Introduction

Pendant de nombreux siècles, les lésions cancéreuses étaient traitées par excision, cautérisation ou application d'onguents. Ce n'est qu'avec le développement des techniques anesthésiques, d'asepsie, de radiologie et de connaissances physiopathologiques au cours de ce dernier siècle que les chirurgiens sont capables d'aller toujours plus loin.

Les résultats chirurgicaux pour de nombreuses néoplasies gastro-intestinales en terme de survie sont toujours meilleurs, excepté pour les adénocarcinomes du pancréas, malgré des procédés chirurgicaux extensifs.

Bien que le cancer du pancréas représente 2% de toutes les tumeurs, il n'en est pas moins la quatrième cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés. Septante-cinq pour cent des cancers du pancréas sont des adénocarcinomes. La survie à cinq ans, tout cancer du pancréas confondu, est de 5%. Seulement 20% des patients avec un cancer du pancréas pourront bénéficier d'une chirurgie à but curatif, avec une survie à cinq ans de l'ordre de 25% en l'absence de ganglions métastatiques et de 5% en présence d'adénopathies métastatiques.¹ La mortalité opératoire dans les équipes entraînées est de moins de 3% avec une morbidité située entre 30% et 50%

La chirurgie a certes progressé avec une mortalité opératoire passant de 30-35% à moins de 3%, mais quelles sont les armes à disposition pour améliorer le diagnostic, le staging et la survie de ces patients souffrant d'un carcinome du pancréas ?
Des efforts particuliers en matière d'imagerie et de chirurgie mini-invasive sont déployés pour améliorer le diagnostic et le staging tumoral. Des études en biologie moléculaire cherchent à définir les anomalies génétiques des cellules tumorales pancréatiques avec, pour espoir peut-être, de déterminer une population à risque et de permettre un diagnostic et une chirurgie précoces. Le bénéfice d'un traitement adjuvant de radio-chimiothérapie ne fait actuellement plus aucun doute dans la majorité des études. Les traitements de radio-chimiothérapie néo-adjuvants sont actuellement étudiés, laissant entrevoir quelques bénéfices. 

Facteurs de risque

Les études épidémiologiques ont pu montrer que les facteurs de risque liés aux cancers du pancréas étaient : l'âge avancé, les Noirs américains, le sexe masculin, la religion juive et le tabagisme. La pancréatite chronique augmente le risque de seize fois l'apparition d'un cancer du pancréas.² L'anémie pernicieuse augmente également le risque de carcinome du pancréas ainsi que celui de l'estomac.

Les cancers colorectaux non polypoïdes héréditaires, les cancers du sein familiaux, le syndrome de Peutz-Jeghers, le syndrome d'ataxie télangiectasie, les pancréatites héréditaires et le syndrome familial du mélanome multiple atypique sont associés avec une augmentation du taux de carcinome du pancréas. 

Diagnostic

Le symptôme cardinal annonciateur d'une néoplasie pancréatique le plus souvent localisée dans la tête (65%) est l'ictère. Celui-ci est souvent associé à une perte pondérale, des douleurs abdominales et un prurit. Cependant 10% de celles-ci sont mises en évidence lors de la découverte d'un diabète inaugural. Devant la suspicion clinique d'un cancer du pancréas, il est primordial d'en faire la preuve, de le localiser et de préciser son extension et surtout de donner des renseignements sur une possible invasion vasculaire (artère et veine mésentériques supérieures, veine porte), qui reste un des principaux facteurs déterminant la résection chirurgicale. Pour ce faire, plusieurs examens radiologiques sont à disposition ayant tous leurs limites et indications. Le CT-scan, L'IRM, l'écho-endoscopie, l'ERCP (cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique), l'artériographie sélective et, plus récemment, le PET-scan sont les examens radiologiques les plus utilisés.

Le CT-scan spiralé est actuellement l'examen non invasif de choix pour le diagnostic et le staging des cancers du pancréas ;³ celui-ci est effectué en deux phases, l'un en phase artérielle, l'autre en phase veineuse.

L'IRM serait supérieure au CT-scan pour la détermination d'une éventuelle invasion vasculaire.⁴ L'IRM ultrarapide comprenant la cholangio-pancréatographie par résonance magnétique et l'angiographie par résonance magnétique semble très performante.⁵

Avec les progrès du CT-scan spiralé et de l'IRM, les indications à l'ERCP pour le diagnostic d'adénocarcinome du pancréas sont limitées et doivent être réservées aux patients chez qui il existe une suspicion clinique devant un ictère de type obstructif et que les autres examens non invasifs n'ont pu en démontrer la nature.

