Introduction

La resténose après une angioplastie percutanée transluminale coronaire (APTC) survient dans 35 à 50% des cas.^1,2 Elle met en cause une constellation de mécanismes pouvant être classifiés comme suit :1. la formation de thrombi,³2. la migration cellulaire et la prolifération néo-intimale,^4-63. la rétraction élastique ou acute recoil⁷ et la rétraction cicatricielle ou chronic remodelling.⁸D'innombrables traitements pharmacologi-ques, administrés par voie systémique et institués avant ou après la dilatation coronarienne, visant à réduire la survenue de la resténose, ne se sont pas montrés efficaces.^9,10 L'utilisation d'endoprothèses coronaires ou stents a diminué l'ampleur du phénomène, avec un taux de resténose se situant aux alentours de 15% dans une population sélectionnée, et après une stratégie thérapeutique optimale associant un bon déploiement du stent, une puissante antiagrégation plaquettaire et l'utilisation de stents avec un traitement de surface (coated stents).¹¹Dans notre pratique courante, nous observons, et ce particulièrement dans les populations diabétiques, une nouvelle entité, à savoir la resténose intra-stent qui semble plus récalcitrante à nos traitements habituels, tels que l'APTC. Le mécanisme de la resténose est différent lors-qu'elle est intrastent, la prolifération néo-intimale étant le phénomène prédominant et qui a son origine vraisemblablement dans la media.¹² Dans le contexte de la prévention ou du traitement de la sténose intrastent, l'utilisation de nouvelles technologies, telles que la délivrance locale d'agents pharmacologiques et de gènes (site specific drug delivery), ou encore la brachythérapie, peut trouver sa place.Conceptuellement, le traitement par délivrance locale d'une molécule permet d'obtenir de hautes concentrations d'un agent thérapeutique dans un site intra-artériel spécifique, sans effets secondaires systémiques.¹³ Cet avantage permet d'utiliser une thérapie pharmacologique à des dosages moins importants que si cette thérapie était délivrée de manière systémique. Ceci rend également possible l'utilisation d'agents plus toxiques.^14,15 En ce qui concerne la thérapie génique,cette modalité de traitement par délivrance locale est désirable pour accroître l'efficience de la transfection, et pour atténuer ou éviter les effets secondaires liés aux techniques de transfection (utilisation de protéines virales ou d'autres substances potentiellement toxiques).Du point de vue pratique, la délivrance locale d'agent peut être résumée comme une interaction entre trois éléments : 1) l'agent ­ pharmacologique ou génique ­ , 2) la méthode de délivrance ­ cathéter ou stent ­, et 3) le substrat ­ la paroi vasculaire . 

