Introduction

Le diabète et l'hypertension artérielle sont deux facteurs de risque cardiovasculaire majeurs.¹ Lorsqu'ils sont associés, ils augmentent considérablement la probabilité de développer une atteinte macrovasculaire comme l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral.² Par ailleurs le diabète provoque des lésions microvasculaires qui sont à l'origine de la rétinopathie et de la néphropathie diabétiques.³ En fait, le diabète représente aujourd'hui la cause la plus fréquente de cécité et d'insuffisance rénale terminale dans les pays industrialisés.⁴

Le diabète est une maladie fréquente qui touche actuellement environ 2% de l'humanité et qui est en train de se propager dans le monde comme une épidémie.⁴ Le diabète de type 2 constitue la forme prévalente, survenant 10 à 20 fois plus souvent que le diabète de type 1.⁴

Les résultats de trois études d'intervention de grande envergure réalisées chez des malades hypertendus avec diabète de type 2 ont été publiés il y a quelques mois.^5-7 Ces essais cliniques avaient pour but d'évaluer le bénéfice potentiel des antagonistes de l'angiotensine II chez ces malades à haut risque. Le but de ce papier est de résumer les implications de ces études dans la prise en charge des malades hypertendus avec diabète de type 2.

Hypertension artérielle et diabète de type 2

Les malades hypertendus présentent fréquemment un syndrome multimétabolique comportant, en plus de l'élévation anormale de la pression artérielle, une obésité avec répartition centrale du tissu adipeux et une dyslipidémie.⁸ Ce syndrome est caractérisé par une résistance à l'insuline qui est présente chez environ un tiers des malades hypertendus.⁹ Ces derniers peuvent demeurer euglycémiques, au prix d'une sécrétion accrue d'insuline, mais ils sont enclins à évoluer, avec le temps, vers un diabète de type 2.¹⁰ Chez d'autres malades présentant un diabète de type 2 un défaut de sécrétion d'insuline, plutôt qu'une résistance à l'insuline, est au premier plan.¹¹

Environ 40% des malades sont hypertendus au moment de la découverte d'un diabète de type 2.¹² A ce moment la libération de NO par les cellules endothéliales est généralement diminuée.¹³ Cette altération de la fonction vasodilatatrice de l'endothélium représente un mécanisme susceptible d'augmenter la pression artérielle. Elle semble précéder le développement d'une complication précoce du diabète, la microalbuminurie.¹⁴ Il n'est dès lors pas surprenant que la prévalence de l'hypertension artérielle (définie comme une pression artérielle >= 140/90 mmHg) soit très élevée chez le malade avec diabète de type 2 : de 70% en cas de normoalbuminurie elle passe même à 90% lorsqu'il existe une microalbuminurie.¹⁵

La dysfonction endothéliale est considérée actuellement comme une anomalie favorisant le développement de l'athérosclérose.¹⁶ Elle est due probablement à une production excessive de radicaux libres de l'oxygène, comme cela a été démontré tant chez le malade hypertendu que chez le malade diabétique.^17,18 On comprend dès lors que le diabète fasse des dégâts non seulement au niveau des reins, mais également à celui des micro- et des macrovaisseaux. En fait la présence de microalbuminurie (excrétion urinaire en albumine comprise entre 30 et 300 mg/jour ou 20 et 200 µg/minute) annonce à la fois le développement accéléré d'une atteinte rénale et vasculaire.¹⁹

Le blocage du système
rénine-angiotensine : un moyen rationnel de traiter le malade hypertendu avec diabète
de type 2

