Le rôle anti-athérogène des lipoprotéines de haute densité (HDL) a été clairement établi et n'est plus contesté. Jusqu'à récemment, les recherches sur les mécanismes par lesquels les HDL exerceraient une activité protectrice ont été dominées par les lipides sanguins et leurs liens avec le risque de maladie coronarienne. Ces investigations ont cherché à expliquer l'effet des HDL par des actions bénéfiques sur le cholestérol et les triglycérides sériques. Il en est sorti deux hypothèses. L'une propose que les HDL jouent un rôle clé dans le transfert du cholestérol vers le foie, empêchant ainsi son accumulation dans les parois artérielles (reverse cholesterol transport). L'autre hypothèse suggère qu'elles facilitent le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, accélérant l'élimination de particules potentiellement très athérogènes. La dernière décennie a vu une évolution considérable de nos connaissances du développement et de la progression de la plaque athéromateuse. Des mécanismes pathologiques nouveaux ont été évoqués,¹ même si le cholestérol demeure au centre de la problématique. Les réflexions et les recherches sur les HDL ont suivi cette évolution. Le but, donc, de cette mise au point est de donner un aperçu de nouvelles voies anti-athérogènes potentielles par lesquelles les HDL pourraient influencer favorablement la maladie coronarienne.

Rôle anti-oxydant

Si le cholestérol, à travers les lipoprotéines de faible densité (LDL), a un rôle principal dans l'athérosclérose, nous savons depuis les premiers travaux de Brown et Goldstein qu'il faut modifier les LDL pour les rendre athérogènes. La modification la plus probable est l'oxydation et de nombreuses études témoignent de l'effet pathophysiologique des LDL oxydées (LDLox) ainsi que l'association des LDLox avec la plaque athéromateuse. L'hypothèse du stress oxydatif, élaborée par Steinberg,² attribue un rôle capital aux LDLox dans le processus de l'athérosclérose, d'où l'importance des mécanismes qui empêchent leur apparition ou qui limitent leurs conséquences pathologiques. Différentes études ont montré que les HDL possèdent une capacité anti-oxydante, vis-à-vis des LDL.³ Elles peuvent empêcher l'oxydation des LDL, ou réduire le taux de lipides oxydés associés aux LDL. Et cette action s'accompagne d'une diminution des effets pathologiques liés au processus de l'athérosclérose, tels l'accumulation des LDL par les macrophages (qui précède le développement des cellules spumeuses), l'activation des monocytes ou encore les effets cytotoxiques des LDLox contre les cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses.

L'effet anti-oxydant des HDL ne se limite pas à une seule voie. Trois mécanismes ont été évoqués. L'un propose la séquestration des cations (le fer, le cuivre) par les protéines (ferritine, céruloplasmine) associées aux HDL. Les cations sont bien connus pour leur capacité de stimuler l'oxydation des lipides, surtout les lipides polyinsaturés. Une deuxième voie concerne l'évacuation des lipides oxydés des LDL vers les HDL. En effet, si l'on mesure les lipides oxydés associés aux différentes sous-classes de lipoprotéines dans le sang, on trouve les taux les plus élevés associés aux HDL. Le transfert de lipides entre les différentes lipoprotéines est un processus bien décrit, et l'on a démontré que les lipides oxydés sont transférés entre les LDL et les HDL de la même façon que les lipides non oxydés. Cette activité en elle-même ne détruit certes pas les lipides oxydés, mais leur effet toxique est moins marqué dans les HDL par rapport aux LDL. De plus, il existe au niveau des HDL la possibilité de neutraliser les lipides oxydés par un troisième mécanisme protecteur, une activité anti-oxydante enzymatique.

