Introduction

La ménopause correspond étymologiquement à l'arrêt définitif des menstruations, conséquence de la perte de l'activité folliculaire ovarienne. Le capital folliculaire épuisé va engendrer une insuffisance œstroprogestative. Cette carence est à l'origine de multiples conséquences à court et à moyen terme. Les signes et symptômes à court terme les plus typiques sont représentés par les bouffées de chaleur, les troubles de l'humeur, les troubles du sommeil, l'atrophie de la muqueuse vulvo-vaginale ainsi que l'apparition de troubles urinaires. L'ostéoporose, les maladies cardiovasculaires et l'altération des fonctions cognitives composent les complications à long terme.

Le traitement hormonal substitutif (THS) améliore sans conteste les symptômes liés à la carence hormonale, joue un rôle protecteur vis-à-vis de l'ostéoporose et de la survenue de maladies cardiovasculaires. Toutefois, seul un nombre limité de la population féminine bénéficie de ce traitement. Cette situation a pour origine les réticences d'une partie du monde médical et des femmes vis-à-vis du THS. Les effets secondaires, l'absence d'études randomisées concernant les conséquences à long terme, en particulier sur le risque d'augmentation du cancer du sein, présentent un frein important à la diffusion de ce traitement. Il existe, d'autre part, quelques contre-indications absolues, dont les antécédents de cancer du sein, qui empêchent une partie de la population féminine de bénéficier de cette thérapeutique.

Un THS idéal devrait à la fois posséder les effets bénéfiques des œstrogènes sur le climatère, l'os et le système cardiovasculaire et être neutre, voire protecteur, sur les tissus mammaires et l'utérus. Ce traitement idéal devrait aussi présenter un minimum d'effets secondaires et être bon marché. Les SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) sont des substances agissant en tant qu'antagoniste partiel sur certains tissus cibles des œstrogènes et comme agoniste sur d'autres. Ces médicaments sont développés pour induire le maximum d'effets bénéfiques des œstrogènes sans en avoir les effets secondaires. 

Les SERM : généralités

Le tamoxifène, composé triphényléthylène, est le principal représentant de cette famille d'agents pharmacologiques. Sa première utilisation remonte aux années 70. Il est couramment prescrit comme traitement adjuvant lors de cancer du sein hormono-dépendant^1-3 et il est approuvé aux Etats-Unis depuis 1998 dans la prévention du carcinome mammaire. Toutefois, seule une étude a montré l'efficacité du tamoxifène en prévention primaire⁴ et cette indication n'est pas encore reconnue en Europe. Le tamoxifène possède des effets agonistes sur l'utérus. A court terme, il stimule l'endomètre, engendrant une hyperplasie et une augmentation du volume utérin ;^5,6 à plus long terme, il augmente le risque de développer un cancer de l'endomètre. L'incidence de ces tumeurs varie, en particulier, en fonction de la durée du traitement et de l'âge de la patiente.⁷ Les autres effets secondaires du tamoxifène sont mentionnés au tableau 1.

Récemment est apparu sur le marché un nouvel agent appelé raloxifène et appartenant à une nouvelle génération de SERM. Le raloxifène, seul SERM dérivé des benzothiophènes (fig. 1), possède, comme le tamoxifène, la propriété d'inhiber la liaison des œstrogènes à leur récepteur mais agit différemment sur certains tissus cibles et en particulier sur l'utérus. Le raloxifène (anciennement appelé kéoxifène) a été développé dans un premier temps comme inhibiteur de la croissance de cellules cancéreuses mammaires.⁸ Simultanément, il a été démontré que le raloxifène n'avait aucun effet sur l'endomètre de souris nues⁹ et possédait un effet bénéfique sur la perte osseuse de modèles animaux.^10,11 Chez l'homme, de nombreuses études ont permis de mieux cerner les avantages et les désavantages de cette molécule. Le raloxifène est en vente dans de nombreux pays et est disponible sur le marché en Suisse sous le nom d'Evista^® (actuellement non remboursé par les caisses-maladie).

