Introduction

De tout temps, nausées et vomissements ont été un sujet de préoccupation. De nos jours, les progrès de la médecine et ceux de la technologie contribuent de manière significative à l'utilisation croissante d'antinauséeux. Les nouvelles possibilités thérapeutiques, comme, par exemple, celles offertes par la chimiothérapie et la chirurgie invasive, rendent les patients transitoirement inconfortables, souvent nauséeux, avant qu'ils puissent bénéficier des résultats du traitement reçu. De nombreuses personnes atteintes de diabète doivent subir une conséquence tardive de leur maladie, la gastroparésie. Pour voyager, la voiture a supplanté le cheval et l'avion est préféré au bateau. Malgré cette évolution des moyens de communication, le mal du voyage persiste. Peu de données sont disponibles sur l'incidence globale des nausées et des vomissements. En 1992, une étude londonienne relevait qu'environ 80% des personnes interrogées avaient eu des nausées dans les douze mois qui précédaient et que 60% d'entre elles avaient vomi. L'étiologie de ces épisodes restait peu claire.¹

Au vu de ces quelques remarques, nous nous proposons de présenter une revue des médicaments antiémétiques couramment disponibles et de leurs indications. Même si une stratégie thérapeutique optimale reste inconnue, des suggestions sont formulées pour différentes situations cliniques, elles peuvent servir de guideline.

Le traitement des nausées postopératoires constitue une entité particulière. Il n'est pas abordé dans cet article.

Aspects physiologiques : bref résumé

Nausées et vomissements résultent d'une succession complexe d'interactions physiologiques entre le centre des vomissements, ses voies afférentes et efférentes. Ce centre est localisé dans la substance réticulée. Les stimuli afférents qui lui parviennent sont d'origines variées. Une irritation mécanique due à une distension excessive de la partie haute du tractus digestif ou une irritation chimique de la muqueuse de la même région peuvent entraîner des nausées par stimulation du réseau viscéral afférent (nerf vague). Lorsqu'ils proviennent du noyau vestibulaire, ces stimuli provoquent le mal des voyages. Une autre source de stimulations est la trigger zone chémoréceptrice. Localisée dans la partie postérieure des parois latérales du 4^e ventricule, cette partie du cerveau a une barrière hémato-encéphalique très perméable et est stimulée par la morphine, par l'urémie et possiblement par les différences de pression intracrânienne. Finalement, des stimulations provenant du système limbique et du cortex rendent le centre des vomissements sensibles à des situations aussi différentes que les odeurs et les émotions.²

Des études complémentaires ont relevé dans ces aires critiques du cerveau la présence de récepteurs pour la muscarine (M1), la dopamine, l'histamine (H1) et la sérotonine (5-HT₃).³ Ces informations nous permettent de comprendre la pléthore d'agents antiémétiques et leur utilisation.

Médicaments

Les antagonistes des récepteurs 5-HT₃

Durant cette dernière décennie, les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₃ sont apparus comme les antiémétiques de choix pour les patients traités par chimiothérapie.⁴ Dans cette classe, les médicaments les plus couramment utilisés sont l'ondansétron, le granisétron, le tropisétron et le dolasétron.

Selon les études précliniques réalisées, le granisétron, le dolasétron et son principal métabolite ont une affinité exclusive pour le récepteur 5-HT₃, alors que l'ondansétron et le tropisétron sont aussi antagonistes pour le récepteur 5-HT₄. Les études animales indiquent que pour le granisétron et pour le tropisétron la relation dose-réponse est linéaire, ce qui n'est pas le cas pour l'ondansétron. Cette constatation serait à mettre en lien avec l'activité de l'ondansétron sur le récepteur 5-HT₄ qui interfère sur l'activité gastrique.

