Principes de base de la tomographie à émission de positons

La tomographie à émission de positons (TEP) est une technique d'imagerie basée sur la détection des rayonnements gamma émis à la suite de la réaction d'annihilation entre un électron naturel et un positon provenant d'un radio-isotope incorporé dans une molécule. La période très courte de l'oxygène-15, de l'azote-13 et du carbone-11 limite l'emploi de ces radio-isotopes aux quelques centres situés à proximité d'un cyclotron. En revanche, celle du fluor-18 est de 110 minutes ce qui autorise son utilisation à distance du site de production. Cet article de revue se limite à la TEP utilisant comme radiotraceur le ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG). Cet analogue du glucose permet l'évaluation du métabolisme glucidique régional. Depuis la description initiale par Warburg, il est connu que les cellules malignes ont une activité glycolytique accrue.¹ Le ¹⁸F-FDG utilise les mêmes transporteurs transmembranaires que le glucose, puis est phosphorylé par l'hexokinase. Par contre, à la différence du glucose-6-phosphate, le FDG-6-phosphate n'est pas un substrat pour la deuxième enzyme de la chaîne glycolytique, la phosphokinase isomérase. Le FDG-6-phosphate ne peut subir l'isomération en fructose-6-phosphate étant donné la disparition de son groupe hydroxyle et sa métabolisation ne peut donc se poursuivre. Des voies métaboliques alternatives existent pour le glucose-6-phosphate mais celles-ci ne semblent pas avoir une influence significative sur le destin du FDG-6-phosphate dans les cellules du mammifère. A part au niveau des hépatocytes, la concentration en glucose-6-phosphate est très faible. La concentration intracellulaire en 18-fluor est ainsi représentative du transport membranaire du ¹⁸F-FDG et de l'activité de l'hexokinase²(fig. 1). 

Utilisation clinique de la tomographie à émission de positons en oncologie

Traditionnellement, le diagnostic et l'évaluation des affections cancéreuses reposent sur la mise en évidence d'altérations anatomiques ou structurelles. Des altérations biochimiques coexistent cependant dans la plupart de ces pathologies et précèdent, en général, les modifications anatomiques. L'imagerie métabolique obtenue en TEP peut donc s'avérer plus sensible et plus précise pour détecter la présence d'une tumeur avant que des modifications de sa taille permettent sa détection par tomodensitométrie. La TEP s'avère dès lors être un outil complémentaire aux techniques d'imagerie classique. Introduite en cancérologie, en 1980, la TEP au ¹⁸F-FDG fait l'objet d'un nombre croissant d'applications cliniques en oncologie pour :³

I établir un bilan d'extension précis pour pouvoir proposer l'approche thérapeutique la plus appropriée ;

I évaluer précocement la réponse thérapeutique après quelques semaines de traitement pour définir la suite du programme thérapeutique ;

I établir le bilan de fin de traitement. Les examens radiologiques conventionnels révèlent fréquemment des masses résiduelles après chimio- et/ou radiothérapie. L'interprétation de ces masses résiduelles est un problème difficile puisqu'il peut s'agir soit d'une fibrose, soit d'une maladie résiduelle toujours active ;

I découvrir ou confirmer précocement une rechute de la maladie pour proposer un traitement de rattrapage dans les meilleurs délais.

Dans cet article, nous proposons de revoir l'intérêt de la TEP dans l'évaluation précoce de la réponse tumorale. La fixation du ¹⁸F-FDG peut être nettement diminuée ou complètement abolie, après un ou deux cycles de chimiothérapie et ceci bien avant qu'une diminution de la masse tumorale ne soit détectée par l'imagerie conventionnelle. Certes, l'observation d'une diminution de la fixation du ¹⁸F-FDG n'implique pas nécessairement une éradication complète ni même partielle des cellules tumorales, mais elle indique l'efficacité probable du traitement. L'absence de réponse indique une résistance thérapeutique. La reconnaissance précoce de celle-ci devrait permettre de limiter les effets toxiques d'un traitement inutile ou de le modifier. 

