Maladies inflammatoires intestinales
Résumé
Les nouveautés et acquisitions thérapeutiques ont davantage concerné, ces dernières années, la maladie de Crohn que la colite ulcéreuse. Cette tendance se confirme. Dans la maladie de Crohn, l'infliximab (anticorps anti-TNF) confirme une grande efficacité dans les formes cortico-résistantes et dans les formes avec fistules ; le produit est maintenant disponible en prescription. Un outsider se profile : la thalidomide fait l'objet de premières études encourageantes, à considérer évidemment avec une grande prudence au vu des effets secondaires potentiels. Dans la colite ulcéreuse, les modalités d'utilisation de la mésalazine et de la ciclosporine sont mieux étudiées, sans apporter de nouveauté fondamentale. L'utilisation d'un probiotique, E. coli, fait l'objet d'une étude encourageante dans le traitement préventif.
1. Colite ulcéreuse
1.1. Introduction
Les traitements principaux de la colite ulcéreuse sont : les corticoïdes, y compris le budésonide par voie locale, éventuellement par voie orale, la mésalazine et formes similaires (olsalazine, balsalazide), la salazopyrine, la ciclosporine dans les formes aiguës sévères pour tenter d'éviter une colectomie en urgence, l'azathioprine dans le traitement préventif, la 6-mercaptopurine, la nicotine dont la place est encore discutée. Les probiotiques, en l'occurrence l'E. coli, font l'objet d'une étude intéressante dans le traitement préventif. L'héparine semble associée à des effets secondaires indésirables trop importants. Les anti-TNF et le méthotrexate ne sont pas considérés comme des traitements efficaces.
1.2. Colite ulcéreuse active
Les corticoïdes et la mésalazine représentent les traitements classiques de la colite ulcéreuse. La mésalazine est souvent suffisante dans les formes légères, en utilisation locale et orale. Les corticoïdes sont le plus souvent nécessaires dans les formes modérées et toujours dans les formes sévères. Des revues de qualité font le point sur le traitement de la colite ulcéreuse (Hanauer, 2000 ; Sands, 2000), sur le traitement spécifique des colites ulcéreuses gauches et des colites ulcéreuses touchant le rectum (Cohen, 2000) et sur l'utilisation des marqueurs biologiques dans le diagnostic différentiel des maladies inflammatoires (Nielsen, 2000).
1.2.1 Mésalazine
La mésalazine (ou 5-ASA, ou mésalamine) représente la partie active de la salazopyrine et est préférée à la salazopyrine en raison de son efficacité comparable et d'une fréquence plus faible d'effets secondaires. Dans la colite ulcéreuse touchant le rectosigmoïde, voire le côlon gauche, l'application locale est plus efficace que la forme orale. L'association d'un traitement par voie générale et par voie locale est le plus souvent justifiée dans les colites dépassant le rectosigmoïde.
