Introduction

Les leucotriènes sont des médiateurs pro-inflammatoires provenant de la dégradation de l'acide arachidonique (AA) par la 5-lipoxygénase (5-LO). Au niveau des bronches, les mastocytes et les éosinophiles, présents en grand nombre chez l'asthmatique, sont les cellules principalement responsables de la production de cysteinyl leucotriènes (dérivées de la LTA4 : LTC4, LTD4, LTE4). Les neutrophiles, également augmentés dans les voies aériennes d'asthmatiques, sécrètent de la LTB4, un autre dérivé de la LTA4. Il a été clairement démontré que les leucotriènes pouvaient induire, dans différents modèles in vitro et in vivo, des manifestations retrouvées chez l'asthmatique, soit : bronchoconstriction, production de mucus, prolifération de cellules musculaires lisses et inflammation de la muqueuse bronchique.¹

Deux antagonistes des leucotriènes, le zafirlukast (Accolate ^®) et le montelukast (Singulair ^®), ont été approuvés par l'OICM pour le traitement de l'asthme et sont des inhibiteurs du récepteur de la LTD4 (Cys-
LT₁R). Ils sont administrés per os, 1 x/jour pour le montelukast (10 mg pour les adultes, 5 mg pour les enfants > 6 ans), ou 2 x/jour pour le zafirlukast (2 x 40-80 mg/j pour les adultes). Différentes études ont démontré que dans les cas d'asthme modéré, les antagonistes des leucotriènes étaient plus efficaces que le placebo pour induire une augmentation du VEMS, une diminution de l'utilisation de b2-agonistes et des stéroïdes inhalés, et une amélioration clinique. De même, chez les enfants, le montelukast avait un effet bénéfique et prolongé sur le bronchospasme induit par l'exercice. Les antagonistes des leucotriènes ont actuellement leur place dans les recommandations internationales pour le traitement de l'asthme léger et modéré persistant (Global initiative for asthma, 1998). L'utilisation du montelukast et du zafirlukast dans le cadre de la grossesse n'est pas encore claire, mais les études animales sont plutôt rassurantes. Ces deux médicaments pourraient être envisagés en cas d'asthme sévère chez une patiente ayant démontré une réponse favorable à ce traitement avant la grossesse.² A l'inverse, l'utilisation de zileuton (inhibiteur de la 5-LO, non commercialisé en Suisse) se révèle contre-indiquée.

Dans cet article nous passerons en revue quelques études récentes relatives à l'utilisation des antileucotriènes.

Asthme à l'effort

Deux études multicentriques^3,4 randomisées en double aveugle ont porté sur l'administration prolongée (huit semaines) de montelukast (10 mg/j) comparée à celle de salmétérol (50 µg 2 x/j) pour prévenir l'asthme induit par l'effort. Environ deux cents patients souffrant d'un asthme chronique modéré et présentant une diminution du VEMS >= 18-20% après un effort standardisé ont été inclus dans chacune de ces études. Après trois jours de traitement, les deux médicaments offraient une protection équivalente, toutefois partielle. Par contre, après quatre et surtout huit semaines, l'effet du montelukast persistait alors que celui du salmétérol diminuait, suggérant un effet de tolérance. Ces travaux confirment les résultats d'études précédentes sur l'utilité du montelukast dans l'asthme à l'effort,⁵ et suggèrent que les antileucotriènes sont bénéfiques et même meilleurs que les b2-agonistes longue durée à long terme. Cependant, en raison d'une bronchoprotection partielle, l'adjonction de b2-agoniste de courte durée est souvent nécessaire.