Evaluation de la réponse thérapeutique par tomographie à émission de positons

Sur base des données de la littérature, l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a défini des recommandations pour évaluer par TEP la réponse clinique et infraclinique d'un traitement antitumoral.⁴ Une réduction du SUV (Standard Uptake Value), mesure semi-quantitative de la fixation du ¹⁸F-FDG, permet d'évaluer la réponse après un cycle de chimiothérapie :

a) maladie métabolique progressive : augmentation du SUV intratumoral supérieur à 25% par rapport à la TEP de départ ou extension de la fixation du ¹⁸F-FDG (> 20% du plus long diamètre) ou l'apparition d'une nouvelle lésion fixant le ¹⁸F-FDG ;

b) maladie métabolique stable : augmentation de la fixation du ¹⁸F-FDG 18F-FDG (ou extension ¾ 20% du diamètre le plus long) ;

c) réponse métabolique partielle : réduction de la fixation du ¹⁸F-FDG au moins de 15-20% après un cycle de chimiothérapie et > 25% après un cycle de chimiothérapie. Une réduction de l'extension de la fixation du ¹⁸F-FDG n'est pas nécessaire ;

d) réponse métabolique complète : disparition totale de la fixation du ¹⁸F-FDG dans le volume tumoral qui devient impossible à distinguer du tissu normal.

Nous passerons en revue la littérature concernant l'évaluation précoce par TEP de la réponse thérapeutique dans les lymphomes et le cancer du sein. En effet, c'est dans ces deux domaines que nous réalisons des travaux de recherches, mais la méthode peut évidemment être appliquée à tout cancer traité par chimiothérapie. 

Les lymphomes

Actuellement, la stratégie thérapeutique se base essentiellement sur des valeurs pronostiques déterminées au moment du diagnostic (indice pronostique international), puis sur une réévaluation après la chimiothérapie d'induction. Cependant, il est parfois difficile d'évaluer la réponse thérapeutique. Une masse résiduelle peut contenir des cellules tumorales viables mais peut également être de nature cicatricielle (fibrose).⁵ La TEP est utile dans cette indication.⁶ Hoekstra et coll. ont étudié la place de la scintigraphie au ¹⁸F-FDG avec une gamma-caméra et un collimateur adapté dans l'évaluation thérapeutique précoce de treize patients (1^ère ligne : neuf patients, 2^e ligne : quatre patients) atteints de LNH de malignité intermédiaire ou élevée.⁷ Cinq patients présentent une accumulation résiduelle après deux cycles de chimiothérapie (1^ère ligne : un patient avec une accumulation faible, un patient avec une accumulation modérée ; 2^e ligne : trois patients avec une accumulation intense). Le patient avec une accumulation faible est le seul des cinq patients en vie sans récidive (après traitement complémentaire par chimiothérapie myéloablative).

Deux autres études préliminaires indiquent le rôle potentiel de la TEP au ¹⁸F-FDG dans l'évaluation thérapeutique précoce.^8,9 L'étude réalisée par Dimitrakopoulou-Strauss et coll.⁸ inclut dix patients atteints de LNH ou de maladie de Hodgkin en rechute. La décroissance de la fixation tumorale du ¹⁸F-FDG indique une réponse favorable à la chimiothérapie de réinduction. Les trois patients qui présentent une diminution significative de la fixation tumorale du ¹⁸F-FDG après un cycle de chimiothérapie vont présenter des réponses objectives (une réponse complète, deux réponses partielles). Les sept autres patients, sans diminution importante de la fixation du ¹⁸F-FDG vont présenter une maladie stable (n = 5) ou progressive (n = 2). Römer et coll. rapportent une diminution de la fixation tumorale du ¹⁸F-FDG aussi rapidement que sept jours après la première cure de chimiothérapie.⁹ Onze patients ont été inclus dans leur étude. Les six patients qui sont toujours en réponse complète, après un suivi médian de 16 ± 4 mois, ont une diminution significativement plus importante de la fixation tumorale du ¹⁸F-FDG, sept jours après le début de la chimiothérapie. Cependant, la valeur prédictive d'un nouvel examen réalisé après quarante-deux jours est plus importante que celle réalisée précocement après sept jours. Récemment, nous avons montré que la normalisation de la TEP au ¹⁸F-FDG après 2-5 cycles de polychimiothérapie a une valeur prédictive chez vingt-huit patients non sélectionnés atteints de LNH de malignité intermédiaire ou élevée.¹⁰ Cinq patients présentent toujours une fixation pathologique du ¹⁸F-FDG au niveau d'une ou de plusieurs localisations lymphomateuses. Parmi les vingt-trois patients avec un examen TEP normal, sept patients rechutent ultérieurement. Nous observons une excellente valeur prédictive positive (cinq sur cinq patients : 100%) mais la sensibilité est insuffisante (cinq sur douze patients : 42%). Nous avons montré que la persistance d'une fixation pathologique du ¹⁸F-FDG est hautement prédictive du taux de réponse (taux de réponse : 20% vs 100%, p

Incontestablement, la TEP au ¹⁸F-FDG permet d'identifier une sous-population de patients dont le pronostic est particulièrement sombre. Cet examen permet d'identifier des patients dont la rechute ou la progression est habituellement précoce.