En clinique, pendant la perfusion de la chimiothérapie, les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT₃ permettent le contrôle de 50 à 80% des nausées et des vomissements. Aucune étude n'a pu démontrer une efficacité significativement différente entre les divers antagonistes du récepteur 5-HT₃. Cette remarque est aussi valable pour les patients recevant du cisplatine. En fait, c'est le coût de ces substances qui détermine le plus souvent leur choix.

A distance de la chimiothérapie, l'efficacité des antagonistes 5-HT₃ est moins bien documentée. De plus, à ce stade, il n'y a pas de substrat scientifique pour prescrire ces médicaments puisque la sérotonine ne semble pas être sécrétée. On estime à 10-30% l'effet des antagonistes des récepteurs 5-HT₃ à ce moment-là.

La demi-vie du granisétron, du tropisétron et du métabolite actif du dolasétron est 2 à 3 fois plus longue que celle de l'ondansétron. Toutefois, l'administration de ces médicaments suffit une fois par jour : il a été démontré que l'activité de ces traitements dépend de la liaison au récepteur 5-HT₃ et non pas de leur demi-vie.

Les effets secondaires de ce groupe de médicaments sont essentiellement la constipation et les maux de tête. Ces derniers sont souvent transitoires et modérés. Dans la majorité des cas, il ne nécessite aucun traitement ou parfois un traitement de paracétamol. Plusieurs rapports ont signalé des modifications de l'ECG, en particulier de l'intervalle QT. Dans la grande majorité des cas, ces altérations n'ont eu aucune conséquence pour le patient et n'ont pas justifié l'arrêt du traitement. Des réactions allergiques ont été rapportées, rarement sévères. A ce stade, il faut rappeler que les réactions allergiques aux différents antagonistes des récepteurs 5-HT₃sont croisées.

Antagonistes de la dopamine

Métoclopramide

Le métoclopramide agit sur les récepteurs dopaminergiques et à hautes doses sur les récepteurs 5-HT₃ centraux et périphériques. Il franchit la barrière hémato-encéphalique et est actif directement sur la trigger zone chémoréceptrice, ce qui explique à la fois son effet contre les nausées induites par la morphine et ses effets extrapyramidaux. En périphérie, il accélère la vidange gastrique en accroissant la fréquence et l'amplitude des contractions de la région antrale. De plus, il coordonne la motilité entre l'antre et le duodénum.⁵

Sa biodisponibilité orale varie entre 30 et 100%.⁶ Ceci est dû à la variabilité de l'effet gastro-hépatique. L'application intranasale est particulièrement utile chez les patients ambulatoires, lors de nausées induites par chimiothérapie et lors de dyspepsie fonctionnelle. Son taux d'absorption est abaissé comparé à celui obtenu en administration orale ou intraveineuse. Toutefois, son efficacité est comparable.⁷ Mis à part une discrète irritation de la muqueuse nasale et un goût déplaisant, aucun effet secondaire n'a été décrit. Cette forme galénique n'est toutefois pas disponible en Suisse.

Les effets secondaires non dose dépendants sont d'une part une somnolence, d'autre part une agitation. Ils surviennent dans 20% des cas et ne sont pas bien tolérés. Les effets extrapyramidaux tels que la dyskinésie et la dystonie se produisent dans 1% des cas, essentiellement chez des patientes jeunes.⁸ Les dyskinésies tardives s'observent généralement après 12 à 20 mois de traitement.⁹ Les diarrhées semblent partiellement dose dépendantes.

Le rapport d'un arrêt cardiaque chez un patient atteint d'un syndrome de Guillain Barré et traité par métoclopramide incite à l'usage prudent de ce médicament si des dosages maximaux sont nécessaires et lors de situations cliniques comparables.¹⁰

Quoique l'élimination rénale du métoclopramide soit de l'ordre de 20 à 40%, l'accumulation de ce médicament a été décrite chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale au stade terminal. Dans ces conditions, on recommande de diminuer la dose de 50%, d'autant plus que le métoclopramide n'est pas dialysable.¹¹

