Les neuroleptiques ont été introduits en thérapeutique pour le traitement des états psychotiques par Delay et Deniker au début des années 50. La mise sur le marché du premier antipsychotique, la chlorpromazine (Largactil ®) a été suivie par la commercialisation de molécules dont l'efficacité n'était pas supérieure, mais dont le profil d'effets indésirables était parfois plus favorable pour certains patients. La clozapine (Léponex ®) a été le premier antipsychotique doué de propriétés pharmacologiques et d'une efficacité particulière, qui a donné naissance à une nouvelle classe d'agents, les neuroleptiques atypiques (tableau 1). Ceux-ci représentent aux Etats-Unis les trois quarts des nouvelles prescriptions, alors que l'efficacité globale et la tolérance ne seraient pas meilleures que les molécules classiques lorsque les doses quotidiennes sont inférieures à l'équivalent de 12 mg d'halopéridol (Haldol ®).1 Les neuroleptiques atypiques ont-ils tout de même leur place dans le traitement des troubles du comportement de la personne âgée ? Cet article tente de faire le point à ce sujet.Qu'est-ce qu'un neuroleptique atypique ?Il n'existe pas à l'heure actuelle de définition univoque caractérisant cette classe de médicaments. Néanmoins, on peut résumer leurs caractéristiques selon différents points de vue.A. Pour le pharmacologueLes antipsychotiques classiques, tels que l'halopéridol, sont de puissants antagonistes des récepteurs à la dopamine de type D2. Il est vraisemblable que leur effet thérapeutique soit consécutif à une réduction de l'activité de la dopamine, particulièrement au niveau des voies méso-corticales et méso-limbiques. Au début des années 90, il a été démontré que la clozapine avait une affinité élevée pour le récepteur à la sérotonine de type 5-HT2A (tableau 2). Cette découverte donna une impulsion à la recherche pharmaceutique qui tenta de développer de nouveaux agents bloquant à la fois les récepteurs à la dopamine et les récepteurs à la sérotonine de type 5-HT2A. Ces médicaments ont parfois été nommés SDI pour Serotonin Dopamine Inhibitors. Ce double mécanisme d'action ne permet toutefois pas d'expliquer l'efficacité particulière de la clozapine. Un certain espoir naquit les années suivantes durant lesquelles les progrès de la neurobiologie permirent de découvrir de nouveaux récepteurs à la dopamine (par exemple le récepteur à la dopamine D4) et à la sérotonine (5-HT6 et 5-HT7) pour lesquels la clozapine a une certaine affinité. Ces résultats ne permettent toutefois pas d'expliquer l'efficacité clinique de la clozapine.Récemment, il a été démontré que la clozapine, ainsi que d'autres neuroleptiques atypiques, sont en fait des agonistes inverses au niveau des récepteurs 5-HT2C.2 Un agoniste inverse possède des propriétés pharmacologiques inverses à celles d'un antagoniste, et cette notion a été particulièrement bien étudiée avec le système GABAergique.Un agoniste GABAergique est doué de propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques (par exemple : benzodiazépines).Un antagoniste GABAergique bloque l'effet des agonistes (par exemple : flumazénil, Anexate®, utilisé pour antagoniser l'effet des benzodiazépines).Un agoniste inverse GABAergique possède des propriétés convulsivantes, et diminue la tendance au sommeil. Les effets d'un agoniste inverse sont également bloqués par les antagonistes GABAergiques (par exemple : sarmazénil).Ainsi, la clozapine possède des propriétés qui sont inverses à celles de la sérotonine. Il est intéressant de constater que dans le travail mentionné plus haut,2 tous les neuroleptiques atypiques présentent cette caractéristique, également partagée par la loxapine, un antipsychotique classique doué de certaines propriétés atypiques (tableau 3). Mentionnons encore que la clozapine possède une activité agoniste vis-à-vis du récepteur D1.3 Cette propriété pourrait avoir son importance en clinique, car il a été récemment démontré que le déficit de la mémoire de travail induit par les antipsychotiques pouvait précisément être prévenu par une stimulation des récepteurs D1.4En résumé, les hypothèses sont encore nombreuses pour expliquer pourquoi un neuroleptique est atypique, et que seul un blocage des récepteurs à la dopamine et à la sérotonine ne permet pas d'expliquer l'action particulière de cette classe de médicaments.B. Pour le clinicienD'une manière succincte, un neuroleptique atypique présente les avantages suivants :I N'induit que peu ou pas d'effets indésirables extrapyramidaux, et ce bénéfice est retrouvé dans la méta-analyse récente de Geddes et coll.1 couvrant près de 12 000 patients.I Les neuroleptiques atypiques sont efficaces dans la symptomatologie négative de la schizophrénie.I