malattia Leventinese» par un groupe américano-suisse¹ constitue une étape décisive dans cet effort de recherche. Cette maladie fut identifiée pour la première fois dans la vallée Leventine du Tessin. Elle est considérée comme la maladie dégénérative familiale de la rétine la plus proche de la DMLA. Elle se caractérise par des drusen coalescentes qui s'accumulent dans la région maculaire essentiellement à partir de l'âge de 20 ans et aboutissent, à partir de l'âge de 60 ans, à des atrophies maculaires aréolaires qui ressemblent à celles observées dans les cas de DMLA «sèche». La découverte du gène causal de cette maladie nous ouvre, grâce à la recherche oculogénétique, biochimique et cellulaire, de nouvelles perspectives d'investigation qui pourraient aboutir à la compréhension de certains mécanismes de la cascade événementielle de la DMLA.

Toutefois, malgré des progrès réjouissants, nous avons le sentiment, sinon la certitude, qu'un long chemin nous sépare encore du moment où il nous sera possible d'intervenir sur les mécanismes causals par des médicaments issus de la recherche génétique ou étiopathogénique pour enrayer ou modifier le cours de la maladie dans ses formes les plus graves. Ainsi, les diverses techniques thérapeutiques dont nous disposons actuellement pour le traitement de la néovascularisation choroïdienne, aussi imparfaites soient-elles,
constituent le seul moyen à notre disposition pour retarder ou freiner la dégradation de la fonction visuelle dans certains cas sélectionnés. Par exemple, il y a près de vingt ans qu'a été démontrée l'efficacité du traitement par photocoagulation au laser des néomembranes extrafovéolaires, juxtafovéolaires et de certaines petites membra-nes sous-fovéolaires. Toutefois, ce traitement ne peut être appliqué que dans 10-20% des cas et il n'est efficace que dans la moitié d'entre eux.

Dans ce contexte, on mesure l'importance de l'ensemble de la recherche dans ce domaine, dont le but est de mettre au point des moyens et des méthodes thérapeutiques alternatives à la photocoagulation au laser. Cette recherche explore de nombreuses pistes, et divers régimes thérapeuti-ques, pharmaceutiques, physiques et chirurgicaux sont en cours d'évaluation. Ceci comprend la radiothérapie, l'hyperthermie, l'ablation chirurgicale des néovaisseaux, la translocation de la macula, l'utilisation de diverses substances anti-angiogéniques, la photothérapie dynamique, et autres.

Au cours de l'année écoulée ont été publiés les résultats des travaux préliminaires de la phase I/II,^2,3 ainsi que les résultats à un an de l'étude multicentrique phase III⁴de la photothérapie dynamique avec la vertéporfine, étude à laquelle deux cliniques ophtalmologiques suisses ont activement participé. Ces travaux, qui démontrent l'efficacité du procédé thérapeutique, nous permettent de franchir un pas décisif dans la lutte contre la malvoyance liée à la sénescence.

Principes de la photothérapie dynamique et résultats obtenus en ophtalmologie

Une substance photosensible ­ comme par exemple un dérivé de la porphyrine ­ quand elle est éclairée par une lumière d'une longueur d'ondes déterminée, se déplace à un niveau énergétique supérieur dit «Triplet» et génère de l'oxygène «Singulet» en entrant en collision avec l'oxygène moléculaire ambiant. L'oxygène «Singulet» est hautement toxique, il réagit directement avec les protéines cellulaires et les acides nucléiques et provoque ainsi la nécrose des cellules lésées. En choisissant des photosensibilisants qui s'accumulent de manière élective dans les cellules cibles que l'on souhaite détruire, il est possible d'éliminer ces dernières sans léser les cellules saines avoisinantes. Ce procédé thérapeutique est utilisé en oncologie avec succès depuis plus de dix ans pour le traitement de certaines tumeurs de l'œsophage, des voies respiratoires, de la vessie et autres. Le but recherché en ophtalmologie est de trouver, parmi les divers photosensibilisants, ceux qui s'accumulent de manière élective dans les néovaisseaux sous-rétiniens et d'obtenir leur occlusion avec un spot lumineux au laser de faible énergie qui ne provoque pas de lésions thermiques.

De cette façon, les tissus sains, rétine, épithélium pigmentaire et choriocapillaire, peuvent être épargnés, et le traitement peut conduire à la stabilisation ou à l'amélioration de la fonction visuelle.

La vertéporfine est un photosensibilisant de seconde génération qui s'accumule de façon préférentielle dans l'endothélium des néovaisseaux à cause, entre autres, du nombre élevé de récepteurs LDL qu'il contient et avec lesquels il se lie de préférence.

L'ensemble des études expérimentales et pharmacocinétiques réalisées dans un premier temps a démontré qu'il s'agissait d'une substance qu'il serait souhaitable d'appliquer au traitement des néovaisseaux dans la DMLA. A partir de ces résultats, une étude pilote de phase I/II fut réalisée.^2,3 Ses conclusions ont servi de base au concept et à la réalisation d'une étude randomisée et multicentrique internationale, la «TAP Study», qui fut menée avec succès. Dans cette étude, entre décembre 1996 et octobre 1997, 609 patients furent enrôlés. Deux tiers de ces patients reçurent le produit actif, et un tiers servit de contrôle. Les résultats furent évalués par des observateurs indépendants.

Cette étude, dont les résultats à un an viennent d'être publiés,⁴ a démontré que le traitement par photothérapie dynamique avec la vertéporfine peut préserver la vision d'un nombre significatif de patients. Dans la première analyse d'efficacité à 12 mois, 61,4% des patients qui ont reçu la vertéporfine ont stabilisé leur acuité visuelle en perdant moins de trois lignes contre 45,9% des patients qui ont servi de contrôle (P = 0,0002). Les patients traités ont ainsi 34% de chances supplémentaires d'éviter une perte modérée ou sévère de la vue. En outre, les patients qui ont reçu la vertéporfine ont deux fois plus de chances de présenter un gain fonctionnel d'une ligne ou plus (16% contre 7%) par rapport au groupe de con-trôle. Ce traitement fut bien toléré, et seuls 2% des patients durent, pour diverses raisons, l'interrompre.

Chez les patients âgés, la perte de la vision centrale affecte de façon significative leur qualité de vie. La lecture et l'écriture deviennent difficiles, voire impossibles, la motilité est entravée, ils perdent leur autonomie et deviennent dépendants. Un procédé thérapeutique comme celui qui leur sera dorénavant proposé et qui permettra à 34% d'entre eux d'éviter une perte visuelle significative et sévère, voire d'obtenir une amélioration de leurs performances visuelles, est une avancée thérapeutique considérable. La recherche se poursuit dans ce domaine, mais on peut considérer qu'une étape vient d'être franchie.