Métabolisme de la vitamine A

Les principales sources de vitamine A (rétinol) sont les esters du rétinol (graisses animales, foie des mammifères et des poissons), ainsi que les caroténoïdes (légumes verts et jaune-orange). Ces précurseurs sont transformés en rétinol dans l'intestin grêle. Le rétinol est estérifié par les acides gras alimentaires, les esters ainsi formés sont incorporés aux chylomicrons, transportés dans le sang et finalement stockés dans le foie^1,2 (fig. 1). Les formes biologiquement actives de la vitamine A dont le mécanisme d'action est connu sont l'acide (tout trans-) rétinoïque et son isomère 9-cis. L'acide rétinoïque est formé par l'oxydation réversible du (tout trans-) rétinol en (tout trans-) rétinaldéhyde, puis par l'oxydation irréversible du rétinaldéhyde en acide rétinoïque. Les étapes lors desquelles une isomérisation cis/trans a lieu sur les positions 9 et 13 ne sont pas clairement établies. Le RA se lie sur des récepteurs nucléaires (RAR), le 9-cis RA sur les RAR et les RXR, et les complexes ligand-récepteur reconnaissent des séquences spécifiques de l'ADN et modulent l'expression de certains gènes^3,4(fig. 2, voir page suivante). 

Vitamine A cutanée

La peau contient une quantité notable de vitamine A. La somme des formes libre et estérifiée du rétinol atteint environ 1 nmol/g dans l'épiderme et le derme.^5,6 Des études chez la souris ont montré que dans l'épiderme, les esters du rétinol représentent 90% de la vitamine A totale, et le rétinol les 10% restants.^7,8 Les concentrations de rétinaldéhyde et d'acide rétinoïque sont inférieures à la limite de détection (~ 10 pmol/g). Toujours chez la souris, les concentrations de rétinol décroissent du sérum vers le derme, puis l'épiderme, alors que c'est l'inverse pour les esters rétinyliques⁷ (tableau 1). Ainsi l'épiderme, à l'instar du foie qui a un rôle de stockage, concentre la vitamine A sous forme d'esters rétinyliques. Les caroténoïdes non transformés en rétinol par les entérocytes sont absorbés dans le sang et se retrouvent dans certains organes. Ainsi la peau humaine contient quatre fois plus de b-carotène que de vitamine A (totale).⁶ La biotransformation in vivo de caroténoïdes en rétinol par la peau n'a pas été démontrée, bien que des cultures de fibroblastes soient capables d'accumuler du rétinol en présence de b-carotène.⁹L'inactivation de l'acide rétinoïque s'effectue par oxydation (catalysée par des cytochromes P450, dont on a récemment décrit une forme spécifique de l'acide rétinoïque, le CYP26) ou par conjugaison au glucuronate. 

Action des ultraviolets sur la peau

La peau contient de nombreux chromophores pouvant interagir avec les rayons ultraviolets (UV), dont les longueurs d'onde s'échelonnent entre 280 et 400 nm (tableau 2). Les UVB (280-320 nm) sont entièrement absorbés au niveau de l'épiderme, tandis que les UVA (320-400 nm) atteignent également le derme, et la lumière visible (400-750 nm) traverse toute la peau¹⁰ (fig. 3).

Les UV provoquent de nombreuses transformations biochimiques dans la peau. En particulier, l'exposition de la peau aux UV induit la libération de différentes cytokines (dont certaines
ont une action immunosuppressive), une diminution des cellules de Langerhans (présentatrices d'antigènes), une perturbation de la transduction de signaux extracellulaires, des mutations de l'ADN, l'activation de métalloprotéinases, un stress oxydant (peroxydation des lipides), ainsi qu'une diminution de certains anti-oxydants endogènes et de la vitamine A.^11-13 Les principales conséquences biologiques de ces diverses actions sont le vieillissement prématuré de la peau (photosénescence), la perte de la réponse immune cutanée, ainsi que l'initiation et la promotion de tumeurs cutanées.

