En mai 1996, la première documentation clinique d'infection à staphylocoque doré (S. aureus) de sensibilité diminuée à la vancomycine a été rapportée chez un jeune japonais.¹ Depuis, plusieurs cas semblables ont été documentés aux Etats-Unis,^2,3 en France,⁴ainsi qu'en Amérique du Sud, en Australie et au Royaume Uni. 

VISA, GISA et les autres

Les souches de S. aureus ne répondant pas au traitement de vancomycine ont une sensibilité diminuée à cet antibiotique. Ainsi, selon les recommandations nord-américaines (NCCLS), une concentration minimale inhibitrice (CMI) envers la vancomycine comprise entre 4 et 16 µg/ml définit une souche de sensibilité diminuée ou intermédiaire. Ces microorganismes sont dénommés VISA pour «vancomycin-intermediate S. aureus», ou plus généralement GISA, «glycopeptide-intermediate S. aureus», étant également résistants à la teicoplanine (CMI = 16 µg/ml). Les souches de S. aureussensibles à la vancomycine ont des CMI inférieures ou égales à 4 µg/ml, alors que celles dont les CMI sont égales ou supérieures à 32 µg/ml sont définies comme résistantes. 

Mécanisme de résistance

Le mécanisme de résistance lié à l'apparition de GISA n'est pas connu. Il s'agit d'un mode de résistance hétérogène, c'està-dire concernant une seule proportion de la population bactérienne. Le phénotype de résistance est stable et se maintient après de nombreux passages^1-3 dans un milieu dépourvu d'antibiotique. Une étude japonaise a permis d'identifier des souches dénommées hétéro-GISA au sein d'environ 10% de souches de MRSA («methicillin-resistant S. aureus»), responsables d'infections nosocomiales, ceci en pratiquant une recherche systématique au moyen de tests particulièrement sensibles.^5,6 Ces souches hébergent en effet une sous-population résistante aux glycopeptides. Leur signification clinique demeure incertaine, bien que leur potentiel de dissémination soit inquiétant.

Quels sont les mécanismes impliqués dans cette nouvelle résistance ? Parmi les isolats de GISA responsables d'infections cliniques, aucun ne dispose de gènes tels que vanA, vanB, vanC1, vanC2, vanC3,⁷ associés à la résistance aux glycopeptides chez les entérocoques, suggérant que le transfert de résistance entre espèces, possible en laboratoire,⁸ ne soit pas le mécanisme impliqué ici. Selon les données cliniques dont nous disposons en revanche,^1-4l'exposition prolongée à la vancomycine semble constituer l'élément essentiel de l'acquisition, in vivo, du phénotype de résistance. Le mécanisme implique très probablement une altération de la liaison des molécules de l'antibiotique à la paroi de la bactérie et une perturbation de la synthèse de certains de ses composés. 

Quand suspecter l'apparition de GISA ?

L'émergence de GISA est secondaire à une exposition prolongée aux glycopeptides chez des patients souffrant d'infections à MRSA. Les facteurs favorisants additionnels identifiés à ce jour comprennent le recours aux procédures invasives, en particulier cathéter intravasculaire et dialyse. La présence d'un corps étranger semble avoir joué un rôle important dans la genèse ou dans la persistance de l'infection dans la plupart des cas cliniques rapportés. Rappelons à ce propos qu'aussi longtemps que S. aureus reste en contact avec un corps étranger, celui-ci facilite le développement de résistances multiples aux antibiotiques, y compris aux glycopeptides, qui, cependant, sont irréversibles.

Il a été démontré que les souches de MRSA exposées pendant de longues périodes aux glycopeptides étaient génotypiquement identiques aux souches de GISA présentant des degrés variables d'hétérorésistance à la vancomycine. De plus, la souche de GISA, identifiée dans l'état de New York en 1997, était génétiquement identique à huit souches de MRSA isolées dans différents hôpitaux new-yorkais, à partir desquelles des sous-populations de GISA ont été identifiées en conditions de laboratoire.³Ainsi, la proximité de patients colonisés ou infectés par MRSA, à plus forte raison par GISA, constitue un facteur de risque indéniable d'acquisition et de propagation. 

Difficultés d'identification

L'identification des GISA pose problème, ces microorganismes échappant généralement aux tests microbiologiques conventionnels effectués en routine au laboratoire.^1,7 En effet, tant l'antibiogramme par disque-diffusion, qui consiste à mesurer la taille d'inhibition de croissance bactérienne autour d'un disque d'antibiotique posé sur une gélose plane, que les mesures de concentrations minimales inhibitrices (CMI) avec un inoculum bactérien standard, ne permettent pas de mettre en évidence les GISA dont la CMI vancomycine demeure peu élevée (CMI = 8 µg/ml) ; la sensibilité de ces tests est donc insuffisante pour diagnostiquer le phénomène GISA. L'identification des GISA requiert la pratique de techniques de screening, encore en évaluation à ce jour, et/ou des techniques d'études de populations bactériennes, les deux étant difficiles à adapter à la routine. Certains laboratoires choisissent d'effectuer des tests sur gélose contenant 4 ou 6 µg/ml de vancomycine afin d'identifier les GISA ; cette approche demande confirmation quant à la concentration optimale de glycopeptide, ainsi qu'à l'efficience de la détection des GISA.

