Introduction

Traditionnellement, la malaria sévère ne comprenait que le neuropaludisme ou malaria cérébrale. Grâce à des observations cliniques détaillées, notamment chez des enfants africains, nous savons maintenant que le paludisme grave ne se restreint pas seulement à une atteinte du cerveau mais tou-che également d'autres organes, avec une atteinte multiviscérale aboutissant dans 10 à 40% des cas au décès du patient. Si la description clinique des cas graves s'est améliorée, les mécanismes à l'origine de la pathologie observée sont loin d'être élucidés. Cette ignorance explique en partie l'absence de progrès en ce qui concerne le taux de létalité de la malaria sévère au cours des vingt dernières années. Les autres raisons majeures sont évidemment la paucité des ressources allouées à la recherche de traitements alternatifs et la désorganisation des infrastructures de santé dans des pays minés par les conflits internes. Nous envisagerons successivement les mécanismes, le tableau clinique et la prise en charge des patients atteints de malaria sévère, avec un accent particulier sur les voyageurs au retour pour ce dernier point. 

Mécanismes

Pourquoi certains patients développent-ils une malaria sévère et d'autres pas ? Les raisons de cette «injustice» ne sont pas clairement établies malgré d'intenses recherches dans ce sens. Il est probable que de nombreux facteurs entrent en ligne de compte, tant du côté de l'hôte que du parasite. 

Facteurs liés à l'hôte

Rôle des traits génétiques

La coïncidence géographique entre la prévalence élevée de certaines anomalies génétiques et l'endémie de la malaria a suggéré un rôle protecteur de ces traits contre la malaria sévère. Cette hypothèse a été confirmée pour la drépanocytose,¹ l'a-thalassémie,² le groupe sanguin O, l'ovalocytose du Sud-Est asiatique³ et le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase.⁴ De même les sujets porteurs des antigènes HLA Bw53 ou DRw13 sont moins à risque de développer un accès pernicieux.¹ A l'inverse, les sujets porteurs de certains variants codant pour l'expression de cytokines comme le TNF (tumor necrosis factor) ou pour un récepteur endothélial impliqué dans la cyto-adhérence des globules rouges infectés comme l'ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) ont une probabilité plus élevée d'être atteints de malaria cérébrale.

Rôle de l'immunité

En zone d'endémie, l'incidence élevée du paludisme sévère chez les enfants entre six mois et trois ans et la diminution progressive d'accès symptomatiques avec l'âge suggèrent l'acquisition
progressive d'une immunité suite à l'exposition continue aux piqûres infectantes. Une augmentation de la concentration d'anticorps spécifiques avec l'âge témoigne de cette immunité anti-plasmodiale. La logique voudrait donc que les sujets atteints de malaria sévère soient ceux qui, à exposition égale, possèdent un bagage immunitaire moindre (facteurs nutritionnels, génétiques, etc.). En fait, les études cas/témoins faites jusqu'à ce jour en zone d'endémie n'ont pas permis de mettre en évidence un taux d'anticorps spécifiques plus faible chez les cas atteints d'ac-cès pernicieux par rapport à ceux souffrant d'une malaria non compliquée.^5,6 Si le rôle des immunoglobulines a été prouvé dans la protection contre l'accès simple de malaria,^7,8les mécanismes exacts de protection contre la malaria sévère n'ont pas encore été élucidés et d'autres facteurs, en relation avec l'immunité cellulaire notamment, entrent vraisemblablement en ligne de compte. Il n'en reste pas moins que l'observation montre amplement que les personnes avec un statut immunitaire peu développé ou diminué (jeunes enfants et femmes enceintes vivant en zone d'endémie, voyageurs originaires des pays tempérés, autochtones ayant vécu hors d'une zone de transmission durant quelques années) sont plus à risque de faire un paludisme grave. 

Facteurs liés au parasite

Le spectre clinique large de la malaria pourrait être lié à la différence de virulence entre les diverses souches de Plasmodium falciparum qui présentent une variabilité génotypique et phénotypique étendue. Les facteurs de virulence potentiels les plus souvent évoqués comprennent : la capacité in vitro de certains globules rouges infectés à adhérer aux cellules endothéliales ou à former des rosettes, la capacité des parasites à stimuler le système immunitaire et à induire la sécrétion de cytokines et la sensibilité des Plasmodiaaux médicaments antimalariques. Si tous ces facteurs peuvent être impliqués dans la genèse d'un accès pernicieux, aucun d'eux ne représente une condition nécessaire (cf. ci-dessous). 