Le dompéridone

Cet agoniste des récepteurs dopaminergiques ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique et n'entraîne ni effets extrapyramidaux ni somnolence, même s'il peut influencer la trigger zone chémoréceptrice. Il agit essentiellement sur l'œsophage en augmentant le tonus de son sphincter inférieur et sa motilité péristaltique.¹² Suite à la survenue de problèmes cardiaques sévères (arythmies et arrêts) lors d'administration par voie intraveineuse, la forme intraveineuse n'est pas disponible. Semblables problèmes n'ont pas été décrits avec les formes orale et rectale. Pour le reste, le profil de sécurité semble fiable et ce médicament se présente comme une alternative intéressante du métoclopramide en cas de gastropathies, de gastro-entérites, de nausées dues à des traitements antiparkinsoniens¹³ ou de chimiothérapies. Le dompéridone est éliminé par les reins et son administration devrait être réduite à une à deux prises par jour en cas d'insuffisance rénale.

Les phénothiazines

Les phénothiazines sont de puissants médicaments antiémétiques grâce à leur action antagoniste des récepteurs de la dopamine et antihistaminique. Cependant, leur usage est essentiellement limité aux traitements en cas de psychose en raison de leurs effets secondaires fréquents, soit la sédation, l'hypotension et les effets extrapyramidaux, tout particulièrement chez les adolescents.¹⁴ Des dystonies aiguës peuvent se produire avec des spasmes de la région cervicale, des torticolis et des opisthotonos.¹⁵ Les effets secondaires tels que l'hypotension semblent plus fréquents en cas d'administration parentérale. Le syndrome malin des neuroleptiques a été décrit avec la prométhazine.¹⁶ Les données de la littérature concernant l'indication des phénothiazines en cas de nausées et de vomissements sont rares et celles concernant la posologie sont peu consistantes. En cas de traitement d'urgence, la prochlorpérazine semble enrayer les symptômes plus rapidement et plus efficacement que la prométhazine.¹⁷ Les dosages utilisés en cas de vomissements équivalent à 30% des dosages utilisés pour traiter un état psychotique. En Suisse, la thiéthylpérazine est la substance de cette classe la plus couramment utilisée contre les nausées et les vomissements. Lorsqu'elle n'est pas utilisée comme drogue antipsychotique, son effet est rapidement diminué. Seul un faible pourcentage est excrété dans les reins et en cas d'insuffisance rénale un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.¹⁸

Les butyrophénones

L'halopéridol et le dropéridol sont les deux principales substances de la classe des antagonistes de la dopamine. Ils sont utilisés essentiellement pour anticiper les nausées, en particulier lors de chimiothérapies lourdes.¹⁹ Il existe des études prometteuses concernant le dropéridol chez des patients recevant de l'IL-2²⁰ ou du cisplatine en injection intrathécale. Les principaux effets secondaires des butyrophénones sont la sédation, l'hypotension et les symptômes extrapyramidaux. Le risque potentiel de syndrome malin des neuroleptiques existe non seulement pour les traitements prolongés mais aussi lors de traitements de courte durée.²¹ La voie d'élimination est essentiellement hépatique. Par conséquent, le dosage doit être adapté en cas d'insuffisance hépatique, mais pas lors d'insuffisance rénale.¹⁸

Antihistaminiques et anticholinergiques

En raison de la similarité de leur mécanisme d'action, de leurs effets secondaires et de leur indication pour le mal des voyages, les antihistaminiques et les anticholinergiques sont souvent discutés ensemble. Les antihistaminiques utilisés spécifiquement contre les vomissements sont des antagonistes des récepteurs H1 avec un effet central comparable à celui de la méclozine et du dimenhydrinate.