L'évolution historique

La première délivrance locale d'agent fut périadventitielle et a donc nécessité une intervention chirurgicale. En 1989, Oka-da et coll. montrèrent sur un modèle de carotide de rat après dénudation endothéliale, une diminution de la réaction néo-intimale en administrant de l'héparine de manière périadventitielle.¹⁶ En utilisant ce même modèle expérimental, Simon et coll. montrèrent les mê-mes effets après l'administration d'un oligonucléotide contre c-myb.¹⁷ Ceci initia le développement de cathéters permettant le largage de l'agent par voie endoluminale. Initialement, les limitations techniques furent de deux genres : le premier dû à la longue durée nécessaire pour assurer le transfert de l'agent de l'extrémité distale du cathéter à la paroi artérielle en utilisant une technique de diffusion (cathéter à double ballonnet),¹³ et le deuxième dû aux traumatismes liés à la première génération de cathéters utilisant une technique de convection (cathéter à ballonnet poreux).¹⁸L'extrémité distale du cathéter à double ballonnet est constituée de deux ballonnets qui, quand ils se déploient contre la paroi vasculaire, délimitent entre eux une chambre d'infusion. La solution de drogue parvient via le corps du cathéter dans cette chambre, et le gradient de concentration entre celle-ci et la paroi vasculaire engendre la diffusion du produit dans la paroi vasculaire. En raison du temps nécessaire pour la diffusion du produit et de l'occlusion totale de l'artère pendant la procédure, ce cathéter n'a pas pu être utilisé en intracoronnaire in vivo.¹³ Néanmoins, en utilisant cette technique, Nabel et coll. ont démontré pour la première fois la possibilité de transfecter un gène dans la paroi artérielle (gène rapporteur pour la luciférase).¹⁹L'extrémité du cathéter à ballonnet poreux, qu'on appellera ultérieurement le «ballonnet de Wolinsky», est un ballonnet d'angioplastie per-cé de multiples orifices effectués au laser.²⁰ La solution de médicament parvient via le corps du cathéter jusqu'au ballonnet, provoque son déploiement, et par la suite, sort dans la paroi vasculaire au travers des orifices. Ce cathéter a été utilisé dans de nombreux modèles animaux avec différentes substances. Son manque d'efficacité fut attribué aux traumatismes locaux sévères liés à la haute vélocité des jets de la solution de médicament contre la paroi vasculaire au moment du déploiement du ballonnet.¹⁸ L'exubérante cicatrisation vasculaire ne peut que difficilement être compensée par les effets pharmacologiques des médicaments perfusés.Toutefois, par cette technique de délivrance locale dans un modèle d'angioplastie d'artère porcine non stentée, Shi et coll. sont parvenus à administrer des oligonucléotides contre c-myc, et ils ont montré une diminution de l'hyperplasie intimale secondaire.²¹ Gunn et coll. ont obtenu des résultats identiques après délivrance d'oligonucléotides contre c-myb au moyen d'un cathéter à bi-ballonnets, une évolution technologique du cathéter à double ballonnet (Transport, Boston Scientific Corporation), dans ce même modèle.²² Hong et coll. ont démontré, dans un modèle porcin stenté, une diminution du taux de resténose quatre semaines après traitement local par angiopeptine, un analogue de la somatostatine.²³ Axel et coll. ont mis en évidence une diminution du taux de resténose après angioplastie de l'artère fémorale de lapin et traitement local au paclitaxel, une substance antinéoplasique lipophile.²⁴ 

Les connaissances actuelles

La deuxième génération de cathéters fut développée avec le souci de limiter ou d'éviter le traumatisme de la paroi vasculaire, ce qui a rendu possible l'utilisation clinique de cette modalité thérapeutique. On s'aperçut par la suite que seul un faible pourcentage de la substance thérapeutique injectée était retenu dans le site cible, alors que la plus grande partie était «lavée» par le courant sanguin. On s'aperçut également que la substance retenue localement atteignait non seulement la paroi vasculaire, mais également les structures périvasculaires comme le myocarde et le péricarde. De plus, le médicament ne se répartit pas de manière homogène dans les différentes couches de la paroi vasculaire.^25,26 Actuellement, d'une manière générale, on peut dire qu'en utilisant des cathéters à diffusion, la solution d'agent atteint le sous-endothélium et l'adventice, probablement via les vasa vasorum, alors qu'en utilisant des cathéters de convection, elle atteint les trois couches du vaisseau (intima, média et adventice). De plus, il existe d'autres paramètres qui font varier l'absorption de l'agent dans la paroi artérielle, tels que les variantes anatomiques (présence ou absence de ramifications artérielles), le degré d'artériosclérose, et le degré de traumatisme lié à l'angioplastie.En raison de la non-prédictibilité de l'absorption intramurale locale d'agent, l'effet biologique ne peut être prédit sur la base de la dose administrée. La détermination de la pharmacocinétique locale devient un aspect essentiel pour pouvoir évaluer un éventuel effet biologique d'une substance, puisqu'elle permettra d'établir une relation entre la dose absorbée dans le tissu vasculaire et l'effet biologique. Les paramètres clés de la pharmacocinétique incluent l'efficience de la délivrance, la demi-vie au site spécifique et la biodisponibilité, définie comme la surface sous la courbe dessinée par la fonction concentration-temps.L'efficience de l'absorption intramurale a été étudiée dans différents modèles animaux, en utilisant soit des colorants, soit des solutions marquées ou encore des microsphères marquées. Elle varie entre 0,1% et 5%. L'évaluation de la demi-vie intramurale de la substance est difficile, car la méthodologie de quantification a été discontinue, nécessitant le sacrifice d'un animal pour obtenir un taux d'absorption en fonction du temps et les taux intramuraux de départ de la substance sont différents, l'absorption intramurale étant aléatoire. Pour cette raison, nous n'avons actuellement aucune donnée sur la biodisponibilité dans les études animales.Toutefois, des données récentes sont disponibles sur la pharmacocinétique régionale, et non intramurale pure, chez l'homme, après délivrance intracoronaire d'agents radio-marqués (héparine et octréotide).^27,28 L'utilisation d'une technique scintigraphique, avec acquisition d'images continue pendant plusieurs heures, a permis d'évaluer chez l'homme ces trois paramètres pharmacocinétiques. Ceci a permis d'établir pour la première fois une relation entre la pharmacocinétique et l'efficacité biologique.Dans l'utilisation clinique, il est impossible de prédire la quantité de produit absorbé dans une lésion donnée. Ainsi, l'utilisation de substances ayant des marges thérapeutiques étroites peut être hasardeuse, le risque étant, tout en utilisant la même technique d'administration, d'obtenir des taux soit toxiques, soit infrathérapeutiques au site de délivrance. Des effets secondaires toxiques de substances administrées à des sites intra-artériels spécifiques ont été rapportés chez les lapins après administration de colchicine dans l'artère fémorale.²⁹Des lésions nécrotiques ont été observées dans la musculature périvasculaire. Cette observation est de première importance, puisqu'elle a documenté pour la première fois dans la technique de délivrance locale d'agent, le concept de la «zone thérapeutique», ­ allant du seuil thérapeutique à l'effet toxique. 