Physiopathologie

Les mécanismes responsables de la malaria sévère ne sont pas encore totalement élucidés. Des autopsies approfondies de cas décédés de malaria cérébrale ont été pratiquées récemment au Malawi qui montraient une séquestration importante de globules rouges parasités dans le cerveau avec thrombi fibrineux ;⁹ au niveau des poumons, la densité de globules rouges infectés était semblable à celle du sang périphérique mais de nombreux globules blancs étaient amassés dans certains capillaires.¹⁰ Si importantes soient-elles en ce qui concerne l'anatomopathologie, ces observations ont le désavantage de décrire des structures potentiellement altérées par la mort et de ne pas considérer les modifications purement fonctionnelles. Les hypothèses privilégiées à l'heure actuelle sont de deux ordres : l'hypothèse mécanique avec obstruction de la microvasculature par des hématies séquestrées dans les capillaires cérébraux et l'hypothèse des toxines/ cytokinesavec libération de médiateurs solubles responsables des troubles neurologiques. 

Hypothèse mécanique

Depuis longtemps déjà, les histopathologistes ont suggéré que l'apparente obstruction du flux sanguin cérébral par des globules rouges infectés serait la cause du coma et de la mort dans le neuropaludisme. L'analyse des tissus de personnes décédées indiquerait que l'obstacle serait lié à la séquestration des hématies parasitées dans les capillaires et veinules du cerveau. Ce phénomène semble s'étendre aussi à d'autres organes tels que le foie, les poumons, le cœur et les reins. Le principal événement à l'origine de la séquestration est la cyto-adhérence sélective des globules rouges infectés par P. falciparum. Ce phénomène présenterait l'avantage pour le parasite d'éviter le passage dans la rate, et donc la phagocytose. La cyto-adhérence a été mise en relation avec la présence de protubérances à la surface des globules rouges parasités (knobs) qui expriment certains ligands parasitaires nécessaires à la fixation sur les récepteurs des cellules endothéliales. Ces knobs concentrent des protéines produites par le parasite appelées PfEMP1 (P. falciparum erythrocyte membrane protein 1) qui sont codées par des gènes hautement variables (gènes var). Ceux-ci vont exprimer des protéines très polymorphes qui échappent ainsi aux réponses immunes de l'hôte. Ces protéines possèdent des propriétés d'adhésion qui leur confèrent un rôle prépondérant dans le phénomène de cyto-adhérence.¹¹ Celle-ci nécessite également des récepteurs spécifiques de l'hôte au niveau des cellules endothéliales. Six récepteurs ont été mis en évidence : la thrombospondine, CD36, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), E-sélectine et la chondroïtine sulfate A (revus dans^12,13). Certains de ces récepteurs comme la thrombospondine et CD36, sont exprimés dans tous les lits vasculaires et semblent se lier à toutes les souches sauvages de P. falciparum. Ils n'ont donc probablement que peu de rôle dans la genèse de la malaria cérébrale. Seuls ICAM-1 et E-sélectine sont exprimés plus massivement dans l'accès pernicieux, probablement sous l'effet des cytokines, et seraient ainsi partiellement responsables de la sévérité de la malaria.^14,15

Un autre phénomène, la formation de rosettes, entraînerait une accumulation de globules rouges dans la microvasculature. Il s'agit de la capacité de certaines hématies saines (2-50) à s'allier avec 1-2 hématies infectées pour former une rosette qui créerait ainsi un obstacle au flux sanguin. Même si ce phénomène a été observé avec certains isolats provenant de cas de malaria cérébrale,¹⁶ il ne représente pas une condition nécessaire puisque de nombreux malades graves peuvent être infectés avec des souches qui ne possèdent pas ces capacités.¹⁷ A l'inverse, des parasites prélevés sur des personnes asymptomatiques peuvent former de nombreuses rosettes in vitro sans entraîner de problèmes chez les porteurs.

L'hypothèse mécanique en relation avec la séquestration des globules rouges infectés ne peut certainement pas expliquer à elle seule les manifestations neurologiques et systémiques de la malaria sévère. Il est improbable en effet qu'une obstruction des capillaires cérébraux n'entraîne pas de lésions irréversibles avec séquelles (rares dans le neuropaludisme). L'accumulation d'un grand nombre d'hématies infectées dans les capillaires cérébraux pourrait entraîner un coma en générant des perturbations métaboliques (consommation d'O₂, glucose, etc.) ou en induisant la libération de toxines par le parasite ou de médiateurs par l'hôte.¹⁸ 

Hypothèse des toxines/cytokines

L'importance des cytokines dans la malaria sévère, notamment cérébrale, a été démontrée chez la souris et chez l'homme.¹⁹ L'association entre accès palustre sévère et concentration élevée de TNF-a a été confirmée dans de nombreuses études conduites dans plusieurs régions du globe.^20,21 Si la participation du TNF semble admise, son mode d'action dans la malaria cérébrale est encore inconnu. Le TNF pourrait moduler l'expression de certains récepteurs endothéliaux (ICAM-1), ou avoir une action directe sur le cerveau, ou encore induire la sécrétion de médiateurs comme le monoxyde d'azote.²² La libération de toxines par le parasite a été souvent évoquée ; récemment une molécule protéolipidique a été identifiée qui pourrait stimuler les macrophages à sécréter le TNF ou d'autres cytokines.

