Introduction

Les glitazones (thiazolidinediones) représentent une nouvelle catégorie d'antidiabétiques oraux comportant trois substances : la rosiglitazone (Avandia ^®), la pioglitazone (Actos ^®) et la troglitazone, retirée du marché avant sa commercialisation en Suisse. Les premières glitazones ont été découvertes dans le contexte d'une recherche systématique de substances capables d'améliorer la sensibilité à l'insuline chez des souris obèses ou diabétiques.¹ Si leurs effets physiologiques sont désormais bien connus, leurs mécanismes d'action cellulaire et moléculaire demeurent l'objet de recherches intenses. Le mécanisme d'action des glitazones est clairement distinct des sulfonylurées et des biguanides. Ces nouvelles substances présentent donc potentiellement un intérêt clinique majeur, notamment en traitement combiné avec d'autres antidiabétiques oraux. Comme elles n'ont pas d'effet sur la sécrétion d'insuline, elles ne confèrent qu'un faible risque d'hypoglycémie.

Le but de cet article est de résumer le mécanisme d'action des glitazones et de discuter leur efficacité et leur rôle dans le traitement du diabète de type 2. Les glitazones présentent-elles vraiment des avantages significatifs par rapport aux traitements existants ?

Mécanismes d'action physiologique

Le diabète de type 2 résulte de trois défauts métaboliques principaux. Un défaut constant est une augmentation de la production hépatique de glucose, qui est la cause directe de l'hyperglycémie à jeun. D'autre part, on constate une résistance à l'effet de l'insuline sur ses tissus cibles périphériques, principalement le muscle squelettique. Chez la plupart des diabétiques de type 2, l'effet de l'insuline sur le transport du glucose est diminué de 60-80%. Les mécanismes exacts de la résistance à l'insuline ne sont pas totalement élucidés, bien que son association avec l'obésité soit bien établie. Finalement, il y a un défaut de sécrétion d'insuline par le pancréas endocrine, qui s'avère incapable de faire face aux besoins accrus imposés par la résistance à l'insuline.²

A l'instar des biguanides, les glitazones n'ont pas d'effet sur la sécrétion d'insuline. Les glitazones agissent sélectivement sur la résistance à l'insuline. En effet, chez le rat ou la souris, elles exercent un effet «anti-hyperglycémiant» dans différents modèles de résistance à l'insuline ou de diabète, mais pas sur des animaux normaux. Chez le rat Zucker (un modèle d'obésité et de diabète dû à l'inactivation du récepteur à la leptine), l'effet sur la glycémie s'accompagne d'une réduction de l'insulinémie. L'amélioration de la sensibilité à l'insuline est confirmée par la restauration du transport du glucose dans les tissus musculaire et adipeux isolés.²

Il est à noter que les sulfonylurées agissent sur la sécrétion d'insuline, les biguanides principalement via la suppression de la production hépatique de glucose. Avec l'avènement des glitazones, nous disposons donc actuellement de trois classes d'antidiabétiques oraux agissant sur les trois défauts métaboliques principaux du diabète de type 2.

Mécanisme d'action moléculaire

Les glitazones lient et activent un facteur de transcription appelé PPAR-* (Peroxisosme Proliferator-Activated Receptor-*) dont l'expression est relativement spécifique du tissu adipeux.³ Le tissu adipeux joue un rôle central dans la pathogenèse de la résistance à l'insuline. Une perturbation de la réponse à l'insuline sélective du tissu adipeux entraîne également une résistance à l'insuline dans le foie et le muscle squelettique.⁴ Quels sont les gènes régulés par PPAR-*, et donc sensibles aux glitazones ? Récemment, la découverte d'une nouvelle protéine, appelée résistine, a suscité un très vif intérêt. Il s'agit d'une protéine circulante sécrétée par les adipocytes, capable d'induire une résistance à l'insuline chez la souris. L'expression et la sécrétion de cette protéine sont inhibées par les glitazones. Les glitazones agiraient donc sur les adipocytes en activant PPAR-* et en inhibant ainsi la sécrétion de résistine.³ Il reste pourtant de nombreuses incertitudes quant à cette hypothèse, notamment son application à l'homme. De surcroît, d'autres mécanismes sont vraisemblablement impliqués. En effet, chez la souris, l'élimination sélective du tissu adipeux ne prévient pas l'effet antidiabétique des glitazones,⁵une observation qui parle contre un rôle exclusif du tissu adipeux dans l'effet des glitazones.

