AVANCÉE THÉRAPEUTIQUE : Premiers pas vers un possible test de dépistage de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob
Rev Med Suisse
2000; volume -4.
125
Une équipe de chercheurs suisses dirigés par le Pr Adriano Aguzzi (Institut de neuropathologie, Université de Zurich) annonce, dans le dernier numéro de l'hebdomadaire scientifique britannique Nature (daté du 23 novembre), avoir mis au point une technique qui pourrait permettre la détection, en phase d'incubation, de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ), forme humaine de la maladie de la vache folle. L'équipe du Pr Aguzzi explique notamment que le plasminogène joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de la maladie. Elle annonce également avoir mis au point en laboratoire une possible méthode de détection des prions anormaux via le plasminogène. «Nous
n'avons pas développé un nouveau test, nous avons jeté les bases scientifiques de l'élaboration d'un tel test, a tenu à préciser le Pr Adriano Aguzzi lors d'une conférence de presse. Nous espérons que cela mènera à un meilleur test, à un traitement du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, et que cela pourra être utilisé pour enlever les prions infectés du sang utilisé dans les transfusions». Selon les auteurs de Nature, le plasminogène se lie spécifiquement à la forme pathologique de la protéine prion. Ils n'affirment pas pour autant que ce plasminogène est le ligand naturel de l'agent infectieux. Cette hypothèse vaut toutefois d'être vérifiée et approfondie et ce tant pour des raisons fondamentales que de santé publique, la transmissibilité par voie sanguine d'un agent lié au plasminogène pouvant être a priori suspectée. En l'état actuel des maigres connaissances, la seule interaction attribuée à la protéine prion pathologique (Prp sc) con-
cernait la protéine prion naturelle Prp c qui pouvait être en quelque sorte reconformée en «néo-Prp sc» sous l'effet d'une Prp sc incidente. Cette théorie «of-
ficielle» soulève encore de très sérieux problèmes, à commencer par l'impossibilité d'induire une encéphalopathie spongiforme par la simple administration de Prp sc, ce qui laisse suspecter l'existence de cofacteurs.
Cofacteurs ? Il pourrait s'agir d'éléments capables d'interagir physiquement avec la Prp sc. L'équipe du Pr Aguzzi a recherché dans le sérum murin et humain des composants susceptibles de s'associer spécifiquement à la Prp sc. Il apparaît selon eux que le plasminogène est, in vitro du moins, un possible ligand de la Prp sc. Il apparaît de plus que la fraction cérébrale infectante chez l'animal est bien la fraction «immobilisée» par le plasminogène. Les auteurs expliquent d'autre part avoir analysé l'interaction avec le plasminogène possédant un site de fixation aux résidus lysine. Et l'adjonction de lysine dans le milieu s'oppose à la fixation de la Prp sc. Ils expliquent enfin qu'un site de fixation de la lysine, isolé de la chaîne de plasmine A, possède la même capacité à fixer la Prp sc que le plasminogène entier et que, dans le gène Prp, le co-
don 219 est po-
lymorphe, ca-
pable de coder pour une lysine ou pour un acide glutami-
que, une lysine en position 219 semblant avoir un effet protecteur vis-à-vis de la maladie.
Cet effet protecteur a généralement été attribué à l'interaction entre Prp native lys 219 et un mystérieux facteur protéique qui, pour le Pr Aguzzi, pourrait être le plasminogène. On ajoutera que la plasmine, (produit du clivage du plasminogène), a été impliquée dans la «plasticité synaptique». La propriété quelque peu inattendue du plasminogène, son «attirance» pour le prion pathologique, «pourrait être exploitée à des fins diag-
nostiques», estime le Pr Aguzzi. «Com-
me le sang est vraisemblablement porteur du prion de l'ESB», il estime que cette protéine pourrait être utile pour améliorer les techniques destinées à «débarrasser» du prion pathologique les produits dérivés du sang. «Ce n'est pas le rôle de notre laboratoire de développer un test ou un remède, c'est à l'industrie pharmaceutique de le faire. Mais nous sommes disposés à communiquer nos résultats» a-t-il précisé. Le Pr Aguzzi a, fort prudemment, refusé d'évoquer le temps nécessaire pour l'élaboration d'un test ou d'un traitement basés sur les résultats de ses recherches. Mais il a indiqué qu'un tel test serait beaucoup plus précis que ceux qui sont utilisés actuellement, basés sur la recherche directe du prion pathologique dans les amygdales ou au sein du système nerveux central.