L'artériographie sélective reste un examen actuellement controversé, elle est utilisée pour définir la résécabilité ou non des tumeurs en démontrant une atteinte vasculaire. Ces renseignements pouvant être apportés par un CT-scan ou une IRM.⁶

L'écho-endoscopie est une méthode très sensible (93%)⁷ pour la mise en évidence de tumeurs pancréatiques de taille inférieure à 3 cm (supérieure au CT-scan)⁸ ainsi que pour la démonstration d'une invasion vasculaire avec une précision diagnostique de près de 90%. Cependant, une atteinte ganglionnaire ne peut être clairement démontrée ni les métastases à distance. De plus, comme l'échographie transcutanée standard, elle est hautement «opérateur dépendant». Un autre aspect de l'écho-endoscopie, est la possibilité de la coupler avec une ponction-biopsie à l'aiguille fine à des fins histologiques, avec une sensibilité de 86% et une spécificité de 94%.⁹ Elle n'est indiquée que si son résultat est susceptible de faire modifier l'attitude thérapeutique, elle n'a aucun sens si une indication opératoire est posée d'emblée.

La tomographie par émission de positron (PET-scan) a été utilisée pour la première fois en 1990¹⁰ pour le diagnostic de cancer du pancréas. Cette nouvelle technique est basée sur les changements fonctionnels des cellules cancéreuses du pancréas en rapport avec une augmentation du métabolisme glucidique, une des caractéristiques des cellules malignes, indépendamment de leur origine. En utilisant le 2-(18F)-fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG), la TEP peut identifier le cancer pancréatique et le différencier de la pancréatite chronique, ce qui représente un intérêt majeur avec une sensibilité comprise entre 85% et 98% et une spécificité entre 53% et 93%.¹⁰

Dans une étude prospective,¹¹ une comparaison est faite entre PET-FDG, CT-scan et écho-endoscopie. La sensibilité et la spécificité étaient de respectivement de 96% et 78% pour le PET, 91% et 56% pour le CT et 96% et 67% pour l'écho-endoscopie.

Enfin, plus récemment, l'échographie endo-vasculaire a démontré son efficacité pour révéler une invasion vasculaire, mais cet examen se fait en peropératoire. L'avenir sera probablement aux échographies endovasculaires par voie percutanée transhépatique.¹² 

Marqueurs tumoraux

Plusieurs marqueurs tumoraux ont été étudiés afin de faciliter un diagnostic précoce de carcinome du pancréas. Mais jusqu'à présent, le meilleur marqueur à disposition bien qu'ayant ses limites, est le CA 19-9, qui de plus, peut être utile dans le suivi après chirurgie comme indicateur d'une récidive ou persistance de la maladie. Bien que des kits prêts à l'emploi ne soient pas encore commercialisés, des marqueurs d'anomalies génétiques offrent de grands espoirs quant à la détection précoce des carcinomes du pancréas. En effet, des mutations du gène K-ras ont été détectées chez les patients souffrant d'un carcinome du pancréas dans le liquide duodénal, dans la bile, ainsi que dans les selles. L'amélioration constante des techniques de biologie moléculaire, nous laisse espérer la possibilité d'une détection précoce de petit et curable carcinome du pancréas.^13,14,15 

Staging

Le staging tumoral préopératoire est effectué au moyen de l'imagerie à disposition avec le souci permanent de la résécabilité de la tumeur.

En cas de doute quant à la résécabilité ainsi qu'une éventuelle dissémination péritonéale, une laparoscopie peut être utile, permettant une évaluation de la cavité abdominale dans son ensemble. L'incidence d'implants péritonéaux découverts fortuitement en cas de carcinome de la tête du pancréas est de 15% à 20% et de 50% en cas de carcinome du corps ou de la queue du pancréas.^16,17

Le staging tumoral postopératoire est basé sur le schéma de l'UICC (Union internationale contre le cancer) qui est basé sur le système TNM (tableaux 1 et 2) 

Chirurgie 

Chirurgie de résection

C'est en 1898 qu'Alessandro Codivilla a pratiqué la première duodéno-pancréatectomie pour cancer de la tête du pancréas et en 1912 que Kausch¹⁸ rapporte avec succès la première résection duodénale avec une portion du pancréas pour un cancer de l'ampoule de Vater. Plus de vingt ans plus tard, Whipple,¹⁹ rapporte trois cas de résection pancréatico-duodénale. Bien que les premiers cas de Kausch et Whipple décrivent une résection pancréatico-duodénale avec préservation du pylore, dans le milieu des années 70, la duodéno-pancréatectomie est le plus souvent associée à une gastrectomie distale. C'est en 1978 que Traverso et Longmire²⁰ remettent au goût du jour le concept de préservation du pylore. Par cette méthode, la totalité du réservoir gastrique est conservée, le sphincter pylorique reste fonctionnel, le temps opératoire est raccourci et il n'y a pas de complications spécifiques précoces ou tardives, si ce n'est une reprise du transit gastrique un peu plus lente.

