Introduction

Les biguanides réduisent l'hyperglycémie des patients diabétiques de type 2 en augmentant l'action de l'insuline. Ils sont par conséquent inefficaces en l'absence d'insuline. Des trois molécules connues (metformine, buformine, et phenformine), la metformine (Glucophage^®, Stagid^®, Glucinan^®) est la mieux caractérisée et la seule autorisée dans certains pays. Si la buformine (Silubin Retard^®) semble avoir les mêmes caractéristiques que la metformine, la phenformine a dû être retirée du marché, suite à plusieurs cas d'acidose lactique fatale. L'intention de cet article est de décrire les propriétés de la metformine et de les comparer aux autres agents à disposition pour le traitement des diabétiques de type 2. Les études les plus récentes suggèrent que la metformine pourrait constituer le premier choix pharmacologique du patient diabétique de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime seul, pour autant que les critères d'exclusion soient respectés.

Historique

Les biguanides sont des dérivés de la guanidine, une substance active extraite du galega officinal (lilas d'Espagne), une plante déjà utilisée au Moyen Age pour ses propriétés «antidiabétiques». L'effet hypoglycémiant de la guanidine a été découvert en 1918. En raison de sa toxicité, des dérivés ont été recherchés activement dès 1920, mais l'intérêt s'est ensuite estompé avec la découverte et l'utilisation de l'insuline. En 1957, la metformine fut introduite en France, la phenformine aux Etats-Unis, et en 1958, la buformine en Allemagne. La phenformine a été retirée du marché en 1976, à la suite de plusieurs cas d'acidose lactique fatale et de travaux suggérant un risque augmenté de décès d'origine cardiovasculaire. La metformine a continué d'être utilisée très largement en Europe pour les diabétiques de type 2, après confirmation d'un risque réduit d'acidose lactique par rapport à la phenformine. Les accidents liés à la prise de phenformine ont retardé la diffusion de la metformine outre-Atlantique, qui n'a reçu l'approbation de la FDA américaine qu'en 1995, après que deux études multicentriques aient démontré son utilité.^1,2

Mécanisme d'action antidiabétique

Une augmentation de la sensibilité à l'insuline est responsable de l'action «anti-hyperglycémiante» de la metformine. Elle est donc inefficace en l'absence d'insuline, et n'agit que sur les tissus cibles de l'insuline. Son effet se traduit par une amélioration des glycémies, associée à une baisse des concentrations plasmatiques d'insuline.

Bien que le site d'action intracellulaire de la metformine ne soit pas connu, son action principale est d'amplifier l'inhibition par l'insuline de la gluconéogenèse hépatique, entraînant une diminution de la production de glucose.³ Prise le soir, elle diminue la production nocturne de glucose et améliore la glycémie du matin. Au niveau du muscle, l'action de l'insuline est également augmentée, entraînant une clairance augmentée du glucose, et probablement aussi un effet anticatabolique sur le métabolisme protidique. Une augmentation de l'action de l'insuline sur le tissu adipeux est encore controversée. D'autres mécanismes ont été incriminés pour expliquer, du moins en partie, l'action de la metformine sur les glycémies, en particulier une augmentation de l'utilisation du glucose au niveau intestinal,⁴ et une diminution de l'oxydation des acides gras.⁵

En augmentant la sensibilité à l'insuline, la metformine induit une baisse des taux sanguins d'insuline qui pourrait à elle seule expliquer une baisse de poids corporel ; néanmoins, un effet anorexigène intrinsèque est également soupçonné. La baisse de poids consécutive se ferait surtout aux dépens du tissu adipeux, avec préservation de la masse musculaire.³La metformine est donc particulièrement indiquée chez le patient diabétique de type 2 avec excès de poids, bien que son efficacité soit la même chez le patient non obèse.

Autres actions possibles des biguanides

Facteurs de risque cardiovasculaire

Sous traitement de metformine, on observe une évolution favorable du profil lipidique, en particulier des triglycérides (par diminution de production hépatique de VLDL), et du LDL-cholestérol. Diminution de l'agrégation plaquettaire, stimulation de la fibrinolyse, levée d'inhibition de l'activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1) s'observent également sous traitement de metformine.⁶La metformine réduisant les concentrations plasmatiques d'insuline, un effet favorable sur la tension artérielle est théoriquement concevable.