Certains auteurs intègrent également dans la définition d'un neuroleptique atypique la capacité à induire une réponse chez des patients psychotiques résistant aux neuroleptiques classiques. Ceci a été en particulier démontré avec la clozapine.5Utilisation des neuroleptiques atypiques en milieu non psychiatriqueDans une institution non psychiatrique et en médecine ambulatoire, les neuroleptiques sont fréquemment utilisés chez des patients non psychotiques pour trois indications différentes :I Traitement des troubles du sommeil lorsque les benzodiazépines sont contre-indiquées.I Traitement de troubles comportementaux, de l'agitation ou de l'agressivité.6I Traitement de symptômes psychotiques qui surviennent fréquemment chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.7Dans ces indications, les doses de neuroleptiques sont plus basses que celles utilisées pour le traitement des états psychotiques, mais leur prescription ne devrait être envisagée que si des alternatives plus sûres sont contre-indiquées. La littérature concernant l'efficacité des antipsychotiques pour les symptômes comportementaux des patients âgés est souvent difficile à interpréter. En effet, très souvent, un taux élevé de succès de traitement est observé dans les groupes «contrôles», suite à un nursing plus intensif.8 De plus, aucun neuroleptique (classique) ne semble être meilleur qu'un autre.9Orientation du choix d'un agent spécifiqueLe profil d'effets indésirablesCelui-ci reflète en partie la pharmacologie du neuroleptique (tableaux 2 et 4). Il faut toutefois relever que certains effets peuvent être considérés comme étant indésirables uniquement chez certains patients. Par exemple, une prise de poids, fréquente avec la clozapine et l'olanzapine n'est pas obligatoirement à proscrire chez un patient âgé dénutri. Par contre, cet effet indésirable pourrait représenter une contre-indication chez un patient diabétique ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, la clozapine modifiant également le profil lipidique.10,11 Parmi les antipsychotiques atypiques, la rispéridone a l'affinité la plus élevée pour les récepteurs a-adrénergiques, et son administration peut s'accompagner d'hypotension orthostatique. Une augmentation progressive des doses sera donc nécessaire et une précaution particulière s'impose chez les patients déjà traités avec un agent antihypertenseur. Les agranulocytoses à la clozapine survenant chez 0,6% des patients traités,12 sa prescription ne devrait être réservée qu'à certains sous-groupes de patients (vide infra). Récemment, la FDA a réservé la prescription de thioridazine (Melleril ®) aux patients ne répondant pas aux autres antipsychotiques,13 suite à l'observation d'allongement de l'intervalle QT chez les patients traités avec cet antipsychotique. Cette précaution n'a, à notre connaissance, pas traversé l'Atlantique. Chez la personne âgée, la rispéridone semble être moins sédative que l'olanzapine ou la quétiapine.14 Cet effet «indésirable» pourra éventuellement être recherché chez certains patients.Le risque d'interactions médicamenteusesLa thioridazine et la lévomépromazine (Nozinan ®) sont des inhibiteurs du CYP2D615,16 et pourront donc réduire la clairance des médicaments métabolisés par cette voie. Cet aspect est particulièrement important chez les patients âgés polymédiqués.La littérature concernant l'utilisation d'un agent en présence d'une pathologie organique ou neurologiqueLa clozapine est efficace pour le traitement des psychoses des patients parkinsoniens,17 alors que les autres antipsychotiques sont a priori contre-indiqués. Dans cette indication, la rispéridone semble péjorer la symptomatologie extrapyramidale.18 Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, l'halopéridol à la dose de 2-3 mg/j a été plus efficace qu'une dose plus faible (Les effets sur les processus de mémorisationL'effet amnésique des anticholinergiques, tels que la scopolamine, est bien connu21 et les antipsychotiques doués de propriétés anticholinergiques affectent plus la mémorisation que l'halopéridol.22 Parmi les neuroleptiques atypiques, l'olanzapine et la clozapine ont une affinité élevée pour les récepteurs cholinergiques (tableau 2), ce qui signifie que théoriquement un traitement avec ces agents devrait s'accompagner d'un déficit mnésique. Toutefois, les effets des antipsychotiques sur les processus de mémorisation ne sauraient être réduits à la seule analyse de l'effet anticholinergique, car les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques sont également impliqués.23 Seule l'observation clinique permet de conclure si un agent a un effet délétère sur les processus mnésiques. Dans ce contexte, les neuroleptiques atypiques ont été bien