Il existe d'autres SERM, dérivés des triphényléthylènes, en voie d'évaluation, comme l'idoxifène, le droloxifène. Le torémifène (Fareston^®) est uniquement indiqué dans les cancers du sein métastatiques chez la femme en postménopause. 

Mode d'action des SERM

Les hormones stéroïdiennes sont libérées dans la circulation périphérique et vont agir au niveau des cellules cibles. Cette action se fait par l'intermédiaire de protéines spécifiques, les récepteurs hormonaux. Les récepteurs aux œstrogènes font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires. Leur structure moléculaire est connue depuis 1986.¹² Le récepteur aux œstrogènes est intracellulaire. L'hormone, fixée à un transporteur, pénètre par diffusion dans la cellule où elle se fixe à son récepteur spécifique. Le nouveau complexe hormone-récepteur pénètre dans le noyau et se lie à l'ADN. Le site de fixation du complexe hormone-récepteur est appelé HRE (Hormone Response Element). Cette liaison va permettre l'interaction avec la machinerie transcriptionnelle et une modulation de la transcription du gène correspondant, avec comme conséquence, le déclenchement de la synthèse d'une ou plusieurs protéines (fig. 2). Pendant longtemps, on a pensé qu'il n'y avait qu'un seul récepteur aux œstrogènes, mais le clonage d'un deuxième récepteur en 1996, nommé ERb, par opposition à ERa, a complètement modifié nos conceptions.⁴ La répartition tissulaire de ces récepteurs n'est pas uniforme dans les différents organes (tableau 2). L'association de cette répartition tissulaire et de phénomènes moléculaires complexes secondaires à la fixation d'un SERM sur le récepteur aux œstrogènes¹³ expliquerait les effets agonistes ou antagonistes présentés par cette molécule.¹⁴ 

Effets du raloxifène 

Effets du raloxifène sur le syndrome climatérique

La symptomatologie fonctionnelle évoquée par les femmes ménopausées est extrêmement riche. Plus de 60% des femmes décrivent la présence de bouffées de chaleur, associées à des crises sudorales nocturnes dans 40% des cas. Les autres signes ou symptômes décrits chez plus de 50% des femmes sont la prise de poids, les céphalées, les vertiges, les palpitations et la dépression. Ces manifestations peuvent être particulièrement invalidantes avec comme conséquence une nette diminution de la qualité de vie.

Le raloxifène ne diminue pas les bouffées de chaleur. L'étude randomisée de Walsh et coll.¹⁵ portait sur 390 patientes divisées en quatre groupes : placebo, raloxifène 60 mg/j, raloxifène 120 mg/j et 0,625 mg d'œstrogènes conjugués (CEE) associé à 2,5 mg/j de medroxyprogestérone/j. Le groupe raloxifène 120 mg montrait le plus de bouffées de chaleur, suivi par le groupe 60 mg/j. Dans l'étude randomisée de Draper et coll.¹⁶ portant sur 251 femmes divisées en quatre groupes : placebo, CEE 0,625 mg et raloxifène 200 mg/j et 600 mg/j, les patientes prenant 600 mg de raloxifène par jour présentaient le plus de bouffées de chaleur.

Les résultats colligés montrent une légère augmentation des bouffées de chaleur chez les patientes prenant la dose recommandée de 60 mg/j de raloxifène par rapport au groupe placebo et par conséquent par rapport aux femmes sous THS¹⁷(tableau 3). En conclusion, le raloxifène n'améliore pas le syndrome climatérique chez la femme ménopausée et semble même, à haute dose, augmenter l'incidence des bouffées de chaleur à haute dose. Le raloxifène n'exerce pas d'effets trophiques sur la muqueuse vaginale. 