Effets sur le système cardiovasculaire

Outre leurs effets sur le métabolisme, les glitazones ont de nombreux effets directs sur le système cardiovasculaire. La question d'un éventuel mécanisme athéroprotecteur est actuellement très débattue. L'expression de PPAR-* a été démontrée dans de nombreux types cellulaires, notamment les monocytes et les macrophages,⁶ les cellules musculaires lisses vasculaires⁷ et les cellules endothéliales.⁸ L'activation de PPAR-* par les glitazones diminue la production de cytokines (TNF-*, IL-1, IL-6) par les macrophages, un effet potentiellement anti-inflammatoire. Les glitazones pourraient induire la transformation de macrophages en cellules spumeuses (foam cells) dans les lésions athéromateuses, mais les résultats sont assez contradictoires selon le système expérimental choisi.^6,9 Elles inhibent la prolifération et la migration des cellules lisses vasculaires.⁷ Finalement dans les cellules endothéliales en culture, elles induisent l'expression du Plasminogen Activator Inhibitor- 1 (PAI-1, un inhibiteur de la fibrinolyse),⁸alors que chez les patients diabétiques un traitement de troglitazone réduit la concentration de PAI-1 circulant. Ces multiples observations expérimentales, parfois contradictoires, ne suffisent pas pour conclure à un effet pro- ou anti-athérogène des glitazones. Des études cliniques (en cours) sont nécessaires pour déterminer l'effet des glitazones sur le risque cardiovasculaire des patients diabétiques ou résistant à l'insuline.

Effets cliniques en monothérapie

En comparaison avec un traitement placebo, les différentes glitazones en monothérapie permettent une diminution de la glycémie à jeun de 2-4 mmol/l et une baisse de l'HbA_1c de 1-2%.^10-13 L'efficacité clinique de la troglitazone, de la rosiglitazone et de la pioglitazone est assez comparable, bien qu'il y ait peu de comparaisons directes. Il est important de noter que les effets des glitazones se manifestent avec une latence considérable. Il faut compter quatre semaines pour l'effet maximal sur la glycémie à jeun, et 8 à 12 semaines pour l'HbA_1c.

Comme avec d'autres antidiabétiques oraux, l'effet dépend de la durée du diabète. En effet, la réponse au traitement est plus favorable en début de maladie qu'après l'échec d'autres traitements oraux.¹³ L'évolution du diabète de type 2 se caractérise par une diminution progressive de la sécrétion d'insuline. Bien qu'elles améliorent presque toujours la sensibilité à l'insuline, les glitazones ne corrigent pas le défaut de sécrétion d'insuline. Il est donc prévisible que celles-ci seront moins efficaces en cas de diabète de longue durée. La mesure de la production endogène d'insuline pourrait être utilisée pour prédire la réponse au traitement, par exemple par un dosage de l'insulinémie ou du C-peptide. Toutefois, il n'y a pas de données permettant de valider cette approche.

Il y a peu de comparaisons directes avec les sulfonylurées ou la metformine. Dans plusieurs études, les glitazones en monothérapie ont été introduites après sevrage d'un traitement de sulfonylurées, et ont alors mené à une détérioration du contrôle glycémique.^10,11 Ces données suggèrent qu'en monothérapie les glitazones sont souvent moins efficaces que les sulfonylurées.

Contrairement à la metformine, les glitazones ne permettent pas d'éviter la prise de poids associée à l'amélioration du contrôle glycémique (de l'ordre 4 kg en 6 mois). Les effets sur les lipides sanguins sont ambigus. La dyslipidémie caractéristique des patients diabétiques ou résistant à l'insuline est une augmentation des triglycérides et une baisse du HDL-cholestérol. Les glitazones permettent une baisse des triglycérides (-10 à -20%) et une augmentation du HDL-cholestérol (+5 à +10%). Ces effets favorables sont sans doute secondaires à la correction de la résistance à l'insuline. Un autre effet moins favorable est une augmentation du cholestérol total et du LDL-cholestérol (jusqu'à +20%). Les études en monothérapie confirment que le risque d'hypoglycémie sous glitazones est très faible. A notre connaissance, aucun cas d'hypoglycémie sévère (nécessitant une assistance extérieure) n'a été rapporté.

En résumé, les glitazones sont efficaces en monothérapie. Elles ne causent pas d'hypoglycémies, mais induisent une prise de poids et une augmentation du cholestérol total et du LDL-cholestérol. Compte tenu aussi de leur coût élevé, leurs avantages par rapport aux traitements classiques (tels que la metformine et les sulfonylurées) restent incertains.

Effets cliniques en combinaison avec d'autres antidiabétiques oraux

En cas d'échec des traitements antidiabétiques oraux classiques, l'adjonction d'une glitazone est intéressante puisqu'elle peut permettre d'éviter ou de retarder un passage à l'insuline.

La combinaison d'une glitazone et de la metformine est attrayante puisque ces deux substances potentialisent l'effet de l'insuline par des mécanismes distincts. Plusieurs études cliniques ont montré l'efficacité des glitazones chez les patients déjà traités par metformine. Dans cette situation, les glitazones permettent d'obtenir une baisse de l'HbA_1c d'environ 1%, et de la glycémie à jeun de 2-3 mmol/l.^14,15 Dans le contexte d'un traitement combiné comme en monothérapie, les glitazones induisent une prise de poids et une augmentation du LDL-cholestérol. La metformine ne prévient donc pas les effets défavorables des glitazones !

