Selon le dernier rapport alarmant de l'OMS, l'accroissement de la pharmacorésistance pourrait priver le monde des moyens de guérir les malades et d'arrêter les épidémies (OMS, communiqué de presse 2000-41). La résistance bactérienne aux antibiotiques est un phénomène biologique naturel qui est amplifié parce que l'homme utilise trop et mal les antibiotiques dont il dispose.

La résistance des bactéries aux antibiotiques est l'une des causes d'inefficacité clinique de l'antibiothérapie d'infections guérissables, de l'angine à la tuberculose en passant par l'otite.^1,2,3

Depuis le début des années 1990, en France, le nombre de souches de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline G a augmenté considérablement passant de 4,9% en 1988 à 48% en 1997 (tableau 1) et, parallèlement, le nombre des échecs thérapeutiques de ces infections pneumococciques, notamment les infections ORL de l'enfant, a lui aussi augmenté.^2,4 De façon concomitante, le rapport sur les antibiotiques de l'Observatoire national des prescriptions et consommations des médicaments (ONPCM) a montré une augmentation croissante des ventes d'antibiotiques utilisés en pratique de ville (de 2,6% en valeur et par an). Quatre-vingts pour cent des antibiotiques sont utilisés en ville, dont près de la moitié sont prescrits (30 millions de prescriptions antibiotiques par an) pour le traitement des infections des voies respiratoires d'étiologie majoritairement virale (tableau 2).⁵ Dans les méningites, les souches de sensibilité diminuées à la pénicilline G représentaient 53% des souches de pneumocoque isolées dans le LCR de l'enfant en 1997.¹ Les sérotypes majoritaires ­ 23, 19, 14, 9 et 6 ­ sont ceux retrouvés dans le portage naso-pharyngé chez l'enfant soumis à une forte pression de sélection antibiotique, du fait des infections fréquentes à cet âge. Cependant, si les méningites du petit enfant sont graves avec 8% de taux de mortalité et des séquelles dans un tiers des cas, l'évolution sous traitement n'est pas liée à la résistance du pneumocoque aux pénicillines G et aux céphalosporines de 3^e génération (C3G).⁶

Bien que le pourcentage de souches de Neisseria meningitidis de sensibilité diminuée à la pénicilline G (CMI comprises entre 0,125 et 1 mg/l) soit passé de moins de 1% en 1991 à 18% en 1996, la sensibilité du méningocoque aux bêta-lactamines ne pose pas de problème thérapeutique, car les souches restent sensibles aux C3G.^7,8 Le pourcentage de résistance à la rifampicine utilisée dans la prophylaxie des cas secondaires reste faible, mais est également surveillé par le Centre national de référence des méningocoques à l'Institut Pasteur à Paris.

Concernant les maladies sexuellement transmissibles, le pourcentage de souches de Neisseria gonorrhoeae collectées par le réseau de surveillance InVS-Laboratoire A. Fournier croît régulièrement depuis 1986. Le pourcentage de souches de sensibilité diminuée à la pénicilline G (15%) et à la tétracycline (30% en 1997), résistance acquise par mutation chromosomique, augmente également. Les premières souches de N. gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones, molécules fréquemment prescrites dans cette indication, ont été récemment isolées en France. Aucun cas résistant à un traitement comprenant la ceftriaxone ou la spectinomycine n'a été décrit à ce jour en France. Nous assistons, en France, depuis 1995, à une recrudescence des gonococcies qui va favoriser la diffusion de ces souches moins sensibles aux antibiotiques, et pourra amener dans l'avenir des échecs thérapeutiques.⁹

L'utilisation des antibiotiques en santé animale dans les élevages a également un impact sur la flore endogène de l'homme et sur la sensibilité aux antibiotiques des souches responsables d'infections humaines. Certains antibiotiques sont communs à la santé animale et humaine. Après plusieurs années d'utilisation thérapeutique des fluoroquinolones dans les élevages, la prévalence de la résistance aux fluoroquinolones des souches humaines de Campylobacter jejuni et C. coli responsables de gastro-entérites aiguës est préoccupante en France mais aussi dans d'autres pays d'Europe (tableau 1).¹⁰ Aujourd'hui, l'efficacité chez l'homme des fluoroquinolones dans le traitement des infections invasives à Campylobacter risque d'être compromise.

L'existence d'un réservoir animal et d'une transmission à l'homme par alimentation d'un même clone Enterococcus faecalis résistant à la vancomycine (ERV) a été confirmée par des techniques de typage moléculaire et la caractérisation du gène vanA. Ces ERV ont été sélectionnés chez les animaux par une molécule de la même famille que la vancomycine, utilisée comme promoteur de croissance jusqu'en 1999 (avoparcine). En 1994, le portage digestif d'ERV dans la population générale française était très faible et l'incidence des infections à ce germe multirésistant était très inférieure dans les hôpitaux français à celle observée aux Etats-Unis (15%) en 1996.^11,12 Néanmoins, face à une infection humaine à ERV, l'impasse thérapeutique n'est pas loin d'autant que l'utilisation de la virginamycine autorisée dans les élevages jusqu'en 1997 comme promoteur de croissance, réduit beaucoup l'efficacité et la «durée de vie» d'une molécule de la même famille (Synercid^® : quinupristin/dalfopristin, non commercialisé en Suisse) développée très récemment pour le traitement des infections invasives à bactéries multirésistantes chez l'homme.