La chirurgie pour les 20% des malades pouvant en bénéficier représente la meilleure chance de guérison bien que, malgré l'amélioration des techniques opératoires et de réanimation, les résultats en terme de survie sont décevants. 

Curage ganglionnaire extensif ?

Deux études^21,22 prospectives randomisées ont étudié l'influence du curage ganglionnaire étendu (hépatique, cœliaque, mésentérique supérieur et latéro-aortique) sur la morbidité-mortalité et sur la survie par comparaison au curage standard de la DPC emportant les ganglions juxta-pancréatiques. Ces deux études n'ont montré aucune différence en terme de survie, morbidité ou mortalité.

En ce qui concerne les carcinomes du corps ou de la queue du pancréas, le taux de résécabilité est approximativement de 10%, une pancréatectomie gauche avec ou sans splénectomie présente techniquement beaucoup moins de difficultés. 

Complication de la chirurgie

La mortalité opératoire de la DPC est de moins de 3% dans les centres chirurgicaux expérimentés.^23,24,25 Les causes principales de mortalité étant la sepsis, l'hémorragie, et les complications cardiovasculaires. Cependant la morbidité approche les 40 à 50%.²⁶Les causes majeures étant une vidange gastrique prolongée (en cas de préservation du pylore), une fuite de l'anastomose pancréatique, l'abcès intra-abdominal, une hémorragie, un abcès de paroi et des complications métaboliques telles que diabète et insuffisance du pancréas exocrine. 

Chirurgie palliative

Elle consiste en une dérivation biliaire et digestive en cas de tumeur irrésécable. La controverse concerne l'opportunité de pratiquer une dérivation digestive (gastro-jéjunostomie) sans obstruction duodénale clinique ou documentée radiologiquement.

Des revues rétrospectives et prospectives²⁷ ont montré que près de 20% des patients avec dérivation biliaire seule, devront subir une gastro-jéjunostomie au cours de l'évolution de la maladie. Nous pensons donc qu'il est tout à fait légitime de pratiquer une gastro-jéjunostomie prophylactique, ce geste ne prolongeant que modérément le temps opératoire, avec une morbidité négligeable.

Une palliation non chirurgicale est indiquée chez les patients présentant une tumeur irrésécable, des métastases à distance, une dissémination intra-abdominale ou chez les patients à très haut risque anesthésique.

La technique du stent biliaire par voie endoscopique pour la palliation des ictères obstructifs d'origine tumorale, a été décrite pour la première fois en 1980. Les centres entraînés présentent un taux de succès de 90%. Cependant, ces stents se bouchent ou migrent, entraînant principalement des cholangites, des ictères récurrents, nécessitant leurs changements tous les trois à six mois. La morbidité de ce geste est de près de 35% composée essentiellement de pancréatites, de cholangites, de perforation de la voie biliaire ou du duodénum.

Le drainage biliaire par voie percutanée transhépatique peut être effectué chez les patients chez qui la voie endoscopique a échoué. Les complications principales de ce geste sont l'hémobilie, la péritonite biliaire, la cholangite, la pancréatite et la cholécystite aiguë. 

Pronostic

Le pronostic des patients ayant bénéficié d'une résection pancréatique pour adénocarcinome est déterminé par plusieurs facteurs. Le staging histo-pathologique, le comportement biologique de la tumeur, les facteurs péri-opératoires et l'utilisation d'une thérapie adjuvante postopératoire (tableau 3).

Les adénocarcinomes de moins de 2 cm ont une survie moyenne de 50% à cinq ans, des métastases ganglionnaires dans 30% des cas, 20% d'invasion capsulaire et 9% une invasion vasculaire.

Les adénocarcinomes de moins de 1 cm ont une survie à cinq ans variant de 78% à 100%.²⁸

L'analyse de l'ADN des carcinomes pancréatiques a montré qu'ils pouvaient être séparés en deux groupes : les diploïdes et les aneuploïdes, ces derniers ayant une survie plus courte.