L'hypothèse des cytokines/toxines s'accorde mieux avec l'observation des troubles neurologiques transitoires que l'on observe dans la malaria cérébrale que l'hypothèse de l'obstruction vasculaire. Les deux hypothèses ne sont d'ail-leurs pas mutuellement exclusives et il est vraisemblable qu'un certain degré de séquestration des hématies parasitées existe, peut-être induite par des cytokines comme le TNF ou des toxines parasitaires. 

Tableau clinique

La malaria sévère est définie par des critères cliniques et paracliniques mentionnés dans le tableau 1. Toutes ces manifestations cliniques et valeurs de laboratoire anormales représentent des facteurs de mauvais pronostic.²³En pratique, la définition de paludisme sévère doit être élargie à tout signe clinique suspect (atteinte neurologique, micro-hémorragie, ictère, etc.), en particulier chez les sujets non immuns chez qui toute défaillance viscérale, même débutante, doit faire envisager le transfert dans une unité de surveillance appropriée. 

Malaria sévère chez les enfants vivant en zone d'endémie

La malaria sévère chez les enfants africains comprend trois syndromes cliniques majeurs : la malaria cérébrale, l'anémie sévère et l'hyperpnée associée à la malaria.²⁴ La figure 1 montre que l'association des ces différents syndromes comporte un risque de létalité élevé par rapport à un syndrome présent isolément.²⁵ Chez les enfants, le paludisme sévère tue rapidement ou se résout tout aussi rapidement, habituellement sans séquelles apparentes. Les mécanismes de la mort ne sont pas encore bien élucidés. L'hypertension intracrânienne, l'acidose métabolique, l'hypoglycémie, l'anémie sévère, un taux de TNF élevé sont tous des facteurs de mauvais pronostic.^24,26 Bien que reconnue depuis plusieurs années comme complication de la malaria sévère chez l'adulte, la surinfection bactérienne n'a que récemment été mise en évidence chez l'enfant africain. Douze pour cent des cas graves au Kenya présentaient une bactériémie associée avec un risque de décès multiplié par trois (33% vs 10% chez les non bactériémiques).²⁷Ces constatations ont évidemment des conséquences directes sur la prise en charge de ces patients, en particulier sur la nécessité de l'administration systématique d'antibiotiques à large spectre. 

Malaria sévère chez les adultes

Chez les adultes, le passage de la forme non compliquée à la forme sévère est plus lent, du moins chez les sujets vivant en zone d'endémie. Les convulsions sont plus rares que chez l'enfant et doivent avant tout faire suspecter une hypoglycémie, surtout chez les femmes enceintes et les patients traités par la quinine.¹² En plus des troubles de la conscience, on retrouve fréquemment un ictère et une insuffisance rénale aiguë. Chez les sujets non immuns, les troubles neurologiques et l'anémie sont souvent au deuxième plan ; un tableau septique grave avec choc, syndrome de détresse respiratoire aigu, insuffisance rénale et coagulation intravasculaire disséminée ne sont pas rares. La surinfection bactérienne est souvent à l'origine du décès et doit être recherchée activement tout au long de l'évolution.²⁸L'ensemble de ce tableau peut se développer en l'absence de parasites détectables dans la circulation, la majorité des globules rouges parasités étant probablement séquestrés dans les microvaisseaux. 

Prise en charge

La présence de tout symptôme, signe ou valeur de laboratoire qui pourrait faire suspecter une évolution défavorable implique un traitement hospitalier avec surveillance serrée. Les critères d'hospitalisation utilisés à la Policlinique médicale universitaire de Lausanne et dans la majorité des centres universitaires en Suisse sont mentionnés dans le tableau 2. Ils ont fait l'objet d'une évaluation prospective sur 82 cas de malaria à P. falciparum.Vingt et un patients (26%) ont été hospitalisés immédiatement car un ou plusieurs critères étaient remplis. Le reste des cas (74%) a été pris en charge ambulatoirement. Deux patients ont été hospitalisés secondairement en raison d'effets secondaires dus à la méfloquine. Tous les patients ont évolué favorablement. Cette étude montre qu'une prise en charge ambulatoire des accès simples est envisageable, moyennant le respect strict de critères d'hospitalisation, une consultation journalière pour surveiller l'état clinique et un examen microscopique quotidien pour vérifier la diminution puis la disparition de la parasitémie. 