Ovaires polykystiques

La résistance à l'insuline et l'hyperinsulinisme compensatoire sont probablement impliqués dans la physiopathologie de l'hyperandrogénisme du syndrome des ovaires polykystiques (PCOS). En raison de son effet sur la sensibilité à l'insuline, la metformine a été testée chez des patientes aménorrhéiques avec PCOS et a permis d'obtenir une amélioration de l'hyperandrogénisme, une reprise d'ovulation, et un retour des règles chez la plupart (> 90%) des patientes.⁷

Acidose lactique

Il existe deux formes d'acidose lactique : A (anaérobe), ou B (aérobe). Dans le type A, l'acidose est due à une hypoxie tissulaire entraînant une production anaérobe de lactates. Dans le type B, les lactates augmentent en l'absence d'hypoxie. En cas de traitement par metformine, l'élévation discrète (dans les limites de la norme) des lactates après les repas est de type B. Elle est attribuée à une augmentation de la conversion de glucose en lactate par la muqueuse intestinale⁴ et, au niveau du foie, à une utilisation incomplète de ces lactates pour la gluconéogenèse. Cet afflux de lactates protégerait contre l'hypoglycémie. La metformine n'inhibant pas l'oxydation des lactates au niveau du muscle et du tissu adipeux, le risque d'acidose lactique est négligeable, en l'absence d'hypoxie. Néanmoins, la metformine et la buformine étant éliminées intactes par les reins, les taux de lactate peuvent augmenter en cas d'accumulation du médicament, suite à une insuffisance rénale ou lorsque l'élimination tubulaire entre en compétition avec un autre médicament (par exemple, la cimétidine). La phenformine présente deux particularités, pouvant expliquer le risque augmenté et pas toujours prévisible d'acidose lactique : 1) elle inhibe l'oxydation des lactates au niveau du muscle ; 2) elle subit une étape d'hydroxylation avant d'être éliminée par les reins ; or, on a découvert que certains patients présentent un déficit congénital d'hydroxylation de la phenformine, résultant en une accumulation de substance active.

Une acidose lactique de type B pur, c'est-à-dire sans facteur hypoxique associé, est très rare chez les patients prenant de la metformine. De plus, la mortalité (45%) des patients sous metformine avec acidose lactique n'est pas en relation avec les taux circulants d'acide lactique ou de metformine, mais semble avant tout dépendre de la sévérité de la condition de base ayant entraîné l'hypoxie. Les travaux de J. D. Lalau et coll. ont montré que sur quatorze patients traités à la metformine et présentant une acidose lactique, un seul n'avait pas d'évidence d'hypoxie : il présentait par contre une anurie, secondaire à un traitement d'anti-inflammatoire non stéroïdien.⁸

L'incidence d'acidose lactique (types A et B confondus) est de 5-9 cas pour 100 000 patients traités à la metformine, alors qu'elle était estimée à 40-64 cas pour 100 000 patients traités à la phenformine.

Utilisation clinique

Baisse des glycémies : la diminution de l'hyperglycémie avec la metformine, en cas de diabète de type 2, est comparable à celle obtenue avec les sulfonylurées, indépendamment du poids du patient.

Poids corporel : contrairement au traitement par sulfonylurées ou insuline, la metformine n'entraîne pas de prise de poids.⁹ Elle est donc particulièrement indiquée chez le patient obèse diabétique de type 2, bien que son efficacité soit la même chez le patient non obèse.

Risque d'hypoglycémie : la metformine est d'autant plus active que la glycémie de départ est plus élevée : une observation proposée pour expliquer, du moins en partie, le risque très faible d'hypoglycémie en monothérapie.

Conséquences à plus long terme : les résultats de la récente étude de l'UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group) montrent qu'un contrôle intensif des glycémies avec la metformine est tout aussi efficace que l'insuline ou les sulfonylurées (chlorpropamide ou glibenclamide) pour retarder l'apparition de complication diabétique. Seule la metformine a en outre pu montrer un effet bénéfique sur la mortalité générale et sur le risque d'accident vasculaire cérébral, du moins chez le sujet obèse.¹⁰ Ces résultats concourent à proposer la metformine comme premier choix pharmacologique pour le diabétique de type 2 insuffisamment contrôlé par le régime seul.

La baisse de l'hémoglobine glyquée (HbA_1c) sous traitement de metformine peut atteindre 1,8%. Le corollaire est que si l'objectif est de baisser l'HbA_1c de plus de 2%, il convient d'introduire un deuxième agent antidiabétique. Un traitement stimulant la sécrétion d'insuline constitue logiquement le premier choix, qu'il s'agisse d'une sulfonylurée¹ ou d'une glinide.¹¹ La metformine et les thiazolidinediones augmentent tous deux la sensibilité à l'insuline, mais n'agissent pas de la même façon : le biguanide agit principalement par diminution de la gluconéogenèse, alors que les thiazolidinediones augmentent plus efficacement l'utilisation périphérique du glucose. En association, leurs effets seront donc additifs.¹² L'addition d'acarbose a également résulté en une baisse supplémentaire de l'HbA_1c (0,65%), mais au prix d'une augmentation des symptômes gastro-intestinaux.¹³ En cas de passage à l'insuline, le maintien de la metformine permet de mieux contenir la prise de poids, un meilleur contrôle glycémique, et une baisse des doses d'insuline.¹⁴Il convient de relever que s'il est clair que les associations de médicaments permettent d'obtenir une réduction supplémentaire des glycémies, la preuve n'a pas encore été apportée que le développement ou la progression des complications diabétiques soient réduits.