La mésalazine fait l'objet de deux revues complètes, sur le plan pharmacologique, thérapeutique, toxicité (Clemett, 2000) et sur son utilisation dans la colite ulcéreuse active (Sutherland, 2000). L'efficacité souvent insuffisante de la mésalazine par voie orale dans la colite ulcéreuse gauche est mieux expliquée : l'analyse de la distribution d'une mésalazine marquée le long du côlon, montre une distribution préférentielle chez le sujet sain au niveau du côlon droit, qui est encore plus marquée chez le sujet avec colite ulcéreuse, chez qui le transit colique gauche est accéléré (Hebden, 2000). Ces données expliquent mieux les résultats d'autres études confirmant une efficacité meilleure des formes locales de mésalazine, et des traitements combinant l'utilisation orale et locale. Les concentrations de mésalazine au niveau de la muqueuse colique sont par ailleurs plus élevées dans les traitements combinés que dans les traitements par voie orale seule (Frieri, 1999). Si un seul traitement doit être choisi dans une colite ulcéreuse gauche, il faut choisir la forme locale ; les taux de rémission atteignant 73% en administration locale, 50% dans la forme orale selon une étude randomisée incluant 111 patients (Hinojosa, 2000). L'utilisation d'une forme locale provoque cependant dans la pratique quotidienne des problèmes d'acceptabilité par le patient et de compliance. Dans la rectite, l'utilisation de suppositoires de type slow-release, 1 g par jour, comparée à des suppositoires habituels, 2 x 0,5 g par jour, est aussi efficace, avec une tolérance meilleure par le patient (Marteau, 2000 ; Nelis, 1999). La dose optimale orale de mésalazine n'est pas définitivement établie mais il existe, comme déjà mentionné ces dernières années, une relation dose-efficacité jusqu'à 4 g. Une étude randomisée chez 321 patients confirme qu'une dose de mésalazine de 1,5 g est inférieure à 3 g ; 3 g semble dans cette étude aussi efficace que 4,5 g (Kruis, 2000). La balsalazide, libérée uniquement dans le côlon, améliore la symptomatologie de façon plus rapide que la mésalazine, mais à huit semaines, le taux de rémission est cependant identique dans une étude randomisée chez 175 patients (Pruitt, 2000).
Les acides gras n'ont pas fait la preuve de leur efficacité dans la colite ulcéreuse (Sheppach, 1996), mais l'adjonction d'acides gras par voie orale semble améliorer l'efficacité de la mésalazine orale (Vernia, 2000).
Les effets secondaires de la mésalazine sont connus et ont été cités ces dernières années (Guyot, Acquisitions thérapeutiques 2000). La toxicité rénale semble négligeable (Dehmer, 2000) ; un bilan annuel de la fonction rénale avec créatinine, clearance à la créatinine et sédiment urinaire semble justifié (Hussain, 1998).
1.2.2. Corticoïdes
Les corticoïdes représentent le traitement nécessaire des formes modérées et des formes sévères de colite ulcéreuse. Le budésonide est efficace par voie locale ; par voie orale, son efficacité est discutée.
La prévention et le traitement des effets secondaires des corticoïdes au niveau du métabolisme osseux font l'objet d'une revue utile (Compston, 1999). Le budésonide, utilisé plutôt dans la maladie de Crohn, est libéré par voie orale de façon prédominante au niveau du grêle distal et du côlon droit. Une nouvelle forme galénique pourrait favoriser la libération au niveau du côlon gauche et permettre ainsi une efficacité plus évidente dans la colite ulcéreuse. Le budésonide, 9 mg en prise unique, semble plus efficace qu'en administration 3 x 3 mg par jour, et permet dans une étude randomisée un taux de rémission de 71% à huit semaines ; ces résultats très encourageants devront être confirmés (Kolkman, 2000). Le timing de la diminution progressive des doses de prednisone est discuté ; selon une étude randomisée, il semble possible de diminuer la prednisone après déjà deux semaines de traitement, sans perte d'efficacité à six semaines (Sinha, 2000). Un supplément d'acides gras par voie orale semble permettre une diminution plus rapide de la prednisone, sans perte d'efficacité, dans une étude (abstract seulement) randomisée sur six mois chez 121 patients ; cette approche, si elle est confirmée dans d'autres études, mériterait d'être prise en compte, au même titre que la prévention habituelle de l'ostéoporose cortisonique (Seidner, 2000 ; Varghese, 2000).
1.2.3. Ciclosporine
La ciclosporine par voie i.v. représente dans les formes sévères de colite ulcéreuse, sans évolution favorable sous traitement corticoïdien, un traitement permettant de retarder une colectomie en urgence, et de la prévoir dans de meilleures conditions.