Effets sur l'endomètre

Le raloxifène est antagoniste sur l'utérus. Les premières études ont concerné la rate ménopausée soumise à un traitement de raloxifène. Le poids de l'utérus n'avait pas augmenté et l'examen de l'endomètre a révélé une absence de stimulation.^18-20 Cette neutralité vis-à-vis de l'endomètre a été vérifiée chez la femme ménopausée. Une première étude randomisée placebo versus CEE, raloxifène 200 ou 600 mg/j portant sur huit semaines chez 251 femmes ménopausées n'a pas montré de modification de l'endomètre chez les femmes prenant 600 mg/j de raloxifène (10 fois la dose préconisée).²¹ Plus récemment, Goldstein et coll.²² ont confirmé ces résultats sur une période d'une année et avec une dose standard de 60 mg/j et 150 mg/j de raloxifène. L'étude multicentrique randomisée de Fugère et coll.²³comprenant 136 femmes recevant un traitement continu de CEE 0,625 mg/j associé à 2,5 mg/j d'acétate de medroxyprogestérone (MPA) versus 150 mg/j de raloxifène pendant deux ans en arrive à la même conclusion. Les premiers résultats de l'étude en cours MORE (Multiple Outcomes of Raloxifène Evaluation), incluant 7705 femmes, montrent après trois ans que les femmes sous raloxifène n'étaient pas plus susceptibles d'avoir des saignements vaginaux que le groupe placebo.

En conclusion, le raloxifène est neutre vis-à-vis de l'utérus et de l'endomètre. 

Effets sur le système cardiovasculaire

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité chez la femme en Suisse (44,5% en 1996).²⁴ La normalisation du profil lipidique est un paramètre important dans la prévention de ce risque. Les premières études chez le rat ont montré une diminution du cholestérol total et du LDL cholestérol.²⁰ Chez la femme traitée à raison de 30, 60 ou 150 mg/j de raloxifène, Delmas et coll.¹⁸ ont montré une baisse du cholestérol total et du LDL cholestérol. Le HDL cholestérol et les triglycérides sont restés inchangés. Toutefois, l'effet protecteur du raloxifène sur les maladies cardiovasculaires n'est pas prouvé. Clarkson et coll.²⁵ont soumis des singes ovariectomisés à une nourriture riche en graisse. Après randomisation, ils ont été répartis en trois groupes : placebo, CEE, raloxifène. Après deux ans, les coronaires du groupe raloxifène présentaient autant de plaques athéromateuses que le groupe contrôle. Le groupe CEE voyait le pourcentage des lésions coronariennes abaissé de 70%. L'étude RUTH débutée en 1999 (Raloxifene Use for The Heart), visant à évaluer l'efficacité et la tolérance du raloxifène dans la prévention primaire et secondaire du risque cardiovasculaire chez des femmes ménopausées à risque coronarien accru, devrait nous permettre de mieux préciser le rôle protecteur du raloxifène. 

Effets sur l'os

Le rôle bénéfique du THS sur l'ostéoporose est bien connu.²⁶ Toutefois, il est bien décrit que la protection induite par le THS est supprimée une fois le traitement arrêté. Le manque de compliance vient encore grever l'efficacité de cette thérapeutique. La découverte de l'effet bénéfique du tamoxifène sur l'os a été le premier signal pour l'utilisation des SERM dans la lutte contre l'ostéoporose. Le raloxifène est actuellement le seul SERM admis pour cette indication. Les données concernant l'effet préventif du raloxifène sur la perte osseuse postménopausique sont fournies par les résultats d'études comprenant plus de 10 000 patientes.

La première étude randomisée phase III européenne incluait 601 femmes et analysait les effets préventifs de trois doses de raloxifène (30, 60, 150 mg/j) prises pendant deux ans.¹⁸ Une augmentation de la densité minérale osseuse de l'ordre de 2 à 4% a été constatée aussi bien sur l'os trabéculaire que cortical dans le groupe raloxifène 60 mg/j. Une deuxième étude randomisée phase II incluant 129 femmes présentant une ostéopénie ou une ostéoporose a montré après deux ans une augmentation globale significative de la densité osseuse.²⁷ Les résultats intermédiaires de l'étude MORE²⁸montrent qu'après trois ans le raloxifène 60 mg/j réduit significativement le taux de nouveaux tassements vertébraux (RR 0,7, CI 0,4-0,7). Toutefois, le taux de fracture du col n'est statistiquement pas modifié, à ce stade de l'étude, par rapport au groupe placebo malgré une augmentation de la densité osseuse de l'os cortical de 2,1%. 

