Introduction

La dernière décennie du XX^e siècle a été marquée en hépatologie par l'émergence du virus de l'hépatite C (VHC), qui est devenu le motif numéro un de consultation des centres spécialisés, un enjeu commercial majeur pour les industries pharmaceutiques, l'objet d'une multitude d'études et d'une conférence de consensus qui s'est tenue à Paris en février 1999.¹

La prévalence globale de l'hépatite chronique C est estimée à 3% variant de 0,1 à 5% selon les pays. Elle est de 0,5 à 1% en Suisse ; 35 à 70 000 personnes (près de la moitié l'ignorent encore) sont donc porteuses du virus de l'hépatite C dans notre pays et 5 millions en Europe occidentale. Le VHC est responsable actuellement de 70% des hépatites chroniques, de 40% des insuffisances hépatiques terminales, de 60% des carcinomes hépatocellulaires et d'un tiers des transplantations hépatiques.²On estime que ces chiffres vont encore augmenter au cours de ces dix prochaines années, malgré la diminution de l'incidence de nouvelles infections par le contrôle du don du sang. Cette incidence reste élevée chez les toxicomanes malgré les mesures de prévention prises. Devant l'ampleur du problème posé par le VHC, il convient de définir ou de tenter de formuler des stratégies.

Transmission du virus de l'hépatite C

La transmission du VHC se fait par le sang ; les causes principales sont d'une part, les transfusions de sang et de dérivés (avant que le dépistage systématique du don du sang ait été mis en place) et d'autre part, le partage de seringues souillées par les toxicomanes. Les manœuvres diagnostiques et thérapeutiques invasives (chirurgie, endoscopie) ont été également mises en cause, de même que des campagnes de vaccination dans les années 50 ou le rasoir du barbier.

La transmission sexuelle est exceptionnelle, contrairement à l'hépatite B. Le VHC est transmis à 5% des enfants (2,5% in utero et 2,5% au cours de la première année) à condition qu'il y ait de l'ARN viral C circulant chez la mère.³En cas de coinfection VHC-VIH, la transmission mère-enfant est plus importante.

Qui dépister ?

Avec une prévalence d'une personne infectée sur 100 en Suisse, un dépistage systématique ne se justifie pas.

Chez les personnes avec des anticorps anti-VHC, il y a ensuite indication à rechercher l'ARN circulant du VHC et, si cette recherche est positive, il faut obtenir une histologie hépatique qui est capitale dans le choix des patients à traiter.

Quels arguments pour traiter ?

Répondre à cette question est la difficulté majeure. Pourrait-on traiter toutes les personnes infectées par le VHC ? Quel sera leur devenir ?

Dans un groupe de cent adultes contaminés, quinze vont guérir spontanément au cours des six premiers mois après l'exposition ; les autres vont rester porteurs chroniques du VHC, que l'on peut définir par la persistance de l'ARN dans le sang. Vingt-cinq pour cent de ces porteurs chroniques vont rester porteurs asymptomatiques du virus avec des aminotransférases normales et des lésions histologiques minimes et ne développent probablement pas de maladie hépatique significative. Parmi les 60% restants, plus de la moitié auront des lésions histologiques discrètes à modérées sans jamais développer une fibrose. L'évolution naturelle dans cette situation est mal connue. La plupart de ces patients auront une espérance de vie normale, ce qui explique les études où la mortalité à long terme des hépatites aiguës non A non B post-transfusionnelles n'était pas différente de celle de la population contrôle.⁴ On estime enfin que 20% des patients atteints d'une hépatite chronique C vont développer une cirrhose en dix ou vingt ans, puis présenter une complication y compris un carcinome hépatocellulaire.