Certaines enzymes associées aux HDL sont capables de prévenir l'oxydation des LDL. Les deux enzymes les mieux étudiées sont la paraoxonase et le PAF acétylhydrolase (platelet activating factor acetylhydrolase). Les études de la paraoxonase sont plus avancées. Plusieurs laboratoires ont démontré par des investigations in vitro que la paraoxonase empêche l'oxydation des LDL et prévient l'action pathologique des LDLox sur les monocytes. La paraoxonase est également capable d'empêcher l'oxydation des HDL. Un modèle de souris qui n'exprime pas l'enzyme a aussi été produit.⁴ Ces souris sont plus susceptibles au développement des lésions athéromateuses et leurs lipoprotéines sont plus faciles à oxyder. Finalement, un lien entre l'enzyme et la maladie coronarienne humaine a été établi car nous avons démontré que la paraoxonase est un facteur de risque génétique indépendant de maladie coronarienne chez l'homme.⁵ 

Rôle anti-inflammatoire

L'hypothèse d'un rôle pathologique primaire des LDLox a grandement contribué à faire évoluer notre conception de l'athérosclérose qui est de plus en plus assimilée à une réaction inflammatoire. Ceci a toute son importance car les LDLox sont des modulateurs puissants de la réponse inflammatoire.^6,7 Elles sont capables de modifier l'expression de différents gènes impliqués dans l'inflammation, avec des conséquences variées, mais surtout pro-inflammatoires. La migration de cellules, tels les monocytes ou les cellules musculaires lisses, dans l'intima des vaisseaux sanguins est une des phases importantes de l'athérosclérose. Ces cellules sont fortement représentées dans la plaque athéromateuse. Or, les LDLox stimulent la production par les tissus de la paroi de molécules chémotactiques qui attirent de telles cellules. Les LDLox sont également toxiques pour ces cellules et cela peut aussi contribuer à leur accumulation dans l'intima. Finalement, plusieurs études ont démontré que les LDLox augmentent l'expression de molécules d'adhésion (P-selectin, vascular cell adhesion molecule-1, intercellular adhesion molecule-1). Ces molécules fonctionnent pour ancrer des cellules (monocytes, cellules musculaires lis-ses) dans les tissus, ce qui peut également contribuer au développement des lésions athéromateu-ses. D'autres protéines, des métalloprotéases, contribuent à ce processus en facilitant le remodelage des parois vasculaires. Les LDLox exercent ici également des effets pathologiques en augmentant l'expression de certaines de ces enzymes. Ce-ci a des conséquences non seulement pour le développement de la plaque, mais pourrait aussi la déstabiliser, précipitant sa rupture et favorisant la formation de thrombus, ce qui est considéré com-me la phase aiguë de la maladie coronarienne.⁸

Ainsi, le fait que les HDL puissent prévenir ou limiter l'oxydation des LDL, constitue déjà un rôle anti-inflammatoire, même indirect. Mais les HDL peuvent influencer favorablement la réponse anti-inflammatoire par des voies plus directes. L'expression de molécules d'adhésion par les cellules endothéliales, induite par les cytokines, est inhibée par les HDL seules, une voie qui n'implique pas les LDLox. Cet effet a été localisé au niveau du promoteur du gène (pour le «E-selectin»). L'expression d'autres gènes, telle la cyclo-oxygénase-2 (Cox-2) peut aussi être modulée suggérant que les HDL induisent un état que l'on peut qualifier comme anti-inflammatoire. 

Rôle anticytolytique/anti-apoptotique

La mort cellulaire est l'une des caractéristiques du développement de la plaque athéromateuse. Les LDLox sont impliquées dans ce processus. Elles peuvent activer des voies apoptotiques, impliquant par exemple le récepteur CD36 ou encore la protéine membranaire Fas. Par leur capacité, donc, d'empêcher l'oxydation des LDL, les HDL pourraient offrir une certaine mesure de cytoprotection. Ceci n'a pas encore été clairement démontré, du moins pour les voies impliquant l'apoptose. Mais d'autres études ont mis à jour un rôle anticytolytique des HDL qui est indépendant de leur capacité de prévenir l'oxydation des LDL. Ainsi, les effets cytotoxiques des LDLox sur les cellules endothéliales ont été diminués par la pré-incubation des cellules avec les HDL. Cette action était principalement due à la protéine structurelle des HDL, l'apo A-I. Les HDL/apo A-I semblent renforcer la capacité des cellules à résister aux effets toxiques des LDLox, peut-être par le blocage des signaux intracellulaires pathogè-nes. D'autres études, plus anciennes, avaient déjà révélé une action protectrice des HDL liée cette fois à l'activité du complément. En effet, les HDL empêchent la lyse cellulaire induite par la phase finale de l'activation du complément (membrane attack complex). 

