Introduction

Malgré les progrès dans la compréhension de la physiopathologie de l'hypertension, les données actuelles sont insuffisantes pour préconiser une prise en charge de l'hypertension qui tiendrait compte du sexe des patients. Nous avons déjà, dans ce journal, abordé certains aspects de l'hypertension propres à la femme,¹ son traitement,² et avons déjà souligné la carence d'études dans la littérature portant sur les aspects spécifiques au statut hormonal particulier des femmes.³C'est pourquoi, notre discussion est ici restreinte au mode d'action des hormones féminines, et à leur interaction avec les systèmes neuro-humoraux réglant la pression artérielle. Ceci amènera naturellement à parler de l'influence de ces hormones sur l'homéostasie sodique, l'hémodynamique rénale, et certains aspects métaboliques, comme l'obésité liée à l'hypertension, chez la femme.

Interaction entre les œstrogènes et le système rénine-angiotensine-aldostérone

Le système rénine-angiotensine-aldostérone est l'un des déterminants majeurs du tonus vasomoteur et du métabolisme de l'eau et du sel. L'influence des œstrogènes et de la progestérone sur les résistances vasculaires et la pression artérielle peuvent être partiellement expliquées par leur interaction avec le système rénine-angiotensine.⁴

Mode d'action des hormones féminines au niveau cellulaire (fig. 1.)

Les hormones stéroïdiennes telles que les œstrogènes et la progestérone ont des récepteurs dans le cytoplasme et le noyau des cellules responsables de la réponse biologique (fig. 1). Le complexe «hormone-récepteur» interagit sur des sites spécifiques sur le chromosome, résultant en la production d'un ARN messager, et la synthèse de protéines capables de moduler la fonction cellulaire. Par ailleurs, la liaison des œstrogènes (OE) à leur récepteur résulte en une augmentation de la synthèse des récepteurs à la progestérone (PG). Ce complexe lui-même entraîne une diminution de la régulation de la synthèse des œstrogènes.

Chez l'être humain, il existe des récepteurs aux œstrogènes dans l'aorte et les cellules musculaires lisses coronaires ; les récepteurs à la progestérone sont sis aux mêmes endroits, mais aussi dans les artères carotides.⁴ Il existe donc un dimorphisme selon le sexe dans la distribution des récepteurs à certaines hormones sur l'arbre vasculaire, compatible avec les différences de physiologie cardiovasculaire observée dans les deux sexes.

Interaction entre les hormones féminines et l'endothélium

Les œstrogènes pourraient conférer un certain degré de protection cardiovasculaire en favorisant la vasodilatation dépendant de l'endothélium (fig. 2).

Les œstrogènes jouent un rôle important au niveau endothélial, en facilitant la synthèse, le relâchement et la réponse à l'oxyde nitrique (NO) ou à d'autres modulateurs du tonus vasomoteur. Le mécanisme en jeu est une augmentation de la synthèse des récepteurs à l'acétylcholine, et de la NO synthase.

Interaction entre les hormones féminines et le système rénine-angiotensine

Les œstrogènes augmentent la synthèse d'angiotensinogène (par exemple, la prise de 50 mg d'éthinylœstradiol augmente 2,5 fois les taux d'angiotensinogène). C'est l'un des mécanismes retenus pour expliquer la genèse de l'hypertension liée aux contraceptifs oraux.

Les œstrogènes augmentent l'activité de la rénine plasmatique. La combinaison de ces deux effets sur le substrat et l'activité de l'enzyme se solde d'une synthèse augmentée d'angiotensine I. Ces changements n'entraînent pas forcément une réponse au plan cardiovasculaire (fig. 3). Au contraire, les œstrogènes dévient la voie de l'angiotensine II en faveur de l'angiotensine 1-7, ce qui entraîne une vasodilatation et une stimulation de la synthèse des prostaglandines. Ceci se fait en diminuant l'enzyme de conversion de l'angiotensine. On a observé une down regulation et une diminution de la sensibilité des récepteurs à l'angiotensine II par les œstrogènes.

Et la progestérone ?

On ne sait pas si la progestérone (PG) atténue les effets bénéfiques des œstrogènes sur la fonction endothéliale. Dix-sept femmes ménopausées, atteintes d'hypercholestérolémie modérée, ont suivi un protocole étudiant l'effet de l'œstradiol transdermique, avec et sans administration de progestérone micronisée intravaginale, sur la vasodilatation endothélium-dépendante (administration de trinitrine sublinguale) de l'artère brachiale visualisée par examen aux ultrasons B mode.

