Introduction

L'ischémie myocardique aiguë est provoquée, dans la grande majorité des cas, par un thrombus coronarien se développant à la faveur d'une rupture subite d'une plaque athéromateuse.

L'occlusion coronarienne qui en résulte provoquera une ischémie myocardique transmurale si elle est complète, un angor instable si elle n'est que partielle ou temporaire.

Lors de la formation du caillot, une multitude de mécanismes plaquettaires complexes entre en jeu : adhésion sur l'endothélium lésé, activation et finalement agrégation, étape ultime de son développement.

Les anti-agrégants plaquettaires occupent évidemment une place de premier choix dans le traitement de la pathologie coronarienne (prévention primaire et secondaire de l'infarctus du myocarde, syndrome coronarien aigu, nécrose myocardique en constitution, cardiologie interventionnelle) et nombreuses sont les nouvelles substances mises à disposition du médecin dans ces différentes indications.

Leur efficacité et leur sécurité sont actuellement testées dans de multiples études cliniques comparatives.

Cet article a pour objectif de commenter les résultats préliminaires de deux études encore non publiées (les études CURE et GUSTO-IV ACS) et d'analyser le rôle des nouveaux antiplaquettaires dans le traitement du syndrome coronarien aigu (SCA).

Les différentes classes d'antiplaquettaires

Nous disposons pour traiter les maladies cardiovasculaires de nombreux antiplaquettaires répartis en quatre classes (tableau 1). Les trois premières ont une activité inhibitrice sur l'activation plaquettaire, la dernière agit à la phase ultime en bloquant l'agrégation thrombocytaire.

La plus connue et la plus largement utilisée, l'aspirine (classe 1), agit en inhibant la cyclo-oxygénase, réduisant ainsi la formation de thromboxane A2, agoniste puissant de l'agrégation plaquettaire.

Le dipyridamole (classe 2), substance également vasodilatatrice, interfère avec la fonction plaquettaire en inhibant la phosphodiestérase.

Les thiénopyridines (ticlopidine et clopidogrel) empêchent la production d'adénosine diphosphate (ADP) thrombocytaire (classe 3). Comme l'aspirine, ces deux médicaments agissent au niveau thrombocytaire de façon irréversible. Le clopidogrel a remplacé la ticlopidine en raison des effets hématologiques indésirables de cette dernière (neutropénies 2,4%).

Les antagonistes des récepteurs glycoprotéiques IIb/IIIa (classe 4) agissent lors de l'agrégation en bloquant la fixation du fibrinogène circulant à la surface des plaquettes et en empêchant ainsi la formation de ponts de fibrinogène entre elles. On dénombre environ 50 000 récepteurs de ce type par thrombocyte.

Les trois substances les plus couramment utilisées par voie intraveineuse (l'abciximab : Réopro^® ; le tirofiban : Aggrastat^® et l'eptifibatide : Integrelin^®) diffèrent par leurs structures chimiques, leurs propriétés pharmacocinétiques et leur durée d'action.

Clopidogrel et syndrome coronarien aigu (SCA)

Le clopidogrel est un nouveau dérivé des thiénopyridines. Comparé à la ticlopidine, ses effets secondaires sont moindres (neutropénie 0,05%). L'étude CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin on Patients at Risk of Ischemic Events) comparait l'efficacité du clopidogrel (75 mg/jour) versus de l'aspirine (325 mg/j) en prophylaxie secondaire après un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde ou lors d'artériopathie périphérique.¹ La tolérance du clopidogrel était bonne, avec une fréquence plus élevée de réactions cutanées et de diarrhées que dans le groupe aspirine, mais l'incidence de neutropénie était identique avec les deux substances.

Sur une période de un à trois ans, le clopidogrel, plus efficace que l'aspirine, a permis de diminuer les risques combinés d'ischémie cérébrale, d'infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire (réduction relative de 8,7% en faveur du clopidogrel, p = 0,043).

En raison du bénéfice modeste enregistré dans le sous-groupe post-infarctus, la prescription de clopidogrel n'a pas remplacé celle de l'aspirine en prophylaxie secondaire de la nécrose myocardique, excepté pour les cas à haut risque et les patients allergiques à l'aspirine.

Dans le syndrome coronarien aigu, peu d'antiplaquettaires oraux ont démontré leur efficacité à l'exception de l'aspirine. L'étude CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events), non publiée, a fait l'objet d'une présentation orale à la 50^e session scientifique de l'American College of Cardiology à Orlando en mars dernier.² Cette étude multicentrique, randomisée et en double aveugle avait comme objectif de déterminer si l'administration combinée de deux antiplaquettaires (l'aspirine 75-325 mg/j et le clopidogrel dose de charge de 300 mg puis 75 mg/j) était plus efficace à court et long terme que la prescription d'aspirine seule chez des patients admis à l'hôpital pour un syndrome coronarien aigu, sans sus-décalage du segment ST à l'électrocardiogramme.

L'end point primaire associait les événements combinés suivants : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

Les complications hémorragiques étaient jugées comme majeures (menaçant ou non le pronostic vital) ou comme mineures.

Les 12 562 patients (39% de femmes) ont été recrutés dans 482 hôpitaux de vingt-huit pays. La survenue de douleurs thoraciques évocatrices d'angor, associées à un sous-décalage du segment ST à l'électrocardiogramme ou à une élévation des marqueurs biologiques (CK-MB, troponine T ou I), figuraient parmi les critères d'inclusion. Les caractéristiques des patients étaient identiques dans les deux groupes (anomalies de l'électrocardiogramme à l'admission : 94 %, angor instable : 75% et marqueurs biologiques élevés : 25%). Les résultats (tableau 2) montrent une réduction relative de 20% (p = 0,00005) des risques combinés (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) due à une diminution relative d'infarctus de 23%.