Rôle antithrombotique

L'agrégation des plaquettes est l'un des facteurs de risque pour la maladie coronarienne, surtout pour la phase aiguë. Les HDL sont capables d'inhiber l'agrégation des plaquettes. Bien que le mécanisme ne soit pas encore complètement éclairé, il semble impliquer d'une part la liaison des HDL aux plaquettes et, d'autre part, l'augmentation des taux d'oxyde nitrique (NO) qui est également un inhibiteur de l'agrégation. Le NO a une deuxième action vasculaire bénéfique car il est aussi un vasodilatateur puissant. Dans ce contexte, un rôle pathologique pour les LDLox est également à envisager. Plusieurs études ont montré qu'elles agissent sur les cellules endothéliales pour diminuer la sécrétion de NO et augmenter la sécrétion de l'endothéline. Cette dernière est un puissant vasoconstricteur, ce qui contribue à un état prothrombotique. Si la capacité des HDL d'empêcher l'agrégation des plaquettes a été clairement démontrée in vitro, l'importance physiologique d'une telle activité reste à démontrer. 

Conclusions et perspectives

Les études de ces dernières années ont révélé que l'athérosclérose est bien plus complexe que l'on avait imaginé, autant le processus lui-même que les causes. Par conséquent, il n'est pas étonnant qu'il puisse exister des mécanismes protecteurs très divers et que les HDL soient impliquées. Ceci ne veut pas dire que le cholestérol et les voies anti-athérogènes des HDL liées aux métabolismes des lipides sanguins perdent leur importance. Au contraire, le cholestérol reste l'un des principaux facteurs de risque de maladie coronarienne, et des effets bénéfiques sur les lipides sanguins sont des mécanismes anti-athérogènes majeurs. Mais il faut les considérer comme des mécanismes anti-athérogènes parmi d'autres. Il est toutefois nécessaire de bien souligner qu'aucune de ces voies nouvelles n'a, pour l'instant, le soutien de données montrant son importance clinique, même si certaines offrent des données expérimentales persuasives.

Cependant, l'évolution de nos connaissances de l'athérosclérose soulève quelques questions. Le cholestérol des HDL est utilisé couramment et universellement pour quantifier les concentrations sériques des HDL et évaluer le bilan clinique. Son utilité clinique n'est pas discutée. Mais il faut se demander si d'autres marqueurs, plus proches des voies anti-athérogènes nouvelles, pourraient également être utiles et permettre une évaluation plus précise de la situation clinique. On pense, par exemple, aux marqueurs de l'inflammation ou encore aux enzymes anti-oxydantes associées aux HDL. La deuxième implication concerne le traitement. Est-ce que le seul indice d'une amélioration de l'état cardiovasculaire du patient et du fonctionnement des HDL serait une augmentation du cholestérol associé aux HDL ? Des réponses à de telles questions nécessiteraient davantage de recherche sur les HDL, leur(s) rôle(s) et leur mode de fonctionnement.

Ce qui distingue les HDL d'autres sous-classes de lipoprotéines (les LDL et les lipoprotéines de très faible densité (VLDL)), est leur hétérogénéité. Cette hétérogénéité structurelle est connue depuis longtemps et elle a déjà été liée à une certaine hétérogénéité fonctionnelle. Les bases existent, donc, pour concevoir une constellation de mécanismes anti-athérogènes associés aux particules HDL distinctes. Ceci est le message principal de ce survol, à savoir que les HDL semblent fournir une barrière protectrice multifonctionnelle contre l'athérosclérose. Son corollaire clinique est que les HDL pourraient probablement nous fournir des renseignements supplémentaires et contribuer davantage au bilan cardiovasculaire.