L'évolution de l'hépatite C contractée au cours d'une opération cardiaque avec multiples transfusions au cours de l'enfance et l'adolescence est encore différente. Soixante-sept (14,6%) des 458 enfants opérés ont des anticorps anti-VHC et 37 seulement de l'ARN viral C circulant. Les 30 autres, environ vingt ans après la première intervention chirurgicale, ont éliminé le virus. L'examen histologique chez dix-sept patients positifs pour l'ARN viral C ne révèle une fibrose portale que dans deux cas et une cirrhose chez un seul coinfecté par le virus de l'hépatite B. Dans cette étude, l'évolution de l'infection par le VHC chez l'enfant est bénigne ; 45% des patients éliminent le virus et seuls trois parmi les dix-sept porteurs d'ARN viral C qui ont été biopsiés ont une fibrose ou une cirrhose.⁵

Proposer un traitement à tous ces patients, alors que l'évolution de l'hépatite C est aussi différente d'un groupe à l'autre n'est pas adéquat, sans compter que le coût d'une stratégie de ce type serait exorbitant ; l'association interféron-ribavirine, qui est le traitement de choix, coûterait en Suisse de 700 millions à 1 milliard 400 millions de francs, sans compter les consultations médicales et les examens de surveillance nécessaires.

Il est donc nécessaire d'identifier les patients qui auront une histoire naturelle bénigne et ceux dont l'hépatite C va évoluer vers la cirrhose. Une meilleure connaissance de l'histoire naturelle de l'hépatite C et des facteurs qui accélèrent la progression vers la cirrhose est dans cette situation capitale.

Histoire naturelle de l'hépatite C

Beaucoup d'études publiées qui se sont intéressées à l'histoire naturelle et au pronostic de l'hépatite C étaient rétrospectives et ne réunissaient qu'un petit nombre de patients dont l'étiologie de l'hépatite était dans la plupart des cas post-transfusionnelle.

Niederau et coll.,⁶ dans une grande étude prospective ont inclus, à partir de 1987, 838 patients successifs porteurs d'ARN viral C, patients adressés à une seule consultation spécialisée. Le seul critère d'exclusion était la présence à l'entrée d'un carcinome hépatocellulaire, l'étude se proposant d'en définir l'incidence. Le début de l'infection par le VHC a été défini par la date de la transfusion, la date de début d'une toxicomanie ou celle de la première élévation des aminotransférases, recherchée soigneusement dans les dossiers médicaux antérieurs des patients. L'anamnèse a également chiffré la consommation d'alcool.

Les complications cliniques : décès, transplantation hépatique, installation d'un ictère, ascite, encéphalopathie, apparition de varices œsophagiennes ou hémorragie sur varices et carcinome hépatocellulaire ont été définies prospectivement.

A l'entrée, 141 patients avaient une cirrhose, manifeste à l'examen clinique chez onze patients et diagnostiquée par l'examen histologique chez 130 autres (129/141 avec une cirrhose Child A). Une hépatite chronique était présente dans 88,3% des biopsies, alors que dans 11,7% restants, il n'y avait que des lésions hépatiques minimes ou pas de lésions. Au cours du suivi, 62 patients sont décédés, 31 d'une cause hépatique (complications de la cirrhose dans dix-huit cas et carcinome hépatocellulaire dans treize cas). Douze patients d'autre part ont nécessité une transplantation hépatique, correspondant à une «mort hépatique». L'hépatite chronique C a donc été responsable de 43 décès. La survie des patients est significativement réduite par rapport à la survie de la population générale ; la mortalité est augmentée chez les patients avec une cirrhose à l'entrée dans l'étude, mais pas chez les autres patients. L'analyse multivariée révèle que la présence d'une cirrhose, une durée de l'infection de plus de quinze ans, une consommation d'alcool importante, une histoire de toxicomanie par voie i.v. et un âge avancé diminuent de manière significative la survie, alors que le traitement d'interféron, qu'il y ait disparition du virus ou non, améliore l'espérance de vie.

Autre message important : au cours du suivi, dix-sept patients ont développé un carcinome hépatocellulaire ; seize avaient une cirrhose lors de l'inclusion et le dernier une cirrhose lors de la biopsie qui a diagnostiqué le carcinome, ce qui confirme que tous les carcinomes hépatocellulaires se développent sur terrain de cirrhose.