La scopolamine est le seul anticholinergique utilisé contre les vomissements. Elle est considérée comme l'un des médicaments les plus efficaces contre le mal des voyages. Elle bloque efficacement les voies visuelles, vestibulaires et proprioceptrices, afférentes au centre des vomissements. Sur le cœur, son effet anticholinergique est moins marqué que celui de l'atropine, cependant elle produit une sécheresse buccale (65%), une somnolence et des troubles de l'accomodation.²² Comme pour tous les antihistaminiques, une tolérance aux effets secondaires de type anticholinergique les plus communs se développe en l'espace d'une semaine. En raison de la courte demi-vie de la scopolamine (2 heures et demie), des applications transdermiques ont été développées afin de délivrer de manière constante 1 mg sur 72 heures et de diminuer les effets secondaires.³ A relever que l'efficacité de ces patchs peut diminuer au bout de 72 heures.²³ Des études comparatives entre le dimenhydrinate, la méclozine et la scopolamine montrent une efficacité équivalente entre ces médicaments.²⁴

Stéroïdes

La méthylprednisolone et surtout la dexaméthasone sont couramment utilisées comme médicaments antiémétiques en combinaison avec les chimiothérapies. Elles ne sont pas utilisées seules. L'inhibition de la synthèse des prostaglandines et une modification de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique aux agents chimiothérapeutiques semblent être les mécanismes d'action.²⁵ La méthylprednisolone et la dexaméthasone ont une grande biodisponibilité. La revue de diverses études et des doses prescrites suggère une relation entre dose et effet.²⁶ Leur usage à court terme montre comparativement peu d'effets secondaires. Il peut toutefois être accompagné d'anxiété et d'insomnie. Par ailleurs, il majore le profil des effets secondaires des antagonistes 5-HT₃ (agitation, insomnie et dyspepsie).¹⁵

Divers : dérivés du cannabis, gingembre, benzodiazépines

La nabilone est le seul dérivé du cannabis ayant un usage clinique. Elle a moins d'effets secondaires cardiaques et est moins euphorisante que le tétrahydrocannabinol. Par contre, elle a un effet plus sédatif et plus hypotenseur. Les autres effets secondaires sont une sécheresse buccale et oculaire, des vertiges. Une tolérance s'observe pour les effets secondaires, mais pas pour les propriétés antiémétiques.²⁷ Le mode d'action reste peu clair. L'inhibition de l'effet antiémétique de la nabilone avec la naloxone suggère une participation des endorphines.³ Même si l'action antiémétique de la nabilone est prouvée plus efficace que celle des phénothiazines, le fait d'être un dérivé du cannabis stigmatise cette substance et limite son usage de routine. En Suisse, aucun médicament de cette classe n'est disponible.

Le gingembre, consommé sous forme de comprimés, de «bâtons» de gingembre ou de boissons, a été réévalué récemment.²⁸ Jusqu'ici, il est essentiellement utilisé pour la prévention du mal des voyages.

Quant aux benzodiazépines, leurs effets sédatifs et anxiolytiques en font des médicaments idéaux pour des thérapies combinées. Le lorazépam est un médicament de choix puisqu'il renforce efficacement l'effet antiémétique des autres médicaments.²⁹Le diazépam administré par voie orale ou rectale montre des effets similaires.

Indications

Le tableau 1 résume l'indication et les modalités thérapeutiques des antiémétiques discutés.

En cas d'irritation gastro-intestinale, les médicaments les plus couramment utilisés sont le métoclopramide et le dompéridone. Ce dernier est utilisé essentiellement pour les nausées induites par la morphine.