L'utilisation de la ciclosporine dans les formes aiguës sévères, lorsqu'une colectomie en urgence est discutée, est basée sur l'étude contrôlée originale qui fait toujours référence (Lichtiger, 1994). Son utilisation dans un grand centre (Chicago) fait l'objet d'une revue de cinq ans d'expérience chez 42 patients, avec un taux de réponse en phase aiguë de 86%. Après obtention de la rémission, un traitement préventif d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine est nécessaire ; le taux de colectomie chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur préventif est de 45%, vs 20% chez des patients sans traitement préventif (Cohen, 1999). De nouvelles études, mais non contrôlées, rapportent également des résultats favorables (Hermida-Rodriguez, 1999). La dose habituellement utilisée de ciclosporine est de 4 mg/kg/jour ; une dose de 2 mg/kg/jour semble également efficace, mais dans une étude avec un collectif limité (D'Haens, 2000). La qualité de vie chez les patients traités par ciclosporine est meilleure que chez des patients ayant nécessité une colectomie en urgence (Cohen, 1999).
1.2.4. Immunosuppresseurs et immunomodulateurs
L'azathioprine et la 6-mercaptopurine représentent les traitements immunosuppresseurs préventifs de la colite ulcéreuse avec récidive fréquente, corticodépendante ou corticorésistante.
L'azathioprine peut prolonger la rémission induite par un traitement stéroïdien (Sandborn, 1998). Après traitement initial de ciclosporine, l'azathioprine devrait être introduite comme traitement préventif (Actis, 1998). Une revue fait le point sur son utilisation clinique et ses effets secondaires (Lamers, 1999). Une analyse rétrospective sur 1350 patients, sur une période de 30 ans, confirme sa sécurité d'utilisation ; les effets secondaires apparaissent le plus fréquemment pendant les six premiers mois ; une surveillance clinique et biologique régulière et attentive permet d'éviter les risques liés à la leucopénie, qui survient chez 41% des patients durant les six premiers mois (Fraser, 2000). L'azathioprine a été utilisée par voie i.v. dans la maladie de Crohn ; dans la colite ulcéreuse, elle fait l'objet de case reports chez trois patients, sans permettre de conclusion (Casson, 1999). Le méthotrexate ne semble pas efficace selon une étude randomisée précédemment citée (Oren, 1996). Le mycophénolate, utilisé dans la maladie de Crohn, est moins efficace que l'azathioprine dans une étude pilote sur douze mois chez 24 patients (Orth, 2000). La thalidomide, dont l'utilisation semble prometteuse dans la maladie de Crohn, fait également l'objet d'une étude pilote chez sept patients corticorésistants, avec réponse chez trois patients seulement (Kam, 2000).
1.2.5. Nicotine
La nicotine par voie transcutanée représente un traitement alternatif et efficace à considérer éventuellement en cas de colite ulcéreuse résistant aux traitements habituels.
Le taux de rechute chez des patients chez qui une rémission a été obtenue avec un traitement associant la prednisone et la nicotine, semble inférieur à celui observé chez des patients n'ayant pas reçu la nicotine (Guslandi, 1999). Comme précédemment, nous ne pensons pas que la nicotine, surtout en raison de ses effets secondaires fréquents, peut être considérée comme un traitement alternatif de routine. Dans la cholangite sclérosante primitive, l'association de la nicotine aux autres traitements usuels n'améliore pas les données biologiques (Angulo, 1999).
1.2.6. Antibiotiques et probiotiques
Dans les colites ulcéreuses sévères, les antibiotiques doivent être utilisés en fonction des signes d'infection, et sont souvent indiqués. Ils n'ont pas de place clairement définie dans les autres formes de colite ulcéreuse active. L'utilisation des probiotiques représenterait éventuellement à l'avenir une alternative efficace.
Les traitements antibiotiques doivent être considérés comme des traitements alternatifs, justifiés dans les cas difficiles répondant mal aux traitements usuels. Une précédente étude avait montré une efficacité de la ciprofloxacine supérieure au placebo (Turunen, 1998). Les probiotiques seront éventuellement dans le futur des outsiders efficaces mais ne font pas l'objet d'étude nouvelle dans la colite ulcéreuse active ; deux revues sont à signaler (Campieri, 1999 ; Schultz, 2000).
