IntroductionL'Organisation mondiale de la santé estime qu'en Europe de l'Ouest, l'obésité touche 10% de la population adulte. En Suisse, il y a 6% d'hommes et 5% de femmes obèses.1 Cette surcharge pondérale est due à une accumulation de triglycérides dans le tissu adipeux blanc. Elle est responsable d'un excès de mortalité due à une prévalence plus élevée de maladies cardiovasculaires, de diabète de type II, ainsi que de cancers. L'effet d'une modeste réduction du poids corporel se traduit déjà par une baisse de nombreux facteurs de risque cardiovasculaires.2 Le calcul de l'indice de masse corporelle ou Body Mass Index (BMI, tableau 1) correspond à une mesure du poids corrigé pour la taille. Le BMI est en corrélation avec la quantité totale de lipides dans l'organisme.3 L'obésité résulte d'un déséquilibre entre l'apport et les dépenses énergétiques. Des facteurs génétiques, comportementaux et environnementaux conditionnent les apports et la consommation énergétiques.La prévalence de l'obésité a tendance à augmenter dans les pays occidentaux, ce qui a conduit l'industrie pharmaceutique à proposer quelques interventions pharmacologiques, disponibles sur le marché suisse (tableau 2).A l'exception de l'orlistat, les médicaments disponibles pour le traitement de l'obésité affectent tous le métabolisme des amines biogènes (sérotonine et adrénaline). Ils influencent avant tout les apports énergétiques et n'ont que peu d'effets sur la consommation calorique.Les agents adrénergiques et sérotoninergiquesCette classe de médicaments agit en favorisant la libération des monoamines dans le milieu extracellulaire. Les neurotransmetteurs pourront stimuler les récepteurs postsynaptiques et exercer ainsi une action sympathomimétique, qui se traduit, entre autres, par une diminution de la sensation de faim. Cet effet pourrait être consécutif à la stimulation de la synthèse hypothalamique de CART-peptide (cocaine-and amphetamine regulated transcript),4 qui a la propriété de diminuer la quantité de nutriments ingérée par les animaux de laboratoire.La phentermine est un dérivé de l'amphétamine qui a un faible potentiel d'abus. En plus de son action au niveau de la libération de monoamines, la phentermine inhibe la monoamine-oxydase de type A, principalement responsable du métabolisme de la sérotonine et de la noradrénaline.5 La phentermine augmente également la libération de dopamine.6 Son association avec la fenfluramine (Isoméride®) est responsable d'affections valvulaires cardiaques,7,8 ce qui a conduit à son retrait du marché en 1997. Une étude récente n'a pu démontrer une association entre fenfluramine et affections valvulaires objectivées par échocardiographie,9 mais le rapport risque/bénéfice n'est toutefois toujours pas en faveur de cet anorexigène qui ne sera certainement pas remis sur le marché. Une étude rétrospective a démontré l'absence d'effet de la phentermine en monothérapie sur survenue des valvulopathies.10 Le risque d'accident vasculaire cérébral ne serait pas plus élevé chez les patients consommant la phentermine par rapport à une population contrôle.11 Quelques cas d'hypertension pulmonaire ont également été décrits chez des patients traités par ce médicament.12 L'utilisation de la phentermine en monothérapie n'a pas fait l'objet d'études récentes. Un travail publié en 1974 a montré, qu'à la dose de 30 mg par jour, elle induisait une perte de poids d'environ 0,4 kg de plus par semaine que chez les patients traités par un placebo.13La phénylpropanolamine est un sympathomimétique qui agit aussi par stimulation de la libération de monoamines cérébrales. Elle stimule également les récepteurs alpha1- adrénergiques, ce qui explique son utilisation dans diverses affections périphériques, telles que l'hypotension orthostatique, l'incontinence urinaire ou comme vasoconstricteur nasal. On la trouve en particulier dans de nombreuses préparations «antigrippales» présentes sur le marché suisse. En novembre 2000, la Food and Drug Administration demanda le retrait de toutes les spécialités à base de phénylpropanolamine, suite à la publication d'une étude rapportant une association entre la consommation de phénylpropanolamine et la survenue d'accident vasculaire cérébral.14 L'OICM rappelle d'ailleurs que les préparations contenant de la phénylpropanolamine ne devraient pas être utilisées en cas d'hypertension non traitée ou non contrôlée et que le traitement ne devrait pas être poursuivi à long terme. L'efficacité de la phénylpropanolamine, en association avec des mesures diététiques a été établie dans quelques études menées à court terme.15,16 Parmi les autres effets indésirables décrits, mentionnons des crises hypertensives, des céphalées, des hallucinations, des épisodes psychotiques, ainsi que des crises convulsives.17La cathine est une substance naturelle que l'on retrouve dans le khat (catha edulis), une plante dont les feuilles sont volontiers mâchées dans les pays