A notre connaissance, aucun GISA responsable d'infection résistante au traitement n'a été identifié en Suisse jusqu'à ce jour ; des souches de GISA dont la répercussion clinique est incertaine ont été isolées au Laboratoire central de bactériologie de notre hôpital (N. Liassine et R. Auckenthaler, communication personnelle). Ainsi, il est urgent de mettre sur pied des procédures d'identification dont la sensibilité de détection soit optimale, afin de limiter l'expansion des GISA aussitôt que les premières souches seront identifiées dans notre pays. 

Origine du problème

Les connaissances actuelles permettent d'identifier avant tout deux coupables. Tout d'abord, comme chacun le sait, S. aureus est l'un des principaux micro-organismes responsables d'infections acquises au sein de la communauté ou dans les hôpitaux. Sa virulence est liée à ses caractéristiques intrinsèques, ainsi qu'à ses capacités étonnantes de résister aux antibiotiques. Le deuxième coupable est la pression de sélection réalisée par la prescription d'antibiotiques, en particulier à large spectre.

Ces staphylocoques sont résistants aux pénicillines semi-synthétiques (flucloxacilline, oxacilline, nafcilline, ...) et deviennent souvent multirésistants à l'égard de nombreux antibiotiques (sulfamides, tétracyclines, chloramphénicol, érythromycine), y compris envers les plus récents (fluoroquinolones). L'apparition des premières souches de GISA résulte très probablement de l'évolution de la pandémie d'infections à MRSA, pour lesquelles les glycopeptides (vancomycine et teicoplanine) demeuraient les seules alternatives efficaces, et à ce titre, largement utilisés. Par ail-leurs, l'emploi de glycopeptides n'est pas uniquement conditionné par le traitement d'infections à MRSA. L'importance grandissante d'infections associées aux procédures invasives, en particulier cathéters intravasculaires, le plus fréquemment causées par des souches de staphylocoques à coagulase négative, ainsi que la place de plus en plus prépondérante des micro-organismes Gram positif en tant que pathogènes hospitaliers, contribuent à une surconsommation de glycopeptides et à réaliser une pression de sélection importante pour le développement de résistance, en particulier par les MRSA. 

Attitude et prévention

Les mesures à prendre concernent autant les soignants, que les responsables des laboratoires, et les institutions en charge de la prévention des infections. Des directives spécifiques sont détaillées dans le tableau 1.

Le clinicien doit être vigilant : toute mauvaise réponse à un traitement bien conduit d'une infection à MRSA doit faire envisager la possibilité de l'émergence d'une résistance bactérienne et être suivie d'une information aux collègues et au laboratoire concerné. En cas de GISA, les options thérapeutiques sont peu nombreuses et une consultation spécialisée s'impose.

Le microbiologiste doit tout mettre en œuvre pour identifier l'apparition d'un problème aussi grave que celui de GISA, voire peut-être dans un futur proche, de VRSA («vancomycin-resistant S. aureus»).

Les équipes responsables de la prévention des infections doivent investir pour que les mesures destinées à limiter la progression des MRSA/GISA soient appliquées et respectées (tableau 1). L'efficacité des mesures entreprises pour limiter la propagation de l'endémie à MRSA contribuera à limiter le risque d'émergence et de propagation des GISA. Ainsi, la politique de contrôle de MRSA apparaît plus importante que jamais.^9-12

La cascade d'événements ayant conduit à l'apparition de GISA découle avant tout du mauvais respect des procédures de prise en charge des patients : en particulier l'insuffisance de l'application des pratiques de lavage et de désinfection des mains facilite la progression des MRSA, ainsi que l'utilisation abusive, parfois irréfléchie, des antibiotiques, en l'occurrence les glycopeptides. Il est grand temps de s'appliquer à respecter scrupuleusement des procédures de soins aussi simples que celles du lavage hygiénique des mains,^13,14 ainsi que de développer des directives limitant l'abus et la mauvaise utilisation des agents antimicrobiens.^15,16 En particulier, les situations dans lesquelles l'emploi de glycopeptides doit être évité figurent au tableau 2.

L'utilisation judicieuse des antibiotiques et le respect des procédures de soins évitant la transmission croisée constituent des défis très importants et actuels, qui débordent largement du domaine des maladies infectieuses : tout soignant doit être concerné... alors, soyons vigilants.