1.2.7. Divers
Chaque année de nouvelles substances originales sont essayées dans le traitement de la colite ulcéreuse active, mais le plus souvent dans le cadre d'études limitées et non contrôlées, et ne permettant pas de conclusions pratiques utiles.
Le sucralfate en lavement semble aussi efficace que la prednisolone mais de compliance plus difficile (Wright, 1999).
L'héparine a été utilisée dans une étude non contrôlée chez douze patients, avec une rémission de 50% à douze semaines (Törkvist, 1999). Une autre étude aboutit à une conclusion opposée, sans efficacité décelable, mais avec des effets secondaires (hémorragie) non négligeables (Panes, 2000). L'héparine ne nous semble pas représenter une alternative envisageable à l'heure actuelle.
En cas d'anémie sévère ne répondant pas à l'administration i.v. de fer, l'érythropoïétine améliore significativement la réponse hématologique (Gasche, 1999).
1.3. Colite ulcéreuse : prévention
Le traitement préventif de la colite ulcéreuse est indiqué dans toutes les formes après l'obtention de la rémission. La mésalazine par voie orale et locale est le traitement préventif de premier choix. L'administration par voie rectale dans les formes distales est supérieure à la voie orale seule.
L'utilisation de la mésalazine dans la prévention fait l'objet d'une revue complète (Sutherland, 2000). L'élément nouveau est représenté par l'utilisation d'un probiotique, l'Escherichia coli non pathogène Nissel 1917, dans une étude contrôlée chez 120 patients. Après obtention d'une rémission, les patients ont été traités par la mésalazine ou l'E. coli ; le taux de rémission à un an est identique. Cette approche pourrait représenter une alternative chez des patients ne bénéficiant pas d'un effet préventif de la mésalazine (Rembacken, 1999). Le mécanisme d'action de l'E. coli n'est pas déterminé, mais pourrait correspondre à une activité antagoniste au niveau des récepteurs contre des agents pathogènes ou non pathogènes, ou à une modification du pH et de la composition du fluide intraluminal. Cette étude a fait l'objet d'une revue critique (Faubion, 2000).
1.4. Colite ulcéreuse et cancer colorectal
La surveillance et la prévention d'un cancer colorectal dans la colite ulcéreuse sont admises, même si le rapport coût-efficacité a été discuté ces dernières années. Nos propositions restent identiques : colonoscopie annuelle avec biopsies étagées après 7-10 ans d'évolution de la maladie, colectomie totale en cas de dysplasie high-grade confirmée. L'attitude en face d'une lésion de type DALM (dysplasia-associated lesion or mass) pourrait cependant être reconsidérée. Il faut rappeler que ces recommandations doivent absolument être adaptées à chaque patient en tenant compte du contexte, du risque opératoire, et doivent être appliquées au terme d'une réflexion médico-chirurgicale approfondie.
La mise en évidence d'une lésion de type DALM est associée à un risque élevé de cancer colorectal et a été considérée jusqu'ici comme une indication à discuter une colectomie préventive. Les résultats d'une étude déjà mentionnée l'an passé sous forme d'abstract sont parus. Chez 24 patients, des lésions de type DALM ont été réséquées par voie endoscopique, sans colectomie, avec un suivi régulier ; 58% des patients ont développé d'autres lésions de type DALM ; mais aucun n'a développé d'adénocarcinome. Cette étude représente un élément permettant de mieux moduler les indications à la colectomie, en particulier dans les cas où le patient est réticent à l'intervention ou lorsque les risques d'une intervention sont non négligeables (Engelsgjerd, 1999). Cette étude a fait l'objet d'un éditorial critique, mais qui reconnaît que cette option doit être considérée, sous condition d'un suivi endoscopique régulier (Bernstein, 1999).