Effets sur le sein

Le raloxifène a été premièrement étudié dans le traitement du cancer du sein avancé. Son activité antitumorale sur des cellules cancéreuses mammaires in vitro est apparue comme aussi bonne que celle du tamoxifène. Toutefois, une étude préclinique datant de 1980 a montré que le raloxifène n'apportait aucun effet bénéfique supplémentaire chez des patientes postménopausiques souffrant d'un cancer mammaire métastatique par rapport au tamoxifène. Ce n'est qu'une fois que les effets négatifs du tamoxifène sur l'utérus furent connus que l'intérêt pour cette molécule a ressurgi. Les premières données regroupant les résultats de plusieurs études portant sur plus de 10 000 femmes postménopausées sont encourageantes. En effet, après une moyenne de 40 mois de traitement, le taux de nouveaux cancers du sein s'est élevé à 1,7 pour 1000 femmes versus 3,7 pour 1000 dans le groupe placebo.⁸ Les résultats intermédiaires de l'étude MORE publiée par Cummings et coll.²⁹démontrent un effet protecteur du raloxifène. En effet, après 40 mois, 13 des 5129 patientes sous raloxifène (2,5‰) ont développé un cancer mammaire versus 27 sur 2576 (10,5‰) dans le groupe placebo (p récepteurs positifs aux œstrogènes de 90% à 40 mois alors qu'il n'offre aucune protection dans la prévention du cancer du sein avec les récepteurs négatifs. Globalement, il diminue de 76% le risque de présenter un cancer du sein après trois ans de traitement chez la femme postménopausique. Il est à noter que l'effet préventif du raloxifène pour une période de plus de 40 mois vis-à-vis du cancer du sein n'est pas encore connu. L'étude STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifen) sous la responsabilité du NCI (National Cancer Institute) incluant plus de 22 000 patientes âgées de 35 à 59 ans présentant un risque accru de développer un cancer du sein devrait prochainement débuter. Son but sera de comparer l'effet protecteur du tamoxifène et du raloxifène. Les premiers résultats sont attendus pour 2004. L'emploi du raloxifène n'est actuellement pas recommandé chez les patientes avec un antécédent de cancer mammaire (prévention secondaire), les données spécifiques étant insuffisantes. 

Effets secondaires et contre-indications

Les principaux effets secondaires relevés dans les différentes études sont une augmentation modérée des bouffées de chaleur, l'apparition de crampes dans les membres inférieurs et surtout une augmentation du risque relatif thrombo-embolique de 2-3 fois comparable à un THS.^29,30Les contre-indications sont comparables à celles du THS (tableau 4). 

Indications et conclusions

Le raloxifène représente un nouvel agent thérapeutique dont la seule indication actuellement reconnue est le traitement de l'ostéoporose en postménopause. Il représente une alternative particulièrement intéressante au THS avec la réserve qu'il n'agit pas sur le syndrome climatérique. En cas de prescription de raloxifène et au vu de son effet neutre sur la muqueuse vaginale, il peut être intéressant de lui adjoindre une œstrogénothérapie locale (crème, ovule). Le raloxifène pourrait aussi prendre la relève d'une œstrogénothérapie prescrite pendant plusieurs années, compte tenu de l'éventuelle augmentation du risque de développer un cancer mammaire après dix ans d'hormonothérapie. D'autre part, il est bien connu que les manifestations climatériques associées à la carence œstrogénique diminuent à mesure que l'on s'éloigne de la ménopause. Les trois études en cours (MORE, RUTH, STAR) nous permettront de mieux préciser les indications du raloxifène tant au niveau de la prévention du cancer mammaire, du risque cardiovasculaire que de l'ostéoporose.