Asthme aigu et sévère

L'utilisation des antagonistes des leucotriènes n'est pas reconnue dans la crise d'asthme aigu. Cependant, les corticostéroïdes même à hautes doses ont peu d'effet sur la synthèse des leucotriènes et il a été démontré que la concentration de cysteinyl leucotriènes était plus élevée dans les expectorations induites d'asthmatiques sévères par rapport à des asthmatiques légers ou des normaux. Il est donc vraisemblable que ces médiateurs soient impliqués dans la crise d'asthme aigu et sévère, et que l'adjonction d'antileucotriènes au reste du traitement dans cette situation pourrait avoir un effet bénéfique. Une étude intéressante de Dockhorn et coll.⁶ démontre chez 51 asthmatiques légers à modérés que l'administration intraveineuse unique de 7 mg de montelukast induisait une augmentation rapide du VEMS (15% à 15 minutes) comparée au montelukast 10 mg p.o. (5% à 15 minutes) et au placebo (3% à 15 minutes). Dès 2 heures et jusqu'à 24 heures post-traitement, il n'y avait plus de différence significative entre les deux modes d'administration de l'antagoniste, mais on observait une tendance pour un effet plus important du montelukast i.v. Comme l'effet des antileucotriènes s'ajoute à celui des b2-agonistes et des stéroïdes inhalés, l'adjonction d'antileucotriènes i.v. dans la phase aiguë d'un asthme sévère pourrait être utile puisque rapidement efficace.⁷ De plus, cette étude suggère que le montelukast donné à 7 mg i.v. est supérieur à 10 mg p.o., dose la plus faible induisant une réponse estimée optimale. Il est donc possible que 10 mg ne soient pas la dose permettant une réponse maximale dans tous les cas et que des doses plus élevées soient plus adéquates dans des atteintes sévères.

Des doses élevées de zafirlukast (2 x 80 mg/j ont été utilisées dans l'étude de Virchow et coll.⁸ dont le but était d'étudier l'effet d'un antileucotriène administré pendant six semaines chez des asthmatiques modérés à sévères, traités par stéroïdes topiques correspondant à 1000-4000 µg/j de béclométhasone. Cent quatre-vingts patients reçurent le zafirlukast et cent-quatre-vingt-huit un placebo. Les auteurs constatèrent une amélioration significative du peak flow matinal (18,7 l/min vs 1,5 l/min) et vespéral (16,5 l/min vs 1,4 l/min), et une réduction de l'utilisation en b2-agonistes. Une amélioration significative de VEMS à trois et six semaines était notée (190 ml vs 90 ml) alors qu'il y avait trois fois moins de patients présentant de multiples exacerbations chez ceux traités par le zafirlukast. Une comparaison directe avec les doses recommandées de zafirlukast (2 x 20 à 40 mg/j) manque dans cette étude, qui néanmoins démontre l'utilité d'ajouter un antileucotriène dans le cadre d'un asthme sévère nécessitant des doses importantes de stéroïdes inhalés.

Rhinite et polypose nasale

Différentes études ont démontré que les cysteinyl leucotriènes, notamment la LTC4, sont rapidement produites dans la muqueuse nasale après challenge par un allergène. Cette augmentation est corrélée avec des symptômes d'obstruction nasale ou de rhinorrée, de prurit nasal et d'éternuements. L'élévation de leucotriènes a également été rapportée dans les lavages de la muqueuse nasale chez des patients exposés localement à l'aspirine et souffrant de rhinite non allergique sensible à l'aspirine. Par contre, les sujets normaux ou présentant une rhinite allergique ne présentaient pas de réponse anormale à l'aspirine.^9,10 Les leucotriènes semblent donc être impliquées dans la pathogenèse de la rhinite qu'elle soit allergique ou non.

Quelques travaux publiés ces dernières années ont révélé que les inhibiteurs de la 5-LO pouvaient diminuer les symptômes liés à la rhinite associée à une intolérance à l'aspirine (revus dans 9). Récemment, Parnes et coll.¹¹ ont confirmé cet effet en étudiant quarante patients souffrant d'une polypose nasosinusale ou d'une sinusite traitées par zileuton ou zafirlukast. Septante-deux pour cent des patients notèrent une amélioration subjective de leurs symptômes et 50% avaient objectivement au moins une stabilisation de leur polypose. En ce qui concerne la rhinite saisonnière, deux études publiées en 2000 suggèrent que le zafirlukast ou le montelukast donnés en monothérapie sont inefficaces.^12,13 En effet, la première étude¹² effectuée chez 33 patients traités par 2 x 20 mg/j de zafirlukast pendant la saison incriminée, un placebo ou encore un stéroïde topique (contrôle positif), montre que le zafirlukast n'est pas meilleur que le placebo mais significativement moins bon que le stéroïde pour diminuer les symptômes et l'infiltration des éosinophiles de la muqueuse nasale. Dans la deuxième étude,¹³ les auteurs ont observé 460 patients traités pendant deux semaines par du montelukast 10 ou 20 mg/j, de la loratadine (Claritine®) 10 mg/j seule ou associée au montelukast 10 mg/j, ou un placebo. Etonnamment, il est apparu que la loratadine seule avait peu d'effet sur les symptômes nasaux et oculaires. Le montelukast n'était pas plus efficace que la loratadine ou le placebo. Par contre, l'association loratadine et montelukast était significativement supérieure au placebo en terme de réduction des symptômes et d'amélioration de la qualité de vie.