Traitement antimalarique

La base du traitement de la malaria sévère reste la quinine intraveineuse qui doit être administrée au plus vite. Une dose de charge est indiquée (16,7 mg/kg de quinine base diluée dans du glucose 5% en 4 heures) si le patient n'a pas reçu de médicament antimalarique au préalable (prophylaxie ou traitement). Quatre heu-res après la fin de la dose de charge, la dose d'entretien (8,3 mg/kg de quinine base) est administrée en 4 heures, toutes les 8 heures (c'està-dire trois fois par 24 heures). Une surveillance clinique serrée (conscience, pression artérielle) associée à une évaluation régulière de la densité parasitaire et de la glycémie sont nécessaires (après 8 heures puis quotidiennement si les paramètres s'améliorent). Il est recommandé d'associer de la doxycycline (2 x 100 mg/j) à la quinine en raison de l'augmentation de la résistance du parasite à la quinine. Les deux médicaments seront poursuivis pendant sept jours avec un passage en administration orale dès que l'état clinique et la densité parasitaire (par exemple une diminution de 75% par rapport à la parasitémie à l'admission) le permettent. A noter que des études conduites en Thaïlande ont montré que la quinine et la doxycycline peuvent être données sans risque de cardio-toxicité quels que soient les médicaments utilisés au préalable, en particulier la méfloquine (en omettant la dose de charge).²⁹ Si les fluctuations de la densité parasitaire sont difficiles à interpréter dans les premières 36 heures, on s'attend à avoir un frottis sanguin négatif après 3-4 jours de traitement.²⁸

Les dérivés de l'artémisinine (artéméther et artésunate) ont montré une excellente efficacité dans la malaria sévère et constituent une alternative intéressante dans les pays où ces médicaments sont commercialisés pour l'administration parentérale. Une méta-analyse de toutes les études randomisées faites en zone d'endémie a montré que l'artéméther était plus efficace en termes de réduction de mortalité et de séquelles neurologiques que la quinine (The Artemether- Quinine Meta-Analysis Study Group, 1999, données non publiées).²³Comme pour cette dernière, un traitement complémentaire avec un autre antimalarique, préférablement avec une demi-vie prolongée comme la méfloquine, est nécessaire pour éradiquer totalement les parasites. 

Traitement complémentaire

La prise en charge des troubles de la cons-cience (ventilation mécanique) et l'épuration extrarénale sont essentielles. En ce qui concerne l'hémodynamique, le remplissage vasculaire est nécessaire en cas de choc avéré ou d'insuffisance rénale fonctionnelle mais la prudence s'impose quand il n'y a pas d'hypotension artérielle claire. Le risque d'aggraver un œdème pulmonaire lésionnel/syndrome de détresse respiratoire aiguë ne doit en effet pas être sous-estimé.

En cas de péjoration clinique, il est essentiel d'exclure une hypoglycémie ou une infection bactérienne surajoutée. L'administration prophylactique d'antibiotiques à large spectre est indiquée dans cette situation.²⁷

En dehors des transfusions en cas d'anémie sévère, aucun autre traitement adjuvant n'a montré de façon claire un bénéfice dans la prise en charge de l'accès pernicieux. L'administration prophylactique de phénobarbital pour prévenir les convulsions ou d'anticorps anti-TNF-a s'est même avérée délétère en termes de mortalité.^30,31 La pratique d'une exsanguinotransfusion dans les formes graves associées à une parasitémie supérieure à 10-30% est recommandée par certains auteurs, surtout s'il existe d'autres facteurs de mauvais pronostic.^23,32,33Cette technique, non dénuée de ris-ques, n'a jamais fait la preuve de son efficacité mais aucune étude randomisée et contrôlée n'a été menée. 

Conclusion

De nombreuses zones d'ombre existent encore dans la compréhension des mécanismes à l'origine de la malaria sévère. L'un des problèmes non résolus est la validité des observations faites in vitro pour expliquer les phénomènes qui se passent réellement chez l'humain lors d'un accès pernicieux. La seule observation retrouvée constamment chez les personnes gravement atteintes est un taux élevé de TNF-a. Cette cytokine pourrait soit jouer un rôle direct sur le cerveau, soit induire la sécrétion de neuro-médiateurs, soit participer à la modulation de l'expression de certains ligands parasitaires ou récepteurs endothéliaux impliqués dans le phénomène de cyto-adhérence des hématies parasitées dans les capillaires cérébraux.

Des observations cliniques serrées, notamment chez les enfants africains, ont permis de mieux caractériser les syndromes cliniques majeurs de l'accès pernicieux, à savoir la malaria cérébrale, l'anémie sévère et l'hyperpnée associée à la malaria. La mortalité est nettement plus élevée lorsque ces manifestations cliniques sont associées. L'observation fréquente d'une surinfection bactérienne, tant chez l'enfant africain que chez le sujet non immun, devrait inciter les cliniciens à administrer des antibiotiques précocement, en tout cas lors de toute péjoration clinique, même en l'absence de foyer documenté.