L'amélioration des performances en imagerie médicale n'entraînera de progrès réels que si les cliniciens disposent de traitements de rattrapages efficaces. Or, il est bien connu que la chimiothérapie myélo-ablative de rattrapage donne des meilleurs résultats chez les patients qui présentent une maladie résiduelle peu étendue. Cependant, il restera à démontrer que l'administration plus précoce de chimiothérapie de rattrapage sur base des résultats de la TEP améliore les résultats thérapeutiques. 

Cancer du sein 

Chimiothérapie néoadjuvante (première)

La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante est un facteur pronostique important. Le pronostic est excellent lorsque cette chimiothérapie permet d'obtenir une rémission complète pathologique. Elle permet d'étudier in vivo la réponse thérapeutique. Une méthode d'imagerie qui permet d'identifier rapidement les patientes qui vont présenter une réponse complète est indispensable pour décider de poursuivre un traitement efficace ou pour adapter ce traitement si la probabilité d'obtenir un résultat satisfaisant est faible. Malheureusement, l'imagerie conventionnelle (mammographie, résonance magnétique nucléaire, échographie) n'identifie que tardivement les répondeurs et ne peut faire la différence entre une masse cicatricielle et tumorale. Wahl et coll. ont étudié onze patientes traitées par hormono- et chimiothérapie néoadjuvante après un, deux et trois cycles thérapeutiques.¹¹ Chez les patientes répondeurs, la fixation relative du ¹⁸F-FDG (SUV) était diminuée à 68% après un cycle et à 52% après trois cycles thérapeutiques par rapport aux valeurs de base. Aucune modification significative du SUV n'a été observée chez les non répondeurs. Jansson et coll. ont étudié seize patients, six à treize jours après la première cure de chimiothérapie.¹² Une diminution significative de la fixation du radiotraceur est observée chez huit des douze répondeurs. Récemment, deux études importantes ont été publiées incluant un plus grand nombre de patientes. Smith et coll. ont démontré sur trente et une lésions que la réduction du SUV, après un cycle de chimiothérapie, est significativement plus importante pour les patientes qui vont présenter une réponse partielle (p = 0,013), une réponse macroscopiquement complète (p = 0,003) ou microscopiquement complète (p = 0,001) par rapport aux non répondeurs.¹³ La TEP est capable après une cure de prévoir, avec une sensibilité de 90% et une spécificité de 74%, les patientes qui vont présenter une réponse pathologique complète.

Schelling et coll. ont étudié vingt-deux patientes après un et deux cycles de chimiothérapie.¹⁴Après un cycle de chimiothérapie, une diminution du SUV en dessous de 55% de la valeur de base permet d'identifier correctement, avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 85%, les répondeurs. L'exemple d'une patiente ayant répondu favorablement à la chimiothérapie néoadjuvante est illustré par la fig. 2. 

Cancer du sein métastatique : chimiothérapie palliative

La TEP est également prometteuse pour évaluer la réponse thérapeutique dans cette indication. Des études incluant un nombre important de patientes dans cette indication n'ont pas encore été publiées. Des travaux sont actuellement en cours dans ce domaine au CHU de Liège. La fig. 3 illustre l'intérêt potentiel de la TEP pour identifier précocement les patientes qui profiteront de la poursuite d'une chimiothérapie. Un changement thérapeutique est à envisager pour les non répondeurs. Le but est de ne pas exposer inutilement les patientes aux effets toxiques d'un traitement à visée palliative, contribuant ainsi à une meilleure qualité de vie. 

Conclusion et perspectives

Les résultas préliminaires indiquent que la TEP au ¹⁸F-FDG est utile dans l'évaluation thérapeutique précoce. Elle permet d'identifier, après quelques cycles de chimiothérapie, les patients qui ont une probabilité élevée de bien répondre au traitement. Inversement, les patients qui n'ont aucune modification favorable du métabolisme tumoral présentent habituellement un échec thérapeutique. La poursuite des travaux est indispensable pour valider ces données sur un nombre plus important de patients. Les limites de la méthode méritent également d'être mieux connues. La TEP au ¹⁸F-FDG sera potentiellement utile dans le futur pour le développement de nouveaux médicaments en oncologie.