Des mutations des gènes p53, p16, DPC4, sont aussi des facteurs aggravant le pronostic.²⁹

L'analyse de plusieurs facteurs peropératoires
influençant la survie, tels que le type de pancréatectomie, le nombre de transfusions sanguines ou le temps opératoire, n'a montré aucune modification en terme de survie.^24,25 Le seul élément vraiment manifeste influençant la mortalité opératoire et la survie des patients à long terme, est l'expérience des centres chirurgicaux.³⁰

Enfin, une radio-chimiothérapie adjuvante pour tous les carcinomes du pancréas réséqués améliore la survie des patients.²⁵

Pour les carcinomes du corps ou de la queue du pancréas, des données concernant la radio-chimiothérapie adjuvante après résection sont très limitées, la médiane de survie est située entre sept et treize mois et une survie à cinq ans inférieure à 10%. 

Traitement de la douleur

La douleur dans les carcinomes du pancréas non réséqués ou récidivés est souvent en rapport avec une infiltration tumorale du plexus cœliaque.

En général ces douleurs sont contrôlées avec des analgésiques de type morphinique à longue durée d'action. Si ce traitement est insuffisant, un bloc du plexus cœliaque peut être proposé, soit sous guidance radiologique (CT-scan), soit par voie écho-endoscopique.

Récemment, des splanchnicectomies par voie thoracoscopique ont été proposées.³¹ 

Radio-chimiothérapie 

Adjuvante

Une radio-chimiothérapie administrée en postopératoire améliore significativement la survie. Elle est même la règle dans beaucoup de centres. Dans une étude prospective²⁵comprenant 174 patients, la survie médiane pour la totalité des malades était de dix-neuf mois sans différence concernant l'âge, le sexe, ou la race. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant avaient une médiane de survie de 19,5 mois et une survie à deux ans de 39% significativement augmentée comparée aux patients qui n'avaient pas reçu de traitement (13,5 mois et 30% P = 0,003). 

Néo-adjuvante

La radio-chimiothérapie néo-adjuvante est administrée avant l'exploration chirurgicale et la résection. Les avantages théoriques de cette approche seraient la diminution de la masse tumorale loco-régionalement et la stérilisation des cellules tumorales avant les manipulations opératoires.

Les premiers résultats sont encourageants³² mais demandent à être confirmés.

Thérapie palliative

Les succès thérapeutiques en matière de radio-chimiothérapie palliative sont très limités. Plusieurs agents sont à l'étude tels que la gemcitabine (agent capable d'inhiber la réplication de l'ADN), le taxol ou les inhibiteurs de l'angiogenèse.

Thérapie hormonale

Le rôle des œstrogènes et androgènes dans les cancers pancréatiques humains n'est pas établi. Les œstrogènes favorisent la croissance des carcinomes pancréatiques. Les anti-œstrogènes tels que le tamoxifène n'ont montré aucune amélioration sur la survie.³³ La cholécystokinine (CCK) et ses analogues sont connus pour induire une hypertrophie du pancréas exocrine ; des récepteurs à la CCK ont été trouvés dans les cellules tumorales pancréatiques. Les inhibiteurs de la CCK inhibent expérimentalement la carcinogenèse pancréatique, mais n'ont pas encore trouvé leur place en clinique.

Biologie moléculaire

De grands espoirs sont placés dans la biologie moléculaire. Des mutations des gènes suppresseurs tels que p53, p16, DPC4 ont été associées avec les carcinomes du pancréas. Plus il y a de gènes mutés, moins bon est le pronostic. Une mutation de l'oncogène k-ras a été identifiée dans pratiquement tous les carcinomes pancréatiques et retrouvée dans le liquide duodénal, dans la bile, ainsi que dans les selles.

Récemment,¹⁰une expression augmentée du gène codant pour le transporteur du glucose (Glut1) a été montrée dans les carcinomes du pancréas par rapport aux pancréatites chroniques. 

Conclusion

Le carcinome pancréatique reste un défi en matière de diagnostic précoce. Malgré les progrès de l'imagerie et de la chirurgie, son pronostic est toujours sombre en raison du temps écoulé entre le développement de la tumeur et ses manifestations cliniques. Cependant, les traitements adjuvants et néo-adjuvants ainsi que les découvertes en biologie moléculaire laissent entrevoir une lueur d'espoir que nous espérons bientôt faire partager à nos patients.