2. Maladie de Crohn
La thalidomide réapparaît tel un revenant dans l'arsenal thérapeutique de la gastro-entérologie. Utilisée dans les années 60 comme sédatif et antiémétique, elle avait été écartée du fait de son action tératogène ; la démonstration de son activité anti-inflammatoire anti-TNF-a (tumor necrosis factor-a) en a fait brusquement une vedette. Nous relatons les premiers essais cliniques dont les résultats sont pour le moins encourageants mais doivent évidemment être considérés avec prudence.
L'infliximab constitué d'anticorps anti-TNF-a a fait l'objet de nombreuses études en 2000, avant tout comme thérapeutique de deuxième intention, dans les cas résistants aux thérapeutiques standards et principalement dans les fistules entérales ou entéro-cutanées de la maladie de Crohn. Son mode d'application, sa tolérance, son coût se sont précisés en 2000.
Les corticoïdes restent le traitement de base de la maladie de Crohn dans sa phase aiguë ; le budésonide, une forme de corticoïde à libération distale dans le tube digestif, n'est utilisé que dans les formes légères et essentiellement iléo-coliques.
L'administration d'immunomodulateurs et notamment de l'azathioprine est préconisée de plus en plus précocement, pour certains même en première ou plus généralement en deuxième intention, en cas de récidive ou de résistance aux corticoïdes.
La mésalazine représente une alternative thérapeutique aux corticoïdes dans les formes modérées et/ou à titre préventif dans les formes de maladie de Crohn opérées.
2.1. Maladie de Crohn active
2.1.1. Corticoïdes
Les glucocorticoïdes restent le traitement de première intention dans la maladie de Crohn en phase active. Le budésonide presque entièrement métabolisé lors du passage hépatique permet une réduction significative des effets secondaires systémiques connus de la prednisone.
Dans les atteintes iléales et du côlon ascendant, de sévérité modérée à moyenne (CDAI
2.1.2. Mésalazine
Les diverses formes thérapeutiques de mésalazine, à doses variables, sont moins efficaces que les glucocorticoïdes, budésonide compris, comme déjà mentionné (Achbar, 2000). Une étude contrôlée a confirmé la moindre efficacité de la mésalazine à 4 g/j comparée au budésonide à 9 mg/j après six semaines d'observation. (Thomsen, 1998)
La mésalazine, généralement bien tolérée à la posologie de 4 g/j, reste néanmoins une alternative à la corticothérapie, pour une poussée inflammatoire modérée de la maladie de Crohn.
2.1.3. Anti-TNF et nouveaux agents immunomodulateurs
Thalidomide
La thalidomide, utilisée dans les années 60 comme sédatif et anti-émétique notamment dans la grossesse, avait été retirée du marché en raison de ses effets tératogènes sévères. Son intérêt est réapparu dès 1995 (Peterson, 1995 ; Mc-Hugh, 1995) comme inhibiteur du TNF-a, une cytokine pro-inflammatoire, associée à de multiples entités cliniques, lupus cutané, PR séronégative, pyoderma gangrenosum (Odeka, 1997 ; Wettstein, 1997). La thalidomide inhibe la production du tumor necrozing factor-a par les monocytes et d'autres cellules impliquées dans le processus inflammatoire.
Les premiers cas de maladie de Crohn traités par la thalidomide ont été décrits en 1997 (Odeka, 1997 ; Wettstein, 1997).
Deux séries ouvertes (Ehrrenpreis, 1999 ; Vasiliauskas, 1999) apportent les premiers résultats encourageants d'un traitement de thalidomide, chez des patients présentant une maladie de Crohn compliquée de fistules et/ou réfractaire aux corticoïdes et aux antimitotiques avec CDAI > 200 (Crohn's Disease Activity Index).