Les symptômes du mal des voyages, des labyrinthites et de la maladie de Ménière résultent de la stimulation des structures labyrinthiques. En particulier, dans le mal des voyages, les mouvements d'accélération inhabituels causent le chevauchement d'informations visuelles, vestibulaires et proprioceptives qui atteignent les centres du cerveau, responsables du contrôle de l'équilibre et de la posture. Ces problèmes peuvent être traités avec une grande variété de médicaments, entre autres les anticholinergiques et les antihistaminiques, selon les préférences du patient. La combinaison de ces médicaments avec de l'amphétamine (5-10 mg) et de l'éphédrine (50 mg) augmente leurs effets antiémétiques. C'est pour cette raison qu'ils sont souvent utilisés en association.³⁰

Les vomissements induits par la radiothérapie sont très fréquents lors de l'irradiation de l'abdomen et du corps dans son intégralité. Ils dépendent en partie de la taille du champ, de la dose et de la fréquence de l'irradiation. L'origine de ces vomissements étant probablement à la fois centrale et périphérique, l'importance des vomissements est imprévisible. Il est utile de débuter un traitement préventif le premier jour d'irradiation et de le poursuivre aussi longtemps que le traitement dure ou que les symptômes sont présents. Ces derniers peuvent persister plusieurs semaines après la fin de la radiothérapie. Selon la littérature, il n'y a pas de préférence évidente dans les traitements possibles. Toutefois, il semble que les antagonistes 5-HT₃ sont utilisés essentiellement comme prophylaxie et que le métoclopramide, le chlorpromazine ou la thyéthylpérazine servent de traitement.²⁵

Les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie sont si violents que dans les années 80 plus de 20% des patients atteints d'un cancer refusaient tout traitement oncologique.³¹ Les médicaments utilisés comme chimiothérapie induisent des vomissements par des mécanismes différents, autrement dit agissent à plusieurs niveaux : la trigger zone chémoréceptrice dans le cerveau, le système vestibulaire, le cortex cérébral, les récepteurs périphériques du tractus digestif.

Les premières études sur les antiémétiques utilisés en cas de nausées induites par la chimiothérapie ont été faites avec les phénothiazines. Elles sont efficaces et peuvent être une alternative aux stéroïdes pour les chimiothérapies qui induisent peu de nausées et peu de vomissements.⁵ Par contre, lors de chimiothérapies qui provoquent des troubles plus importants, on les a abandonnées au profit du métoclopramide, des stéroïdes et des antagonistes
5-HT₃. Ces derniers ont à la fois une meilleure action et des effets secondaires moindres.

Quoique les modalités de prescription et le dosage des antiémétiques administrés varient considérablement entre les différentes études, les thérapies combinées sont beaucoup plus efficaces que les monothérapies. Il est même arrivé qu'on combine cinq médicaments.³²

Antagonistes 5-HT₃ et stéroïdes ou métoclopramide associé aux stéroïdes sont considérés respectivement comme plus efficaces comme traitement préventif et comme traitement à la phase aiguë des vomissements. La combinaison antagonistes 5-HT₃ et stéroïdes a aussi été démontrée comme supérieure aux médicaments utilisés seuls.³³ Pour les vomissements tardifs, en particulier ceux observés avec le cisplatine ou ceux qui surviennent plus de 24 heures après la chimiothérapie, la différence n'est pas évidente. Toutefois, l'association stéroïdes et métoclopramide semble plus intéressante du point de vue coût-efficacité.³⁴ Dans le groupe des 5-HT₃, aucune substance n'apparaît comme préférable (ASHP 1999). Les butyrophénones peuvent être ajoutées de même que les benzodiazépines ou, plus rarement, la nabilone. En commençant par 2 mg 2x/jour 12 heures avant la chimiothérapie, on diminue significativement les symptômes des patients réfractaires aux traitements conventionnels.²⁷

Conclusion

Pour les situations critiques où nausées et vomissements compromettent la qualité de vie de nos patients, nous disposons d'une grande variété de médicaments antiémétiques bien étudiés. A notre avis, les cliniciens hésitent encore trop souvent à augmenter le dosage de ces traitements à leur maximum et, si nécessaire, à aller un stade plus loin, autrement dit à combiner des médicaments de différentes classes. Les effets secondaires sont le plus souvent bénins et transitoires. Par conséquent, la crainte de leur usage ne devrait pas conduire à risquer une infection par broncho-aspiration ni à refuser un traitement efficace.