Quelles conclusions peut-on tirer de cette étude ?

Les patients qui n'ont pas de cirrhose ont une espérance de vie normale, alors qu'en présence d'une cirrhose à l'inclusion, la mortalité est multipliée par quatre. L'analyse des patients de moins de 50 ans à l'entrée dans l'étude révèle que leur mortalité est augmentée de six fois et de plus de vingt fois en cas de cirrhose installée en comparaison à la population générale. En revanche, les patients de plus de 50 ans à l'entrée ont une espérance de vie similaire à celle de la population générale. Outre la présence d'une cirrhose, l'âge au moment du diagnostic doit donc jouer un rôle prépondérant dans la décision thérapeutique. Cette étude confirme la corrélation déjà démontrée⁷entre la durée de la maladie, l'âge au diagnostic et la gravité de la maladie hépatique évoluant de la fibrose à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Le traitement d'interféron, qu'il y ait élimination du VHC ou pas, a amélioré la survie, probablement par un effet direct sur la cirrhose. Toutefois, cette étude ne peut pas remplacer une étude contrôlée où le fait d'être traité ou non par l'interféron aurait été tiré au sort.

Progression de la fibrose

Dans la mesure où la mortalité associée à l'hépatite chronique C résulte du développement d'une fibrose hépatique, puis d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire, l'étude de Poynard et coll.⁸ qui s'est attachée à la progression de la fibrose et aux facteurs qui accélèrent ou réduisent cette progression donne de précieux renseignements. 2235 patients, dont 1157 avec une durée d'infection connue ont été inclus ; le stade de fibrose de chaque biopsie a été défini selon le score Metavir (tableau 1)^9,10 et différents facteurs de risque pouvant influer sur la progression de la fibrose étudiés : âge au moment de la biopsie, durée de l'infection (facteurs temporels), génotype, charge virale (facteurs viraux), sexe, âge au moment de l'infection, consommation d'alcool (facteurs de l'hôte), étiologie de l'infection, type de population étudiée (facteurs externes). La progression annuelle de la fibrose a été définie comme le rapport entre le stade de fibrose en unités Metavir et la durée estimée de l'infection en années ; la validation s'est faite par comparaison chez les patients dont la durée de l'infection était connue ou qui avaient eu des biopsies répétées. Cette étude a permis de chiffrer le taux annuel médian de progression de la fibrose exprimée en unités Metavir par an. La durée médiane entre la contamination et la constitution de la cirrhose était dans cette population de 30 ans. Une corrélation significative entre le stade de fibrose, l'âge au moment de la biopsie et la durée de l'infection a été démontrée. Enfin, une consommation d'alcool de plus de 50 g/j augmentait le taux de progression de 34%. L'analyse multivariée identifiait trois facteurs de risque indépendants : le sexe masculin, l'âge lors de l'infection et la consommation d'alcool.

Les auteurs de cette étude concluent que l'hépatite chronique C est une maladie fibrosante avec une progression linéaire, plutôt qu'une maladie inflammatoire. Le taux annuel de progression de la fibrose n'est cependant pas normalement distribué : le taux médian est de 0,133 alors que le taux moyen est de 0,252. Cela signifie qu'il y a plusieurs populations qui évoluent différemment ; 33% des patients ont un temps médian jusqu'à la cirrhose de moins de vingt ans, alors que 31% ne progressent jamais vers la cirrhose. Il y a donc au moins trois groupes de patients : ceux qui fibrosent rapidement, ceux qui fibrosent lentement et un groupe intermédiaire.

La seconde conclusion est que l'âge à l'infection est un facteur de risque important : les patients infectés à l'âge de 40 ans et plus ont un taux de progression de la fibrose significativement plus élevé que les patients de moins de 40 ans. Une consommation d'alcool de plus de 50 g par jour de même que le sexe masculin accélèrent également le taux de progression de la fibrose.

L'interféron influe-t-il sur la fibrose et sa progression ?