étudiés, mais il n'est pas établi si les conclusions obtenues chez les patients schizophrènes, qui présentent un déclin des fonctions cognitives associé à leur pathologie, sont également valables pour les patients non psychotiques.24 Les neuroleptiques atypiques ont tendance à améliorer les fonctions cognitives,25 mais de nombreuses différences existent selon le type de processus étudié (mémoire de travail, attention, etc.). L'olanzapine, par contre, ne semble pas améliorer la mémoire de travail.25La littérature concernant l'utilisation chez la personne âgéeIl est important de rappeler qu'avant d'introduire un traitement antipsychotique, il est nécessaire d'exclure certaines causes de troubles comportementaux (infection urinaire, douleur, effet indésirable médicamenteux, etc.). Les neuroleptiques sont les médicaments les plus fréquemment prescrits dans cette indication,26 alors que la carbamazépine, le lithium, la trazodone, et l'acide valproïque ont également fait l'objet d'études. L'utilité de la rispéridone chez le patient agité a récemment fait l'objet d'une revue.8 L'efficacité de cet antipsychotique sur les symptômes comportementaux des patients agités est similaire à celle de l'halopéridol,27 mais la rispéridone s'est révélée être plus efficace pour les symptômes d'agression, tout en provoquant moins de somnolence. La dose moyenne d'halopéridol (1,2 mg) était similaire à celle de rispéridone (1,1 mg). A l'exception d'une fréquence plus élevée d'effets indésirables extrapyramidaux sous halopéridol, la tolérance des deux médicaments était similaire. Mentionnons enfin, qu'après douze semaines de traitement, une amélioration des symptômes est observée chez 70% des patients traités avec un neuroleptique ; chiffre qu'il convient de comparer avec l'amélioration observée chez 60% des patients recevant un placebo. Ces résultats soulignent l'importance des approches non médicamenteuses chez ces patients. L'efficacité de l'olanzapine à la dose de 5-10 mg/j chez des patients atteints de maladie d'Alzheimer a été démontrée,28 mais la littérature concernant l'utilisation de ce neuroleptique chez des patients non psychotiques semble être moins fournie que pour la rispéridone.Les formes galéniques disponiblesParmi les neuroleptiques atypiques commercialisés en Suisse, seule la rispéridone est commercialisée sous forme de gouttes, ce qui permet une individualisation de la posologie.Neuroleptiques atypiques et dépressionCertains nouveaux antipsychotiques, comme la zotépine et la ziprasidone, qui ne sont pas commercialisés en Suisse, sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline. Ils possèdent donc à la fois des propriétés antipsychotiques et antidépressives.29 Dans les études comparant l'efficacité des neuroleptiques classiques (halopéridol) aux neuroleptiques atypiques, la rispéridone30 ou l'olanzapine,31 sont plus efficaces pour la réduction de la symptomatologie affective que l'halopéridol. Dans un travail portant sur huit patients qui n'avaient pas répondu à un traitement antidépresseur sérotoninergique, l'addition de rispéridone a permis d'obtenir une réponse thérapeutique à l'agent antidépresseur, tout en améliorant les troubles du sommeil.32Les aspects économiquesLes coûts quotidiens de traitement avec quelques antipsychotiques sont très variables :I Rispéridone : 0,5- 1 mg 2 x/jour : 2 fr. 20 à 4 fr. 40.I Olanzapine : 2,5-5 mg/jour : 4 fr. 10-6 fr. 70.I Halopéridol : 0,5-2 mg/jour : 0 fr. 10-0 fr. 40.A titre de comparaison, un traitement antidépresseur (Zoloft® 50 mg/j ou Séropram® 20 mg/j) coûte environ 3 frs par jour.ConclusionsLes neuroleptiques atypiques sont fréquemment utilisés en milieu non psychiatrique pour le traitement de divers symptômes tels que troubles comportementaux ou anxiété. Bien que le profil d'effets indésirables des nouveaux agents soit intéressant et que ceux-ci pourraient éventuellement agir sur une symptomatologie dépressive, il ne faut pas oublier que des molécules plus anciennes, telles que l'halopéridol, dont la littérature est très complète, et qui sont dépourvues d'effets anticholinergiques ou adrénolytiques, restent d'actualité. Le risque de survenue d'une symptomatologie extrapyramidale, plus fréquente avec les antipsychotiques classiques doit être évalué pour chaque patient en fonction de la dose, du type de patient et de la durée envisagée du traitement. Cet effet indésirable dose-dépendant devrait être pris en considération avant de prescrire une médication bien plus onéreuse. W1 Geddes J, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia : Systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000 ; 321 : 1371-6.2 Herrick-Davis K, et al. 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