La thalidomide a été administrée à 200-300 mg par voie orale pendant 5-12 semaines dans la première étude (Ehrrenpreis, 1999). L'efficacité était admise lorsque le CDAI avait chuté > 150 ou que l'index d'analyse des fistules avait diminué, associés à une réduction des doses de corticoïdes ou d'antimitotiques. Une neuropathie périphérique, une infection intestinale ou systémique concomitante, un refus d'observer les recommandations habituelles anticonceptionnelles représentaient des contre-indications absolues. A quatre semaines d'observation, douze patients sur seize ont répondu favorablement, quatre étaient en rémission clinique. A douze semaines, quatorze patients avaient répondu au traitement, dont neuf en rémission. De minimes effets secondaires ont été observés (sédation, troubles cutanés, etc.) ; deux patients ont présenté des altérations de l'EMG. Les auteurs concluent à l'efficacité de la thalidomide dans «un certain nombre» de cas réfractaires de la maladie de Crohn.
La deuxième étude pilote ouverte a inclus douze patients souffrant de maladie de Crohn qui ont reçu 5-10 mg de thalidomide par voie orale, avec des critères d'exclusion identiques à ceux de la première étude (Vasiliauskas, 1999). A quatre semaines, on observe 58% de réponses, 17% de rémissions ; à douze semaines, 70% de réponses et 20% de rémissions. Les effets secondaires (neuropathie périphérique, dème, dermatite,...) ont été considérés comme légers et transitoires. Les conclusions des auteurs sont donc également positives.
Ces résultats préliminaires sont évidemment encourageants mais devront être confirmés. Pour notre part, nous aimerions souligner que les risques de neuropathie ne doivent pas être sous-estimés et que des recommandations pratiques en dehors d'études en cours ne nous semblent actuellement ni possibles ni réalistes.
Anticorps anti-TNF-a : infliximab
Le facteur de nécrose tumorale a (TNF- a), une protéine pro-inflammatoire produite par les cellules immunes joue un rôle majeur dans la pathogenèse de l'inflammation chronique de la maladie de Crohn (Baert, 1999). L'augmentation de la sécrétion TNF-a et d'interleukine 1b chez les patients en rémission est prédictive d'une récidive d'une poussée inflammatoire (Schreiber, 1999). Le blocage du TNF-a par des anticorps spécifiques (infliximab) a permis une amélioration spectaculaire dans certaines atteintes sévères de la maladie de Crohn (van Dullemen, 1995 ; Targan, 1997). L'infliximab, un anticorps contre le facteur de nécrose tumoral a, est maintenant enregistré en Suisse et disponible pour le traitement des formes réfractaires de la maladie de Crohn. Les études contrôlées publiées jusqu'à présent et déjà citées (Stack, 1997 ; Targan, 1997 ; Present, 1999 ; Rutgeerts, 1999) concernant l'infliximab chez les patients adultes avec maladie de Crohn ont montré une amélioration clinique rapide chez deux tiers des patients.
La durée de l'amélioration observée après administration d'infliximab 5 mg/kg en perfusion unique reste cependant très variable, avec une majorité de patients (> 60%) qui récidivent après huit à douze semaines, ce qui nécessite des perfusions répétées d'infliximab pour maintenir ces patients en rémission. Dans un groupe de 100 patients traités par une à sept perfusions, 50% restaient en rémission complète après un suivi d'un an (Ricart, 2000). L'administration d'infliximab, 5 mg/kg en trois doses sur six semaines, s'est révélée très efficace pour la fermeture de fistules entérocutanées notamment périanales, souvent réfractaires aux traitements standards (Present, 1999 ; Rutgeerts, 1999). L'administration concomitante d'azathioprine permet une rémission prolongée et une fermeture plus durable des fistules (Pittman, 2000 ; d'Haens, 1999).
Dans la maladie de Crohn corticodépendante, une étude contrôle a montré que 43% des patients pouvaient être sevrés des corticoïdes sans récidive avec un suivi de 40 semaines (Feagan, 2000). Les complications dermatologiques de la maladie de Crohn répondent également à ce traitement (Hunt, 2000).
L'innocuité de ce traitement au long cours n'est cependant pas certifiée et la possibilité de développement de tumeurs après administration d'anticorps anti-TNF-a, bien que controversée, reste une préoccupation sérieuse. Cinq patients sur 771 traités par des Ac anti-TNF-a pour des affections diverses ont développé un lymphome (Bickston, 1999) alors que cette association n'est pas retrouvée dans une étude rétrospective comportant 4791 patients (Masel, 2000).