L'évolution actuelle et les perspectives à venir

Les travaux actuels se concentrent à résoudre les défis suivants : 1) une meilleure efficacité de délivrance et d'absorption intramurale locale ; 2) une plus longue demi-vie locale, et 3) une variabilité d'absorption plus faible. En tenant compte des trois composantes de la délivrance locale de médicament, (la méthode de délivrance, le substrat et l'agent),
les développements suivants sont en cours. 

La méthode de délivrance

Les cathéters

Les cathéters de troisième génération ont été conçus pour : 1) avoir une meilleure efficacité de délivrance et/ou 2) délivrer au site cible avec davantage de précision. A la première catégorie appartient un nouveau cathéter basé sur la diffusion (Annular balloon Nycomed), qui est supposé n'avoir que de minimes pertes de produit dans la circulation. La deuxième catégorie consiste en des systèmes de perfusion actifs. Ces systèmes utilisent des micro-aiguilles d'injection pour déposer l'agent dans la paroi vasculaire.³⁰ A ce type de cathéters appartiennent le cathéter à micro-injecteur ou nippel device (Infiltrator, Interventional Technologies) et le cathéter à aiguilles (Needle Injection Catheter, Bavaria Medica). Ces deux cathéters ont déjà été testés chez l'homme. L'évaluation de la pharmacocinétique, après administration intra-artérielle d'héparine radio-marquée dans un site intra-artériel spécifique en utilisant le cathéter à micro-injecteur ou Infiltrator, a montré une augmentation de l'efficience d'un facteur 10.³¹L'endoprothèse vasculaire à largage ou eluting stentHormis les cathéters, les stents peuvent également être utilisés comme plate-forme de dé-livrance. Parmi les stents, on distingue deux catégories : le stent avec traitement de surface ou coated stent et le stent à largage, ou eluting stent.Les coated stents ont été conçus historiquement pour être moins thrombogènes et avoir la surface traitée orientée vers le côté endoluminal, et non pour larguer des agents pharmacologiques.³² L'étude pilote Benestent II a montré également les bénéfices cliniques de ce type de stents, permettant une diminution progressive du traitement combiné anticoagulant et antiagrégant à un simple traitement d'antiagrégation plaquettaire pour prévenir la thrombose aiguë.³³ A l'opposé, les eluting stentssont conçus pour délivrer progressivement un médicament dans la paroi vasculaire. Ce type de stent est encore au stade expérimental. Conceptuellement, on peut attendre de ce stent qu'il puisse résou-dre le problème de la demi-vie, en raison d'une cinétique de relâchement de substance prédéterminable. Cependant, la quantité de médicament qui pourra être chargée et larguée depuis un stent sera limitée en raison de la surface restreinte du support. A mentionner que combiner les propriétés d'adsorption du médicament sur le stent et la vasculo-compatibilité reste un défi majeur, lié aux caractéristiques de la substance servant d'interface entre le médicament et le stent, ces substances étant fréquemment pro-inflammatoires. 