L'œstradiol a majoré la vasodilatation endothélium-dépendante (induite par la trinitrine) comparé au placebo. L'addition de progestérone micronisée n'a pas atténué l'effet favorable des œstrogènes (OE) sur la vasodilatation.⁵

Dans une autre étude cependant, portant sur 100 femmes ménopausées en bonne santé, âgées de 53 ans en moyenne, recevant pour la moitié un traitement de substitution hormonale, alors que l'autre groupe n'en recevait pas, le traitement de substitution hormonale était sans effet bénéfique sur la fonction endothéliale, suggérant que la progestérone pourrait atténuer l'action favorable des OE donnés seuls.⁶

Les femmes sont-elles davantage sensibles au sodium ?

La sensibilité au sodium est la relation qui peut exister entre la prise de sel de cuisine et l'augmentation de la pression artérielle, ou le lien entre un régime hyposodé, et la baisse de pression artérielle. Chez la femme atteinte d'hypertension, on observe que la diminution de la pression artérielle lors d'un régime hyposodé est plus marquée en cas d'histoire familiale d'hypertension. L'influence génétique sur la sensibilité au sodium a été soulignée par d'autres auteurs. Dans une autre étude, où l'on administrait différentes diètes sodées pendant une semaine (170 ­ 50 ­340 mmol Na/j), la sensibilité au sodium était indépendamment associée à l'âge, mais pas au sexe, et à la suppression inadéquate du système rénine-angiotensine en régime hyposodé chez la femme (tableau 1).^7,8

Ainsi, la sensibilité au sodium est un trait bien hétérogène. Les données sont rares sur les effets des OE et de la PG sur la réponse de la pression artérielle au sodium.

Nous avons étudié prospectivement la réponse rénale après sept jours de régime riche (250 mmol Na /jour) et pauvre en sodium (40 mmol Na/jour), donné de façon randomisée, sur deux cycles menstruels consécutifs, durant les phases folliculaire et lutéale du cycle normal, chez dix-sept et dix-huit femmes qui ne prenaient pas de contraceptifs oraux (tableau 2). Nous avons montré que la réponse de la pression artérielle, après un régime riche en sel, est comparable dans les phases folliculaire et lutéale du cycle menstruel normal, et est de type «résistante au sel». Au niveau rénal, le flux sanguin rénal était significativement plus élevé, et la fraction de filtration plus basse, après charge sodée pour les femmes étudiées dans la seconde phase du cycle (lutéale), comparées aux femmes investiguées dans la phase folliculaire. Ceci indique que le statut hormonal féminin n'affecte pas la réponse au sodium de la pression artérielle chez les jeunes femmes normotendues. Par contre, et ceci fait contraste avec l'hémodynamique systémique, la réponse rénale au sodium varie lors du cycle menstruel, suggérant que les hormones féminines jouent un rôle, direct ou indirect, dans la régulation de l'hémodynamique rénale.⁹

Le lien entre l'obésité et l'hypertension

On distingue classiquement une obésité de type androïde (prédominance de la graisse dans la région abdominale) et gynoïde (répartition des graisses prédominant au niveau des hanches et des cuisses). Plusieurs études ont montré l'existence d'un lien entre l'accumulation de graisse viscérale et les complications métaboliques de l'obésité¹⁰ dont une susceptibilité à l'intolérance au glucose, une hyperinsulinémie, un profil lipidique défavorable¹¹ et l'hypertension artérielle.¹²

Quel est le rôle des hormones sexuelles dans l'obésité ?

Un état d'hyperandrogénisme semble être en partie responsable de cette distribution des graisses. En effet, la prédominance de graisse viscérale est aussi observée chez certaines femmes préménopausées, et est associée à un état hyperandrogénique (comme le syndrome des ovaires polykystiques). Dans cette population, l'excès d'androgènes (reflété par une augmentation de la testostérone libre et la diminution de la sex-hormone-binding-globulin capacity) semble être plus fortement associé à la localisation de la masse graisseuse qu'à l'importance (ou la quantité) de cette dernière et ceci tant chez les femmes obèses que non obèses. Dans une étude récente, comparant un groupe de 100 femmes avec un syndrome des ovaires polykystiques et 138 femmes sans signes cliniques d'hyperandrogénisme, aucune différence significative des hormones sexuelles n'a été trouvée, hormis le taux d'androstènedione, significativement plus élevé chez les femmes avec distribution graisseuse abdominale par rapport à celles qui avaient une distribution périphérique.¹³

Et du côté génétique ?

L'homme et la femme semblent avoir différents «gènes de l'obésité» avec certains polymorphismes génétiques clairement identifiés. Une équipe suédoise a observé le génotype de 239 hommes et 342 femmes non diabétiques, avec des variations du BMI. Ils ont découvert un polymorphisme particulier du gène de TNF-a (A/G-3081) associé à un excès de graisse corporelle chez la femme et pas chez l'homme.¹⁴ D'autres groupes ont mis en évidence des polymorphismes particuliers ayant des implications différentes selon le sexe des sujets.