du nord-est de l'Afrique. Cette plante possède de faibles propriétés psychostimulantes et diminue la sensation de fatigue et de faim. La cathine ou norpseudoéphédrine a une structure analogue à celle d'un métabolite de la dexamphétamine. Sa pharmacologie est proche de celle de la phénylpropanolamine, mais son efficacité et sa sécurité d'emploi en tant qu'agent anorexique sont bien moins établies, malgré la présence de nombreuses spécialités sur le marché suisse.L'amfépramone ou diéthylpropion est un dérivé de l'amphétamine, qui produirait moins d'effets cardiovasculaires et centraux. Quelques cas de psychoses ont toutefois été décrits.18 Son efficacité a été établie dans différentes études menées à court terme. Un traitement à base d'amfépramone pendant douze semaines s'accompagne d'une réduction de poids de 2,5 kg de plus que dans le groupe placebo.19Le mazindol est un anorexigène produisant en moyenne une réduction pondérale de 0,26 kg/semaine.20 Comme pour d'autres dérivés amphétaminiques, le mazindol a un effet sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central.En résumé, les agents cités ci-dessus présentent de nombreuses analogies :I Ce sont des dérivés plus ou moins éloignés de l'amphétamine. Celle-ci n'est plus utilisée comme anorexigène, en raison de ses effets indésirables cardiovasculaires et psychiatriques.I Ils n'ont pas fait l'objet d'études récentes randomisées en double-aveugle.I Les pertes pondérales sont faibles et n'ont été objectivées qu'à court terme.I Ils produisent tous, à des degrés divers, des effets indésirables au niveau cardiovasculaire et central. Ceci est particulièrement important chez les patients obèses, chez qui une réduction des facteurs de risque est avant tout recherchée. Un effet bénéfique au niveau pondéral pourrait en effet être compensé par une éventuelle hausse de la tension artérielle induite par l'un de ces agents.La sibutramine est un médicament inhibant la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Il s'apparente donc à la venlafaxine (Efexor®), un antidépresseur qui diminue le poids corporel des animaux de laboratoire,21 mais qui n'a pas été étudié spécifiquement chez l'humain obèse. La sibutramine a été tout d'abord utilisée chez des patients déprimés, chez qui une perte de poids a été observée.22 La perte de poids objectivée chez les patients obèses est essentiellement due à une modification de la sensation de satiété. Plusieurs travaux ont tenté de démontrer qu'une augmentation de l'activité sympathique était également responsable de la perte pondérale, via une augmentation de la thermogenèse, mais la question est toujours ouverte.23 Les pertes pondérales observées sont de 4-7 kg supérieures à celles observées avec un placebo après six mois de traitement.24 Une amélioration du profil lipidique est certainement consécutive à la perte pondérale et n'est pas due à un effet particulier de la sibutramine.23 A l'arrêt du traitement, une récupération de la perte pondérale est fréquemment constatée. Dans une récente étude, les patients qui avaient perdu plus de 5% de leur poids corporel après six mois de traitement ont ensuite été randomisés avec ou sans sibutramine pendant dix-huit mois. Quarante-trois pour cent des patients sous sibutramine ont maintenu 80% de leur perte pondérale, comparés à 16% des patients sous placebo.25 Il est important de relever les effets indésirables cardiovasculaires de la sibutramine, qui induit une augmentation de la fréquence cardiaque, ainsi qu'une élévation de la pression artérielle de l'ordre de 3-4 mmHg (revu par24), alors qu'une réduction de la pression artérielle est généralement mise en évidence lors d'une perte pondérale. Une élévation de la pression artérielle supérieure à 10 mmHg a été constatée chez 7% des patients sous placebo et chez 15-22% des patients recevant de la sibutramine (5-20 mg).26 La sibutramine a également été utilisée chez les diabétiques, chez qui la baisse de l'hémoglobine glyquée est comparable à celle des sujets contrôles.24 Notons encore que la sibutramine est un médicament onéreux. En admettant une perte de poids de 6 kg en six mois, le coût du traitement est de 186.– francs par kg perdu !Les médicaments influençant l'absorption des nutrimentsL'orlistat est un inhibiteur des lipases pancréatiques et gastriques qui assurent le métabolisme des triglycérides en acides gras libres absorbés par la muqueuse intestinale. Les lipides seront ainsi moins absorbés (environ 30% en moins) et les apports énergétiques fournis à l'organisme seront réduits. Après une année de traitement, les pertes pondérales sont de l'ordre de 6-7 kg (revu par27). Chez les patients diabétiques (type II), une légère baisse du taux d'hémoglobine glyquée a pu être mise en évidence, tout en diminuant de 23% la posologie des sulfonylurées (9% en absence d'orlistat).28 Les effets indésirables de l'orlistat sont essentiellement digestifs, ce médicament n'étant absorbé qu'à