Concernant la résistance aux antibiotiques des salmonelles non typhiques, le danger pour l'homme est réel. Au Danemark, une épidémie à Salmonella typhimurium DT104, souche résistante à de nombreux antibiotiques et, fait nouveau, de sensibilité diminuée aux fluoroquinolones, a touché vingt-sept sujets en juin 1998 : onze ont été hospitalisés et deux sont décédés.¹³La résistance aux antibiotiques progresse également au sein d'autres espèces responsables d'infections fréquentes en médecine ambulatoire (tableau 1). La surveillance de ces infections et de la sensibilité aux antibiotiques des bactéries responsables est indispensable pour déterminer les stratégies optimales de l'antibiothérapie probabiliste dans le but d'assurer non seulement une efficacité clinique, mais aussi de limiter le développement de cette résistance. 

La résistance bactérienne aux antibiotiques est-elle réversible ?

La résistance aux antibiotiques est un processus multifactoriel qui met en jeu des facteurs intrinsèques propres à la bactérie et des facteurs extrinsèques qui impliquent l'environnement. Les facteurs intrinsèques de résistance aux bêta-lactamines chez S. pneumoniae et H. influenzae sont, par exemple, bien différents. La résistance de S. pneumoniae aux bêta-lactamines est due à une altération de la cible de l'antibiotique, entraînant une moindre affinité des bêta-lactamines pour les protéines de liaison à la pénicilline (PLP). Elle s'effectue à la faveur d'une substitution d'un fragment de chromosome provenant d'autres espèces comme Streptococcus mitis (gène mosaïque). En ce qui concerne H. influenzae, les mécanismes de résistance sont multiples (production de bêta-lactamase, le plus souvent) secondaires à l'acquisition d'un gène.

Des deux notions fondamentales ­ origine des gènes de résistance et coût bactérien (en termes de survie) de la résistance ­ vont découler la réversibilité potentielle de cette résistance. Il n'y a pas, au niveau bactérien, de possibilité de réversibilité de la résistance, si la perte du gène de résistance est létale. C'est le cas de S. pneumoniae : la perte de ces gènes mosaïques conduirait à la mort cellulaire par incapacité de synthétiser sa paroi. A l'inverse, s'il existe un coût bactérien à l'acquisition de la résistance, par production de bêta-lactamase et réplication du plasmide vecteur comme chez H. influenzae, il peut se développer une compétition favorisant la croissance des bactéries sensibles. En fait, cette dernière notion est actuellement controversée, notamment en ce qui concerne le modèle Escherichia coli. Malgré l'acquisition d'un gène plasmidique de résistance, la bactérie redevient compétitive après 500 générations.¹⁴ Certaines études suggèrent que la sélection naturelle diminue «le désavantage de culture» des bactéries résistantes, rendant difficile le retour à de bas niveaux de résistance en milieu hospitalier et communautaire.¹⁵ En conclusion, au niveau bactérien, la notion de substitution génomique et de coût bactérien modéré n'est pas en faveur d'une réversibilité de la résistance aux antibiotiques.

Il est possible, par contre, de modifier les facteurs extrinsèques de résistance mettant en jeu : 1) la pression antibiotique ; 2) les relations hôte-bactérie : capacité de défense, pharmacocinétique, vaccinations, etc.¹⁶ et 3) les facteurs écologiques de dissémination : vie en collectivité, en crèche, etc. La pression de sélection antibiotique facilite l'émergence et la dissémination de bactéries résistantes par plusieurs mécanismes. La concentration de l'antibiotique prescrit est souvent variable dans les sites où l'inoculum bactérien est élevé (sphère rhino-pharyngée, par exemple) favorisant la sélection de bactéries résistantes et la colonisation de la flore par des bactéries déjà résistantes.^17,18,19,20 Ce phénomène abolit l'effet barrière que constitue la flore résidente sensible : sa survenue en fin de traitement privilégie l'émergence de souches résistantes et leur transmission inter-humaine après l'amélioration clinique.¹⁶ De plus, la prescription d'un antibiotique peut sélectionner une bactérie résistante à un autre antibiotique parce qu'il peut exister une corésistance à plusieurs antibiotiques par association physique de gènes de résistance. Environ 9% des souches de pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline G en 1997 présentaient une résistance isolée à la pénicilline G, 16% associés à une autre résistance et 75% à au moins deux marqueurs différents.¹

Les facteurs extrinsèques semblent accessibles à une politique «interventionnelle» visant à promouvoir le bon usage des antibiotiques et la lutte contre la transmission inter-humaine.

Nous n'avons peut-être qu'une dizaine ou une vingtaine d'années pour utiliser de manière optimale une grande partie des anti-infectieux actuellement disponibles. Les gènes codant pour la résistance aux antibiotiques peuvent passer d'une espèce à une autre dans les écosystèmes riches et variés comme la flore nasopharyngée ou digestive de l'homme. De plus, l'intensification des déplacements et des échanges commerciaux accélère la propagation des infections et favorise le déplacement rapide des souches résistantes. Nous sommes donc engagés dans une course contre la montre puisqu'il s'agit de réduire le niveau mondial des maladies infectieuses avant que les agents microbiens ne réduisent l'utilité des médicaments.