Instauration et suivi du traitement

La metformine est à prendre avec les repas pour en atténuer les effets indésirables, en commençant par 500 mg le soir. On agira ainsi sur la gluconéogenèse hépatique nocturne, et les effets secondaires seront moins ressentis. En cas de besoin, la dose sera augmentée à intervalle de deux semaines et divisée dans la journée, jusqu'à une dose maximale de 2550 mg (3 x 850 mg) par jour. Après une période d'adaptation, les patients tolèrent généralement bien le médicament jusqu'à la dose maximale. 5% des patients ne tolèrent pas le médicament, quelle que soit la dose.

Les effets secondaires consistent en ténesme, diarrhées, anorexie et un goût métallique ; ils s'estompent généralement après quelques temps et sont dépendants de la dose. Le traitement à long terme s'accompagne d'une diminution de l'absorption de vitamine B₁₂et acide folique, qu'il conviendra de suppléer si nécessaire.

Contre-indications au traitement

Toute condition pouvant entraîner une augmentation de la concentration sanguine d'acide lactique est une contre-indication à la metformine (tableau 1). Ainsi, en cas d'insuffisance respiratoire ou cardiaque, l'hypoxie tissulaire (d'origine centrale ou périphérique) entraîne le relâchement de lactates ; en cas d'atteinte de la fonction hépatique, l'utilisation des lactates comme substrat pour la gluconéogenèse est altérée. Enfin, en cas d'insuffisance rénale, la metformine s'accumule et les taux de lactates augmentent dans le sang.

Les contre-indications mentionnées concernent des perturbations d'organes susceptibles d'apparition ou d'aggravation en cours de traitement, particulièrement chez le sujet diabétique. Par conséquent, un suivi régulier est indispensable chez tous les patients traités aux biguanides, à l'affût de toute modification des fonctions respiratoire, cardiovasculaire, hépatique ou rénale.

La metformine n'est pas contre-indiquée chez la personne âgée, pour autant que les critères d'exclusion soient appliqués.¹⁵Néanmoins, des doses plus faibles doivent être prescrites, et la fonction rénale suivie de très près. Certains diabétologues préfèrent toutefois renoncer à la metformine chez les patients âgés de plus de 80 ans.

Précaution en cas de maladie intercurrente ou utilisation de produits de contraste iodés

Lors de la survenue de l'une des conditions discutées sous contre-indications, il est recommandé d'arrêter la metformine et de passer provisoirement à l'insuline. En cas de maladie grave aiguë, une suspension provisoire du traitement est souvent justifiée.

Les patients diabétiques sont à risque de développer une insuffisance rénale aiguë lors de l'administration de produits de contraste iodés. Il est donc recommandé de n'utiliser que des produits de faible osmolarité, et de prendre certaines précautions.¹⁶ Pour les examens en électif, il est prudent d'arrêter la metformine 48 h avant l'examen, et de ne la reprendre que 48 h après, pour autant que la créatinine plasmatique soit restée stable. Pour les examens en urgence, la metformine est arrêtée au moment de l'examen. Si la créatinine sanguine de départ est augmentée, l'hydratation doit être abondante (100 ml/h minimum, à adapter selon température extérieure) et maintenue pendant au moins 24 h après l'injection du produit de contraste. A 48 h, la même attitude que pour les examens en électif est préconisée.

Bien qu'aucun effet tératogène de la metformine n'ait été rapporté, il est recommandé de ne pas utiliser de biguanide pendant la grossesse. La metformine passe en faible quantité dans le lait maternel et ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

En cas de besoin, la metformine peut être dosée dans le sang. Si la metformine est suspectée à l'origine d'une acidose lactique, elle peut être éliminée par hémodialyse.

Conclusion

La metformine est tout aussi efficace que les sulfonylurées pour améliorer le contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2, et retarder l'apparition de complication diabétique. Elle offre par contre l'avantage de ne pas entraîner de prise de poids, et est pratiquement sans risque d'hypoglycémie en monothérapie. De plus, seule la metformine a montré un effet bénéfique significatif sur la mortalité en général et le risque d'accident vasculaire cérébral, du moins chez le diabétique obèse. Lorsque les objectifs de contrôle glycémique ne sont pas atteints, elle peut être associée à toute autre forme de traitement antidiabétique (sulfonylurée, glinide, thiazolidinedione, inhibiteurs d'alpha-glucosidase, insuline). Toute condition pouvant entraîner l'accumulation du médicament ou le développement d'une hypoxie centrale ou périphérique contre-indique son utilisation. Un suivi régulier doit de plus être assuré pour détecter la survenue de l'une de ces conditions, particulièrement chez le sujet âgé. En dehors de ces conditions, la metformine est sans effet secondaire majeur ; par conséquent, lorsque le régime ne suffit plus, elle pourrait constituer le premier choix pharmacologique pour le traitement du patient diabétique de type 2.