Une occlusion intestinale peut survenir avec ce traitement et la présence de sub-sténoses intestinales apparaît comme un facteur favorisant et représente pour certains auteurs une contre-indication à son utilisation (Toy, 2000).
Le CDP571 est un nouvel Ac anticorps anti-TNF-a humanisé, et a été démontré comme étant également efficace ; de plus, il pourrait être associé à un moindre risque d'immunogénicité (Feagan, 2000 ; Sandborn, 2000).
En résumé, de nombreuses publications confirment à nouveau cette année l'intérêt des anti-TNF-a dans le traitement des poussées inflammatoires de la maladie de Crohn. La place exacte de ce traitement dans l'arsenal thérapeutique ainsi que son innocuité et son efficacité au long cours devront cependant être mieux définies. A notre avis, son utilisation doit encore être réservée aux patients ayant épuisé les autres options thérapeutiques, notamment les immunosuppresseurs (azathioprine, méthotrexate) et aux porteurs de fistules.
Divers
De nombreuses nouvelles substances sont testées dans la maladie de Crohn, comme dans la colite ulcéreuse. Souvent, les résultats d'études pilotes ne sont malheureusement pas confirmés par des études contrôlées. Au vu des difficultés de traitement, il nous paraît cependant utile de mentionner certaines de ces approches thérapeutiques originales, et souvent prometteuses, même si le plus souvent des recommandations pratiques ne pas encore possibles.
Interleukines
L'interleukine 11 humaine recombinante (ILhr-11) est une cytokine avec une activité thrombocytopoïétique et des effets anti-inflammatoires et protecteurs de la muqueuse intestinale. En 1999, une première étude avait démontré un bénéfice et une bonne tolérance de ce traitement à une dose de 16 µg/semaine (Sands, 1999). Une étude multicentrique avec placebo est en cours.
Oligonucléotides anti-sense (ISIS 2302)
Une augmentation de l'expression de ICAM-1 pourrait jouer un rôle important dans la physiopathologie de la maladie de Crohn. Selon une étude pilote, l'inhibition de ICAM-1 par des oligonucléotides anti-sense peut améliorer les patients avec maladie de Crohn réfractaire aux stéroïdes. Une étude multicentrique contrôlée a cependant démontré l'absence d'efficacité de ce traitement administré par voie sous-cutanée. L'échec de ce traitement pourrait être dû à la voie d'administration ; une étude avec administration intraveineuse est en cours (Schreiber, 2000).
G-CSF
Un effet anti-inflammatoire et anti-infectieux favorable dû à la stimulation de la granulopoïèse par le G-CSF chez des patients avec maladie de Crohn a déjà été rapporté dans quelques cas. La fermeture d'une fistule périnéale réfractaire a aussi été rapportée. Cinq cas avec récidive postopératoire sévère ont été améliorés par ce traitement (Dejaco, 2000). Une étude multicentrique est en cours.
Hormone de croissance
Une approche thérapeutique originale a été rapportée dans une étude préliminaire, avec l'administration sous-cutanée d'hormone de croissance associée à un régime hyperprotéiné chez des patients avec maladie de Crohn modérément active. L'action sur le processus inflammatoire de la maladie de Crohn s'exercerait par une réduction de la perméabilité intestinale et une synthèse protéique accrue. Après quatre mois de traitement, 74% des patients présentaient une amélioration de l'index d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) et 56% ne nécessitaient plus aucun traitement standard (versus 4% dans le groupe placebo). Ces données devront évidemment être confirmées par des études contrôlées (Slonim, 2000). La possibilité de survenue d'effets secondaires à long terme représentera probablement une limite de cette thérapie.