Le substrat ou la paroi vasculaire

Le substrat correspondant au site d'angioplastie de l'artère coronaire athérosclérotique humaine est extrêmement hétérogène.³⁴ Com-me déjà mentionné, les différences de localisation anatomique du site d'angioplastie, de degré d'athéromatose, de composition et de distribution de la plaque, ainsi que de traumatisme post-angioplastie sont importantes et non prédicti-bles. En conséquence, la variabilité d'absorption intramurale au site spécifique est élevée. Des méthodes visant une homogénéisation physique de la paroi vasculaire seraient importantes pour permettre une absorption plus constante et prédictible. Ce domaine pourrait se développer considérablement dans un futur proche. Dans la littérature, une méthode pour homogénéiser le site d'absorption a été de déployer un stent avant de délivrer le médicament localement. Le déploiement de stents après angioplastie permet d'accoler les plans de dissection, et de comprimer la paroi artérielle. En utilisant une technique scintigraphique de quantification, on a pu ainsi démontrer une diminution de la variabilité d'absorption intramurale locale.³⁵ Dans le domaine du traitement génique, des techniques utilisant des ultrasons ­ appelées «techniques de sonification» ­ ont été décrites pour augmenter les taux de transfection.³⁶Une méthode alternative est aussi l'électroporation, une technique utilisant des impulsions électriques, pour augmenter la perméabilité cellulaire.  

L'agent

L'administration locale d'agents est aussi influencée par les propriétés pharmacologiques de l'agent même. Certains agents sont plus aptes que d'autres à être absorbés par la paroi artérielle grâce à leurs caractéristiques chimiques. Les difficultés et limitations décrites sont particulièrement vraies pour tous les agents pharmacologiques en général, pour les oligonucléotides, et pour le traitement par gènes codant pour des protéines nucléaires exerçant leurs effets dans la cellule même. Trois catégories d'agents peuvent plus facilement être absorbées dans le tissu vasculaire : 1) des petites molécules lipophiliques ; 2) des drogues avec affinité pour des récepteurs vasculaires et 3) des gènes codant pour des protéi-nes dites de sécrétion exerçant leurs effets dans le milieu extracellulaire (effet paracrine). Dans ces trois catégories d'agents, l'importance de l'efficience de délivrance semble être moins cruciale, et un effet biologique pouvant être atteint avec des taux d'efficience d'absorption plus bas.Une question qui reste ouverte est l'importance de la durée du traitement, une fois que le taux thérapeutique local tissulaire a été atteint. Van Belle et coll. ont pu démontrer une efficacité biologique analogue en suivant deux approches moléculaires différentes : 1) l'administration locale de protéines, et 2) la transfection locale de gènes codant pour cette même protéine et permettant son expression pendant environ deux semaines. Il a observé chez le lapin, après implantation d'un stent, une inhibition
similaire de la prolifération néo-intimale après traitement par ces deux approches.^37,38 

Les études cliniques planifiées

Il existe un certain nombre d'études très prometteuses utilisant, soit des substances pharmacologiques délivrées via des stents, soit des gènes délivrés via des cathéters. Les deux substances prometteuses sont le paclitaxel et la rapamycine. Les études cliniques utilisant des stents à élution de ces médicaments vont débuter au cours de cette année en Europe.Deux études pilotes utilisant le gène codant pour le e-NOS administré via un cathéter doivent débuter dans quelques mois. Une étude utilisera une transfection facilitée par un adénovirus, et l'autre par des liposomes. 

Conclusion

La délivrance locale de médicament est réalisable et techniquement dépourvue de risque accru. La difficulté majeure reste l'imprédictibilité de l'efficience d'administration. Les études cliniques les plus récentes essaient de manière élégante de diminuer l'ampleur du problème, soit en utilisant une technologie de stent à élution chargé de petites molécules lipophiles, soit en utilisant une technologie de cathéter pour transfecter des gènes codant pour des protéines de sécrétion. La combinaison de l'approche mécanique et moléculaire appliquée à un site endovasculaire spécifique afin de potentialiser un effet biologique est un concept très prometteur pour le traitement de la resténose.