Quel est le lien avec l'hypertension artérielle ?

L'impact de l'obésité viscérale sur l'hypertension artérielle semble principalement lié à l'hyperinsulinémie. Le rôle des hormones sexuelles dans cette relation n'est pas encore établi. L'hyperinsulinémie stimule le système nerveux sympathique avec comme effet une augmentation de la thermogenèse qui permet de rétablir la balance énergétique. Mais ceci s'accompagne d'autres effets délétères qui favorisent l'hypertension, par stimulation sympathique du cœur, des vaisseaux (vasoconstriction) et des reins. De plus, l'hyperinsulinémie est associée à une augmentation de la réabsorption de sodium par le tubule proximal, ainsi que par des altérations des concentrations cellulaires de sodium et de potassium qui ont pour effet une augmentation de la résistance vasculaire périphérique et contribuent ainsi à l'hypertension.^15,16

La relation entre obésité et hypertension artérielle est observée dans toutes les populations, âges, groupes ethniques, et ceci tant chez l'homme que chez la femme. Il y a peu d'évidence à l'heure actuelle sur des différences sexuelles dans l'hypertension liée à l'hyperinsulinémie. Une étude comparant 338 hommes et 486 femmes a montré que l'hyperinsulinémie et l'obésité sont, de manière indépendante, associées à une augmentation de la pression artérielle, mais ceci sans variation significative entre les deux sexes.¹⁶

Les contraceptifs oraux et la pression artérielle

Nos connaissances sur l'effet des contraceptifs oraux sur la courbe «pression-natriurèse» et l'hémodynamique rénale sont parcimonieuses.

Il a été montré chez 38 femmes développant une hypertension sous contraceptifs oraux (CO), comparées à 38 femmes hypertendues ne prenant pas de CO, une augmentation du taux d'albuminurie, pour un même niveau de pression artérielle. Dans cette étude, le système rénine-angiotensine ne semblait pas jouer de rôle prédominant dans le maintien de l'élévation de la pression artérielle et dans les changements de l'hémodynamique rénale. Lorsqu'on a administré du captopril, l'activité de la rénine plasmatique était plus élevée, mais les variations de pression artérielle et de l'hémodynamique rénale induites par le captopril étaient les mêmes dans les deux groupes.¹⁶

De notre côté, nous avons mené une étude chez dix-sept femmes normotendues ne prenant pas de CO dans la phase lutéale, et chez onze femmes normotendues sous CO. Nous avons mesuré les variations de la pression ambulatoire de 24 heures après une semaine de régime pauvre (40 mmol de sodium/jour) et enrichi en sodium (250 mmol/jour), administré de façon randomisée, à un mois d'intervalle, et de l'hémodynamique rénale. On a observé (tableau 3) que la prise de CO n'affecte pas la courbe pression-natriurèse chez les femmes normotendues. Ainsi, les femmes recevant des CO ne deviennent pas plus sensibles au sodium et ne prennent pas plus de poids. En régime hypersodé, les femmes sous CO ont une augmentation du taux de filtration glomérulaire (GFR) et de la fraction de filtration. Chez les femmes sous CO recevant une diète riche en sel, l'augmentation de la fraction de filtration pourrait être attribuée à une plus faible suppression du système rénine-angiotensine, induisant ainsi une vasoconstriction postglomérulaire et une hyperfiltration glomérulaire.¹⁷

Conclusion

Les hormones féminines jouent un rôle important en physiologie cardiovasculaire, en exerçant une modulation sur les systèmes de régulation. Ainsi, en influençant la production d'angiotensine, d'oxyde nitrique, le métabolisme des prostaglandines, la fonction plaquettaire, et agissant comme un antioxydant, les œstrogènes ont un effet profond sur le tonus vasomoteur, la fonction endothéliale, l'homéostasie sodique, l'hémodynamique rénale et la sensibilité du barorécepteur. Leur effet vasodilatateur n'est pas toujours évident cliniquement en raison de la rétention hydrosodée et de l'augmentation de volume plasmatique qu'elles peuvent induire. Dans l'hypertension liée à l'obésité, c'est plutôt du déséquilibre entre les hormones féminines et masculines, et de leur impact sur la distribution graisseuse, que découlent les complications métaboliques.

Dans les études cliniques ultérieures, il faudrait idéalement prendre en compte la phase du cycle menstruel, et le statut hormonal en général, pour obtenir des données plus précises sur la physiopathologie et l'interaction hormones féminines-systèmes neurohormonaux, afin d'établir une thérapeutique plus ciblée.