2.2. Maladie de Crohn : traitement d'entretien et prévention des récidives
L'intérêt de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine dans les formes corticorésistantes de la maladie de Crohn a considérablement augmenté ces dernières années et ce traitement s'est avéré généralement efficace et bien toléré. Son introduction dans le cours de la maladie de Crohn mériterait d'être généralement plus précoce.
2.2.1. Corticoïdes
Le budésonide à 6 mg/j ne prévient pas la récidive postopératoire après résection chirurgicale pour sténose inflammatoire intestinale (Hellers, 1999). Ceci confirme l'incapacité du budésonide, prescrit à faibles doses, à maintenir à un an, une rémission induite par des doses plus élevées.
2.2.2. Mésalazine
L'efficacité de la mésalazine dans la prévention des rechutes de maladie de Crohn continue à être discutée. Elle avait été démontrée dans une méta-analyse mentionnée précédemment (Cammà, 1997). Une nouvelle méta-analyse confirme l'efficacité préventive de la mésalazine dans quatre études sur sept chez des patients après résection chirurgicale. Les patients bénéficiant le plus du traitement sont ceux dont la maladie de Crohn est de longue durée, avec atteinte iléale en rémission induite chirurgicale. Une étude randomisée, en double aveugle, de 18 mois, chez 318 patients opérés parvient de son côté à des conclusions négatives ; l'effet préventif sur la récidive de la mésalazine n'a été observé que dans quelques cas isolés (Lochs, 2000).
2.2.3. Agents immunosuppresseurs et immunomodulateurs
Azathioprine (AZA) et 6-mercaptopurine (6-MP)
La tendance à l'utilisation plus précoce de l'AZA ou de la 6-MP dans les formes corticorésistantes de la maladie de Crohn s'est renforcée et ce traitement s'est avéré généralement efficace et bien toléré.
Des guérisons endoscopiques et histologiques d'une iléocolite de maladie de Crohn ont été observées chez quatorze patients sur vingt présentant une récidive de maladie de Crohn opérée (D'Haens, 1999 ; D'Haens, 1999).
L'effet thérapeutique de l'AZA per os ne s'observe que de façon retardée à 2-3 mois. L'induction accélérée de son effet par une charge intraveineuse de 20-44 mg/kg en 36 h avait été rapportée dans une étude préliminaire (Sandborn, 1995). Malheureusement, les mêmes auteurs, dans une étude contrôlée, concluent que le traitement par AZA intraveineux à 40 mg/kg en 36 h ne permet pas de confirmer cet espoir (Gross, 1998).
Le traitement à faibles doses d'AZA pourrait être efficace dans le traitement de colites fulminantes (RCUH ou Crohn) en agissant de façon accélérée (Casson, 1999). Une étude randomisée est en cours (Sandborn, 1995).
En résumé, le problème de la réduction de latence de l'efficacité de l'azathioprine n'a pas été résolu.
Le problème de survenue de tumeurs induites par le traitement à l'AZA reste débattu. Huit cas de lymphomes non hodgkiniens chez des patients souffrant de maladies inflammatoires intestinales traités par AZASMP / 6-MP ont été décrits (Connel, 1994 ; Korelitz, 1999). Cependant, il faut signaler que des lymphomes peuvent également être observés chez des patients (cinq cas décrits) ne recevant ni AZA ni 6-MP (Greenstein, 1992).
Méthotrexate
Le méthotrexate représente une alternative à l'AZA chez les patients réfractaires aux stéroïdes. Il est administré par voie intramusculaire à 25 mg/semaine. A une dose inférieure (15 mg/semaine), il apparaît inefficace dans une étude (Arora, 1999) mais efficace dans une seconde étude randomisée (Egan, 1999).
Mycophénolate mofétil (MMF)
Le MMF comparé à l'AZA aurait une action plus rapide que celui-ci comme déjà mentionné (Neurath, 1999).
Tacrolimus (FK 506)
Le tacrolimus a permis la cicatrisation complète de fistules péri-anales chez sept patients sur onze, de cicatrisation partielle de quatre patients sur onze souffrant de maladie de Crohn (Lowry, 1999).
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