De façon surprenante, le bénéfice du clopidogrel se manifeste très tôt, la courbe de survie (Kaplan-Meier) divergeant pour l'end point primaire déjà à partir de la deuxième heure post- randomisation. La réduction relative de 20%, présente aussi bien à un jour qu'à la fin de la période d'observation, confirmait non seulement la rapide efficacité du clopidogrel mais également son bénéfice à long terme (suivi moyen de neuf mois).

La même réduction s'observe à l'analyse de plusieurs sous-groupes de patients, y compris pour les 4500 qui ont subi une revascularisation coronarienne durant le suivi clinique.

Signalons des complications hémorragiques mineures et majeures significativement plus fréquentes sous l'association des deux antiplaquettaires.

Ces résultats impressionnants confirment l'efficacité rapide de cette bithérapie et le maintien de ce bénéfice à long terme.

Antagonistes des récepteurs glycoprotéiques IIb/IIIa et syndrome coronarien aigu

Depuis six ans, de nombreuses études ont démontré le bénéfice de l'administration intraveineuse de différents antagonistes des récepteurs glycoprotéiques IIb/IIIa (abciximab, tirofiban et eptifibatide) versus un placebo chez les patients candidats à une intervention percutanée dans le cadre d'un syndrome coronarien aigu : EPIC, CAPTURE, PRISM PLUS, PURSUIT trials.^3-6

Lors d'études précédentes, le bénéfice de l'abciximab était démontré chez des malades à haut risque lorsqu'une angioplastie précoce était réalisée. Toutefois, chez les patients à risque plus faible, lorsqu'une revascularisation coronarienne n'est pas envisagée, l'efficacité de cet inhibiteur restait incertaine.

Pour répondre à cette interrogation, l'étude GUSTO-IV ACS (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes) a comparé l'incidence de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde après administration d'abciximab en bolus suivi d'une perfusion de 24 ou 48 heures. versus un placebo chez les patients présentant un SCA sans sus-décalage du segment ST à l'électrocardiogramme.⁷ Cette étude, non publiée, a fait l'objet d'une présentation orale lors d'une session du dernier congrès de la Société européenne de cardiologie à Amsterdam l'an dernier. Pour participer à l'étude, les patients devaient présenter durant les dernières 24 heures, des douleurs thoraciques typiques d'une affection coronarienne durant plus de cinq minutes, avec des sous-décalages du segment ST supérieurs à 0,5 mm à l'électrocardiogramme ou une élévation des marqueurs biologiques (CK-MB ou troponine I ou T). Etaient exclus de l'étude les patients susceptibles de bénéficier d'une revascularisation coronarienne percutanée ou chirurgicale dans les trente jours suivant la randomisation et ceux qui montraient des signes électrocardiographiques de nécrose transmurale. Les 7800 patients enrôlés dans l'étude provenaient de 458 hôpitaux répartis dans vingt-quatre pays différents. Ils recevaient tous de l'aspirine et de l'héparine avant la randomisation en double-aveugle qui les répartissait en trois groupes : placebo (groupe 1), abciximab bolus et perfusion de 24 heures (groupe 2), abciximab bolus et perfusion de 48 heures (groupe 3). Les doses d'abciximab utilisées correspondaient à celles utilisées dans la plupart des études précédentes.

A 30 jours (tableau 3), décès cardiovasculaires et infarctus du myocarde sont survenus avec la même fréquence dans les trois groupes (groupe placebo : 8,0% ; groupe abciximab 24 heures : 8,2% et groupe abciximab 48 heures : 9,1%, p = ns). On enregistre les mêmes résultats à 48 heures (fin de la perfusion) et à sept jours pour les trois bras thérapeutiques. Après un mois, environ 35% des patients de chaque groupe ont dû subir une revascularisation coronarienne, dont 20% par approche percutanée.

Fait troublant, les patients présentant une élévation de la troponine I ou T à l'admission, généralement définis comme groupe à risque, n'ont pas bénéficié de l'abciximab.

Les complications hémorragiques ont été significativement plus fréquentes dans le groupe recevant l'inhibiteur durant 48 heures. Les hémorragies intracrâniennes sont survenues avec la même fréquence dans chacun des trois groupes (0,08%, 0,19% et 0,15% respectivement).

Conclusions

Au cours des prochains mois, les deux études CURE et GUSTO-IV ACS changeront probablement notre approche thérapeutique du patient coronarien admis à l'hôpital pour un syndrome coronarien aigu, sans sus-décalage du segment ST à l'électrocardiogramme.

Dans l'étude CURE, l'association d'aspirine et de clopidogrel permet une réduction relative de 20% des décès, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux par rapport à l'aspirine seule, sans augmentation majeure de complications hémorragiques sévères.

Si le bénéfice de cette association d'antiplaquettaires a été démontré rapidement dès les premières heures du traitement et jusqu'à douze mois, l'indication à une thérapie à plus long terme reste toutefois à être définie.

L'étude GUSTO-IV ACS montre que le traitement d'abciximab en bolus, puis en perfusion de 24 à 48 heures, n'apporte pas de bénéfice par rapport au traitement standard chez les patients avec SCA qui ne sont pas candidats à une revascularisation coronarienne précoce. Ce traitement n'a pas montré d'efficacité, même lors de troponine élevée. L'indication à cet antagoniste n'intéresse donc pas les patients à faible risque. Ce type de traitement devrait être impérativement réservé aux malades particulièrement instables, ne répondant pas au traitement conventionnel et lorsqu'une revascularisation percutanée est envisagée rapidement.

Ces deux études n'ayant pas encore fait l'objet d'une publication définitive, l'interprétation de ces résultats préliminaires doit se faire avec prudence.