L'interféron a non seulement une activité antivirale, mais également une activité antifibrotique.¹¹ Sobesky et coll. ont étendu ce modèle de progression de la fibrose aux patients traités par l'interféron pendant six à douze mois.¹² Le message principal est que la fibrose progresse chez les patients non traités, alors qu'elle est stable ou qu'elle a diminué légèrement dans les biopsies après traitement chez les non-répondeurs et qu'elle est réduite chez les répondeurs.

Les non-répondeurs, qui ne normalisent pas les aminotransférases et n'éliminent pas l'ARN viral C à trois mois, bénéficient de l'activité antifibrotique de l'interféron et ce bénéfice est d'autant plus important que ce groupe de patients a une progression spontanée de la fibrose qui est élevée. Le traitement d'interféron ne doit donc pas être stoppé à trois mois en cas de non-réponse virologique, mais être poursuivi pendant six à douze mois non seulement parce que l'ARN viral C peut être éliminé tardivement par l'association interféron-ribavirine, mais surtout parce que la fibrose est stabilisée ou réduite, fibrose qui est un marqueur direct de l'évolution vers la cirrhose.

Qui faut-il traiter ?

Il faut qu'il y ait chez tous les patients :

I de l'ARN viral C circulant ;

I une biopsie hépatique récente.

Il faut traiter :

I les patients jeunes contaminés à l'âge adulte ;

I les patients avec une activité inflammatoire modérée à marquée ;

I les patients chez lesquels il existe une fibrose significative, même lorsque l'inflammation est minime.

Le but du traitement est d'éviter la progression vers la cirrhose.

I les patients avec une cirrhose hépatique compensée (Child-Pugh A).

Le but dans cette situation est d'éviter la progression vers une cirrhose compliquée et peut-être le carcinome hépatocellulaire.¹¹

Il ne faut probablement pas traiter :

I les patients avec des aminotransférases normales (mesurées à trois reprises en six mois) et une activité inflammatoire hépatique minime ;

I les patients sans activité inflammatoire, ni fibrose significative (F0, F1 selon le score Metavir) ;

I les patients trop âgés.

Dans ces situations, le bénéfice du traitement n'est pas prouvé.

Il ne faut pas traiter :

I les patients avec une cirrhose hépatique décompensée.

Une consommation d'alcool importante accélère la progression de la fibrose ; c'est le seul facteur que le patient puisse influencer et c'est au médecin de rappeler fermement qu'il faut éviter ou limiter la prise d'alcool.

Situations spéciales

Un traitement afin d'éradiquer le virus de l'hépatite C chez un patient qui n'aurait pas d'indication définie ci-dessus ne se justifie pas, sauf si ce patient est susceptible d'infecter quelqu'un dans son activité tel un chirurgien ou une instrumentiste.

Qu'en est-il en cas d'hépatite aiguë C ?

Seuls quinze pour cent des patients adultes guérissent spontanément ; le traitement d'interféron mis en route dans les deux à trois mois après la contamination et poursuivi pendant trois à six mois permettra de normaliser les aminotransférases et de négativer l'ARN viral C chez 40 à 50% des patients, c'est-à-dire d'obtenir en trois à six mois les mêmes résultats que l'association interféron-ribavirine pendant douze mois en cas d'hépatite chronique.¹²

Il faut donc traiter les hépatites aiguës C.

Conclusion

Si l'indication à un traitement est claire en cas d'hépatite chronique C avec une activité inflammatoire modérée à marquée, en cas de fibrose significative et de cirrhose compensée, la stratégie à adopter est plus difficile à définir chez près de la moitié des hépatites chroniques C qui ont une activité inflammatoire minime et une fibrose absente ou débutante. Si la décision de temporiser est prise, ces patients doivent être surveillés en répétant une biopsie hépatique, qui seule permet de juger de l'éventuelle progression de la fibrose.

Il faut garder en mémoire enfin que la mise à disposition de traitements avec une efficacité plus grande que les 40 à 50% de réponses soutenues obtenues par l'association interféron-ribavirine pourra remettre en question ces propositions.