raison de 1%. Les triglycérides étant moins absorbés, ils génèrent des diarrhées huileuses et des selles plus fréquentes, accompagnées d'incontinence anale chez 10-20% des patients traités. Ces effets indésirables sont plus prononcés au début du traitement et favorisés par un régime riche en graisses. Il convient donc d'adapter son régime alimentaire en conséquence. L'orlistat diminue également l'absorption de vitamines liposolubles, en particulier de la vitamine E et du b-carotène. Le temps de prothrombine, qui pourrait être abaissé si la vitamine K était mal absorbée, ne semble pas être affecté par un traitement d'orlistat ; une surveillance particulière est néanmoins de rigueur chez les patients traités par un antivitamine K (par exemple le Sintrom®). Les facteurs de risque cardiovasculaires (rapport LDL/HDL, pression artérielle) sont également améliorés.Les médicaments augmentant la thermogenèseL'éphédrine produit chez l'homme une augmentation de la thermogenèse.29 Bien qu'elle s'accompagne de tremor, de tachycardie et d'insomnies en association avec la caféine, elle induit une réduction du poids corporel.30 On estime que 25-40% de la perte pondérale observée avec cette association médicamenteuse est due à une augmentation de la thermogenèse et que le solde résulte d'une réduction des apports énergétiques.Les autres médicaments proposés dans le traitement de l'obésité (tableau 3)Le recours aux antidépresseurs tricycliques est souvent accompagné d'une prise pondérale. Dès les années 85, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont permis de traiter des patients sans influencer leur poids. Sachant que la sérotonine est impliquée dans la régulation de l'appétit31 et que parfois une réduction pondérale est observée chez les patients traités avec ces nouveaux agents, de nombreuses études ont été effectuées chez les obèses.32 Les premiers travaux démontrèrent qu'un traitement de fluoxétine à court terme peut s'accompagner d'une perte de poids de 3 kg de plus qu'avec un placebo,33 mais cet effet n'est généralement pas persistant.34 En effet, la baisse de poids ne se manifeste que pendant les vingt premières semaines de traitement, puis la différence entre les patients recevant le placebo et ceux traités avec la molécule active diminue. Il faut toutefois relever que la fluoxétine et les autres ISRS induisent fréquemment des nausées et des vomissements en début de traitement, ce qui contribue également à réduire les apports alimentaires. Les résultats obtenus en réponse au citalopram (Séropram®) chez les patients obèses ne sont pas différents de ceux du placebo.35Le bupropion est un inhibiteur de la recapture de la dopamine agissant également sur la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Ce médicament est utilisé depuis de nombreuses années aux Etats-Unis comme antidépresseur, avant que certains travaux attestent de son efficacité comme médicament favorisant la désaccoutumance tabagique ; c'est avec cette seule indication qu'on le trouve sur le marché suisse. Quelques travaux préliminaires démontrent une certaine efficacité chez les patients obèses.36Le topiramate est un antiépileptique également utilisé dans le traitement des troubles bipolaires dont le mécanisme d'action est peu clair. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, un traitement au topiramate s'accompagne d'une perte pondérale.37 Cet effet pourrait découler d'une augmentation de la consommation énergétique et non pas d'une réduction des apports alimentaires.23 A ce jour, aucune étude n'a évalué l'efficacité du topiramate chez les patients obèses. Il est probable que les effets indésirables de ce médicament ne permettent pas de le prescrire chez les patients obèses qui n'ont pas de comorbidités psychiatriques ou neurologique spécifiquement visées par cet agent.ConclusionsDe nombreux médicaments sont à disposition du prescripteur pour le traitement pharmacologique de l'obésité. D'une manière générale, les médicaments anciens ont de nombreuses limitations. Parmi les médicaments plus récents, qui ont été mieux étudiés, la sibutramine a des effets indésirables cardiovasculaires et l'orlistat a une mauvaise tolérance intestinale, ce qui limite leur prescription.Les connaissances acquises au cours de ces dernières années sur les mécanismes neurobiologiques du contrôle de l'appétit et du métabolisme énergétique (revu par38) permettront peut-être la mise à disposition de nouveaux nombreux médicaments39,40 (analogues de la leptine, antagoniste du NPY), qui réduisent à la fois le poids des patients et les autres facteurs de risque cardiovasculaires. WBibliographie :1 Anonyme. La surchage pondérale en Suisse. Bulletin de l'OFSP 1999 ; 30 : 553-4.2 Van Gaal LF, et al. The beneficial effects of modest weight loss on cardiovascular risk factors. Int J Obes Relat Metab Disord 1997 ; 21 (Suppl. 1) : S5-9.3 Taylor RW, et al. 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