La combinaison avec une sulfonylurée a aussi été bien documentée par une grande étude américaine avec un suivi d'un an.¹⁶ Un traitement de troglitazone a été rajouté chez des patients insuffisamment contrôlés par une sulfonylurée seule. L'HbA_1c avant l'étude était d'environ 9,5%. L'adjonction de troglitazone a permis une amélioration spectaculaire avec une baisse de l'HbA_1c de presque 2%, alors que dans le groupe contrôle (sous sulfonylurée seule) on notait une péjoration de l'HbA_1c de 0,9%. Ces résultats sont à relativiser du fait que cette étude a sélectionné des patients obèses avec une sécrétion endogène d'insuline relativement bien préservée : leur composante d'insulino-résistance était sans doute particulièrement importante. L'adjonction de la troglitazone n'a pas augmenté le risque d'hypoglycémie de manière significative.¹⁶ Pourtant en pratique clinique, il faut rester vigilant face à un traitement de sulfonylurée dans le contexte d'une sensibilité à l'insuline améliorée par une glitazone.

Une question importante est l'effet de la triple combinaison d'une glitazone avec une sulfonylurée et la metformine. C'est en effet une question qui se pose souvent en pratique : en cas d'échec d'un traitement par metformine et sulfonylurée, l'adjonction d'une glitazone permet-elle d'éviter la mise à l'insuline ? Cette question n'a pas encore fait l'objet d'études directes satisfaisantes, mais les études de combinaisons individuelles mentionnées sont encourageantes.

Effets en combinaison avec l'insuline

L'adjonction d'une glitazone à une insulinothérapie pourrait permettre une amélioration du contrôle glycémique et une réduction des doses d'insuline.¹⁷ Selon une étude non publiée du fabricant, le traitement combiné de rosiglitazone et d'insuline a mené à une incidence augmentée d'insuffisance cardiaque.¹⁸ Cet effet secondaire n'a pas été rapporté avec la pioglitazone, et le traitement combiné d'insuline et de troglitazone a été largement utilisé aux Etats-Unis.¹⁷Pourtant, la prudence nous semble de mise avec toute cette classe de molécules relativement récente. Ainsi, les glitazones sont à éviter en combinaison avec l'insuline chez les patients dont la fonction cardiaque est diminuée.

Effets secondaires et contre-indications

La troglitazone a été commercialisée notamment aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne depuis 1997. Elle a été retirée du marché américain par la FDA en mars 2000, suite à la déclaration de 61 décès par insuffisance hépatique et sept transplantations hépatiques potentiellement attribuables à la troglitazone. Cette substance n'a jamais été commercialisée en Suisse. Cet effet secondaire est-il attibuable à la troglitazone ou aux glitazones en général ? Quelques case reports ont fait état d'une toxicité hépatique de la rosiglitazone.¹⁹ Toutefois selon les informations du fabricant, une étude d'observation portant sur 4600 patients n'a pas révélé de toxicité hépatique attribuable à la rosiglitazone. Mis à part la troglitazone, il n'y a donc apparemment pas de toxicité hépatique attribuable aux glitazones, malgré leur utilisation déjà assez répandue. Il est pourtant recommandé d'éviter ces substances en cas d'atteinte hépato-cellulaire préexistante, et de les retirer en cas d'élévation des transaminases sous traitement.¹⁸

Les glitazones induisent une rétention hydrosodée, menant à des œdèmes chez environ 5% des patients traités. Pour cette raison, le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque. La suspicion d'une insuffisance cardiaque infraclinique (par exemple lors d'antécédents d'infarctus du myocarde) doit aussi inciter à la prudence et justifie une surveillance clinique intensifiée. La majoration du risque d'insuffisance cardiaque en combinaison avec l'insuline a déjà été discutée.

Conclusions

Les glitazones représentent une nouvelle option de traitement du diabète de type 2. Elles sont efficaces en monothérapie mais leur supériorité sur les antidiabétiques oraux classiques n'est pas démontrée. Leur utilisation en traitement combiné avec la metformine ou une sulfonylurée est une approche très prometteuse. Cette approche permettrait d'optimiser le contrôle glycémique et d'éviter ou de retarder la mise à l'insuline chez de nombreux patients. Le traitement combiné avec de l'insuline est par contre pour l'instant déconseillé.

Pour l'instant, les données cliniques sur les glitazones se limitent à leur effet sur le contrôle métabolique. Des données expérimentales suggèrent un effet anti-athérogène direct, indépendant des effets métaboliques. Les glitazones pourraient donc contribuer à réduire la mortalité cardiovasculaire des patients diabétiques. Toutefois, cette notion doit encore être confirmée par des études cliniques. En cas de résultats favorables, ces études pourraient élargir de façon considérable les indications des glitazones dans le traitement du diabète de type 2.