Réponse aux antileucotriènes et influence génétique

La réponse ou la non-réponse aux antagonistes des leucotriènes trouvent dans certains cas une origine génétique. Ainsi, il a été récemment démontré que le faible effet du ABT-761, un antagoniste de la 5-LO, pouvait être expliqué par une mutation du promoteur du gène de la 5-LO, rendant cette dernière peu ou inactive.¹⁴ Chez ces patients homozygotes pour cette mutation (environ 6% des asthmatiques), cette étude suggère que la voie des leucotriènes n'est pas prépondérante dans la pathogenèse de leur asthme et que d'autres médiateurs jouent un rôle déterminant tels que neuropeptides, platelet activating factor, etc. Il est par ailleurs vraisemblable que d'autres mutations soient impliquées dans l'absence de réponse aux antileucotriènes.¹⁴

A l'inverse, les patients présentant un asthme sur intolérance à l'aspirine ont une excellente réponse aux antileucotriènes, notamment en raison d'une expression exagérée de la LTC4 synthase conduisant à l'excès de production de leucotriènes. L'augmentation de l'expression du gène de la LTC4 synthase pourrait être liée à un polymorphisme du promoteur de ce gène,¹ quoique cette association soit controversée.^15,16 Ainsi, le blocage des cyclooxygénases par l'aspirine et les autres AINS, entraîne une prépondérance du métabolisme de l'AA par la voie des leucotriènes, et une augmentation considérable de la production de cysteinyl leucotriènes due à l'augmentation de la LTC4 synthase.

Effets secondaires

Environ 2 millions de patients dans le monde utilisent régulièrement des antileucotriènes pour traiter leur asthme. Dans l'ensemble, ces médicaments sont bien tolérés. Il faut toutefois relever plusieurs cas rapportés de patients présentant un asthme sévère traités par antileucotriènes et ayant développé une vasculite systémique avec éosinophilie périphérique, des infiltrats pulmonaires et une myocardite apparentée au syndrome de Churg-Strauss.^17,18,19 La fréquence de cette complication est d'environ 1/25 000 à 1/150 000 patient-années (comparable avec l'anaphylaxie à la pénicilline). Elle survient lors de la réduction des doses de stéroïdes rendue possible par le montelukast ou le zafirlukast. Aucun effet direct des antagonistes des leucotriènes n'a pu être démontré, et il a été postulé que cette vasculite pouvait être due au démasquage d'un syndrome de Churg-Strauss sous-jacent.

Nouvelles indications pour les antileucotriènes ?

Une élévation de LTC4 et LTB4 a été observée dans le plasma de patients au cours d'épisodes de migraine classique.²⁰ De plus, il semble que les migraineux asthmatiques traités par antileucotriènes ont moins d'épisodes de migraines. Une étude prospective s'est penchée sur l'effet prophylactique sur la migraine du montelukast (10 ou 20 mg/j) pendant trois mois chez dix-sept patients.²¹ Cinquante-trois pour cent des patients ont constaté une diminution > 50% du nombre d'épisodes migraineux (p

En raison de la production de leucotriènes suite à l'activation mastocytaire, des auteurs ont suggéré que les antileucotriènes pourraient avoir un effet bénéfique dans l'urticaire chronique.²² Un papier récent rapporte le cas d'une patiente présentant une urticaire chronique exacerbée par les AINS.²³ Un traitement de zafirlukast 2 x 20 mg/j a été administré permettant de contrôler l'urticaire et surtout de prévenir toute réaction cutanée lors de la prise d'AINS (aspirine, piroxicam). Cette observation est intéressante et mérite confirmation, car l'intolérance aux AINS est un problème compliquant la vie des patients.

Conclusion

Les antagonistes des leucotriènes représentent une nouvelle classe de médicaments qui a fait ses preuves dans l'asthme allergique et non allergique, notamment lié à une intolérance aux AINS. Les recherches sur différents polymorphismes d'enzymes-clés du métabolisme de l'acide arachidonique et des leucotriènes permettront de mieux comprendre la pathogenèse de l'asthme et de la rhinite, ainsi que d'identifier les répondeurs et les non-répondeurs aux antagonistes des leucotriènes. Finalement, compte tenu du rôle important des leucotriènes dans de nombreux types d'inflammation, il est à prévoir que l'étendue des indications des antileucotriènes va augmenter ces prochaines années.