La vitamine A et ses dérivés absorbent fortement les UV entre 310 et 350 nm. Compte tenu de leur présence dans l'épiderme, ils interagissent donc fortement avec les UV. Ainsi une seule exposition aux UV induit rapidement une perte d'environ 80% de la vitamine A épidermique chez la souris.⁷ Les conséquences biologiques de cette hypovitaminose A induite par les UV ne sont pas claires. Une irradiation chronique aux UVB induit chez la souris des tumeurs cutanées après environ trois mois. Certains auteurs ont montré que dans ce cas, la concentration épidermique de vitamine A était inférieure dans les tumeurs que dans les parties saines et non irradiées, bien qu'on ignore actuellement s'il s'agit d'une cause ou d'une conséquence de l'apparition des tumeurs.¹⁴ 

Photoprotection

L'acide rétinoïque et ses dérivés (rétinoï-des) sont utilisés afin de prévenir et de «réparer» le vieillissement prématuré de la peau chez les sujets régulièrement exposés au soleil.^15,16 Les cellules dermiques produisent des métalloprotéinases, qui peuvent être activées par les UV, et qui dégradent la matrice extracellulaire, induisant ainsi une «microcicatrice solaire». L'effet préventif des rétinoïdes serait dû à un blocage de l'activation par les UV de ces métalloprotéinases, alors qu'un effet de «réparation» serait dû à une stimulation de la synthèse de collagène.¹⁷ Cependant, les effets de l'application topique d'acide rétinoïque sur la photocarcinogenèse ne sont pas clairement établis. En effet, des études chez l'animal ont donné des résultats contradictoires, suivant les doses, la fréquence et le spectre des UV utilisés, ainsi que l'intervalle de temps entre l'application d'acide rétinoïque et l'exposition aux UV.^18-20 L'acide rétinoïque absorbant les UVB, il est possible que ceux-ci induisent une modification de la structure de l'acide rétinoïque. D'autre part, l'application d'acide rétinoïque a deux inconvénients : elle induit des concentrations épidermiques d'acide rétinoïque considérablement supérieures à celles permettant de saturer les récepteurs nucléaires, et provoque une irritation de la peau. C'est ainsi que s'est développé le concept de l'application topique d'un précurseur de l'acide rétinoïque non irritant et ne liant pas directement les récepteurs nucléaires.^21,22 Ainsi, le rétinaldéhyde peut être oxydé par l'épiderme en acide rétinoïque, mais il n'est pas un ligand des récepteurs nucléaires, et, ceci expliquant peut-être cela, il est moins irritant que l'acide rétinoïque. Ainsi son application topique crée dans l'épiderme un réservoir de substances biologiquement peu actives (esters rétinyliques), mais pouvant délivrer des quantités physiologiques d'acide rétinoïque sur une longue période.

Des études chez la souris ont été réalisées afin d'évaluer l'effet préventif des rétinoïdes topiques sur l'hypovitaminose A induite par les UV. Le rétinol et le rétinaldéhyde topiques induisent une forte augmentation (environ dix à vingt fois) de la concentration épidermique de rétinol et de ses esters, ce qui indique une augmentation des réserves épidermiques en vitamine A. Lorsque ces animaux sont exposés aux UV, les esters rétinyliques épidermiques chutent, mais restent à des concentrations encore supérieures à celles observées chez les animaux non traités et non irradiés, ce qui indique que ces animaux conservent après irradiation un stock épidermique physiologique d'esters rétinyliques ; dans ce cas l'effet préventif est donc observé. Par contre, le traitement préventif n'a aucun effet sur les concentrations épidermiques de rétinol, lequel chute après exposition aux UV, au niveau des animaux non préparés.⁷ Les esters rétinyliques représentent environ 90% de la vitamine A cutanée totale, et sont des précurseurs de tous les autres rétinoïdes endogè-nes. Leur maintien à des concentrations physiologiques après exposition aux UV grâce à un traitement topique préalable avec du rétinol ou du rétinaldéhyde permet donc de prévenir le déficit en vitamine A induit par les UV.

D'autre part, la concentration physiologique de ces esters rétinyliques dans l'épiderme, suggère qu'ils pourraient avoir une fonction autre que celle de seulement servir de réserve de vitamine A. En effet, leur spectre d'absorption leur confère une fonction potentielle de filtres des UVB ; cet aspect n'a pas été étudié jusque-là, mais devrait connaître d'intéressants développements. En particulier, les rétinoïdes ont la double propriété de promouvoir un stress oxydant en présence de lumière et d'oxygène, et de stopper des réactions en chaînes provoquées par des radicaux libres ou des formes réactives de l'oxygène telles que l'oxygène singulet ou le radical hydroxyle.²³