n'avons pas développé un nouveau test, nous avons jeté les bases scientifiques de l'élaboration d'un tel test, a tenu à préciser le Pr Adriano Aguzzi lors d'une conférence de presse. Nous espérons que cela mènera à un meilleur test, à un traitement du nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, et que cela pourra être utilisé pour enlever les prions infectés du sang utilisé dans les transfusions». Selon les auteurs de Nature, le plasminogène se lie spécifiquement à la forme pathologique de la protéine prion. Ils n'affirment pas pour autant que ce plasminogène est le ligand naturel de l'agent infectieux. Cette hypothèse vaut toutefois d'être vérifiée et approfondie et ce tant pour des raisons fondamentales que de santé publique, la transmissibilité par voie sanguine d'un agent lié au plasminogène pouvant être a priori suspectée. En l'état actuel des maigres connaissances, la seule interaction attribuée à la protéine prion pathologique (Prp sc) con-
cernait la protéine prion naturelle Prp c qui pouvait être en quelque sorte reconformée en «néo-Prp sc» sous l'effet d'une Prp sc incidente. Cette théorie «of-
ficielle» soulève encore de très sérieux problèmes, à commencer par l'impossibilité d'induire une encéphalopathie spongiforme par la simple administration de Prp sc, ce qui laisse suspecter l'existence de cofacteurs.
Cofacteurs ? Il pourrait s'agir d'éléments capables d'interagir physiquement avec la Prp sc. L'équipe du Pr Aguzzi a recherché dans le sérum murin et humain des composants susceptibles de s'associer spécifiquement à la Prp sc. Il apparaît selon eux que le plasminogène est, in vitro du moins, un possible ligand de la Prp sc. Il apparaît de plus que la fraction cérébrale infectante chez l'animal est bien la fraction «immobilisée» par le plasminogène. Les auteurs expliquent d'autre part avoir analysé l'interaction avec le plasminogène possédant un site de fixation aux résidus lysine. Et l'adjonction de lysine dans le milieu s'oppose à la fixation de la Prp sc. Ils expliquent enfin qu'un site de fixation de la lysine, isolé de la chaîne de plasmine A, possède la même capacité à fixer la Prp sc que le plasminogène entier et que, dans le gène Prp, le co-
don 219 est po-
lymorphe, ca-
pable de coder pour une lysine ou pour un acide glutami-
que, une lysine en position 219 semblant avoir un effet protecteur vis-à-vis de la maladie.
Cet effet protecteur a généralement été attribué à l'interaction entre Prp native lys 219 et un mystérieux facteur protéique qui, pour le Pr Aguzzi, pourrait être le plasminogène. On ajoutera que la plasmine, (produit du clivage du plasminogène), a été impliquée dans la «plasticité synaptique». La propriété quelque peu inattendue du plasminogène, son «attirance» pour le prion pathologique, «pourrait être exploitée à des fins diag-
nostiques», estime le Pr Aguzzi. «Com-
me le sang est vraisemblablement porteur du prion de l'ESB», il estime que cette protéine pourrait être utile pour améliorer les techniques destinées à «débarrasser» du prion pathologique les produits dérivés du sang. «Ce n'est pas le rôle de notre laboratoire de développer un test ou un remède, c'est à l'industrie pharmaceutique de le faire. Mais nous sommes disposés à communiquer nos résultats» a-t-il précisé. Le Pr Aguzzi a, fort prudemment, refusé d'évoquer le temps nécessaire pour l'élaboration d'un test ou d'un traitement basés sur les résultats de ses recherches. Mais il a indiqué qu'un tel test serait beaucoup plus précis que ceux qui sont utilisés actuellement, basés sur la recherche directe du prion pathologique dans les amygdales ou au sein du système nerveux central.