L'angiotensine II peut avoir un impact défavorable sur l'évolution du malade avec diabète de type 2 par différentes voies. Sur le plan rénal l'angiotensine II, en induisant une vasoconstriction de manière préférentielle au niveau de l'artériole efférente, augmente la pression intraglomérulaire et, par ce biais, joue un rôle déterminant dans la détérioration de la fonction rénale.²⁰ Par ailleurs, l'angiotensine II peut contribuer à la pathogenèse de l'insuffisance rénale par des mécanismes non hémodynamiques, notamment en induisant une accumulation de la matrix extracellulaire.²¹ Sur le plan vasculaire l'angiotensine II favorise le développement de l'hypertrophie.²² Ce peptide a par ailleurs une action pro-athérogénique en activant la NADH/NADPH au niveau des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins, ce qui accroît la production de l'anion superoxyde.²³ Il en découle notamment une oxydation des lipoprotéines de bas poids moléculaire (LDL), une augmentation de l'expression des molécules d'adhésion (ICAM-1 et VCAM-1) pour les monocytes circulants et ainsi une attraction de ces cellules dans l'intima de la paroi artérielle, avec comme conséquence le déclenchement et l'entretien d'un processus inflammatoire qui joue un rôle primordial dans le développement de l'athérosclérose.²⁴ L'angiotensine II a également un effet antifibrinolytique, ceci en augmentant la libération à partir de l'endothélium de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1).²⁵ Pour toutes ces raisons le blocage du système rénine-angiotensine chez le malade hypertendu avec diabète de type 2 apparaît particulièrement judicieux.

Les résultats du blocage du système rénine-angiotensine chez le malade hypertendu avec diabète de type 2

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

Les essais cliniques d'intervention réalisés chez des malades hypertendus avec diabète de type 2 traités avec un inhibiteur de l'ECA ont tous,^26-28 à une exception près,²⁹ montré un avantage de cette classe thérapeutique par rapport à d'autres types d'antihypertenseurs.

L'étude «Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes» (ABCD) a inclus 470 malades hypertendus avec diabète de type 2.²⁶ Ces malades ont été alloués au hasard à un traitement basé soit sur l'inhibiteur de l'ECA énalapril (5-40 mg/jour), soit sur l'antagoniste du calcium nisoldipine (10-60 mg/jour), avec la possibilité d'ajouter un bêta-bloquant ou un diurétique en cas de besoin. La qualité du contrôle tensionnel s'est avérée identique dans les deux groupes au terme d'un suivi de cinq ans. L'incidence de l'infarctus du myocarde, fatal ou non fatal, a été significativement plus élevée chez les malades ayant reçu la nisoldipine (risque relatif : 9,9 ; intervalle de confiance à 95% : 2,3-21,4).

L'étude «Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial» (FACET) a porté sur 300 malades hypertendus avec diabète de type 2 suivis pendant une période allant jusqu'à 3,5 ans.²⁷ Les malades ont été alloués au hasard à l'inhibiteur de l'ECA fosinopril (20 mg/jour) ou à l'antagoniste du calcium amlodipine (10 mg/jour), avec la possibilité d'associer les deux médicaments si nécessaire. La pression artérielle systolique a été abaissée de manière significativement plus importante dans le groupe amlodipine. Les malades traités par le fosinopril ont bénéficié cependant d'une baisse significativement plus importante du critère de jugement primaire composite comportant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou l'angine de poitrine motivant une hospitalisation (risque relatif : 0,49 ; intervalle de confiance à 95% : 0,26-0,95).

L'étude «Captopril Prevention Project» (CAPP) a eu pour but de comparer les effets de l'inhibiteur de l'ECA captopril (50-100 mg/jour) à ceux d'un traitement conventionnel (les bêta-bloquants aténolol ou métoprolol, 50-100 mg/jour, ou les diurétiques hydrochlorothyazide, 25 mg/jour, ou bendrofluazide, 2,5 mg/jour), ceci chez des malades avec hypertension artérielle essentielle.²⁸ Cet essai clinique a inclus un total de 11 018 malades qui ont été suivis pendant une moyenne de 6,1 années. Lors de l'admission dans l'étude, 572 malades étaient connus pour être diabétiques. L'analyse de ce sous-groupe de malades a mis en évidence une diminution significative sous captopril de l'incidence de l'infarctus du myocarde, fatal et non fatal (risque relatif : 0,34%; intervalle de confiance à 95% : 0,17-0,67) ainsi que de la mortalité, quelle qu'en soit la cause (risque relatif : 0,54 ; intervalle de confiance 95% : 0,31-0,96).

Un autre essai comparant un inhibiteur de l'ECA et un bêta-bloquant a donné des résultats divergents puisque les deux médicaments se sont avérés équivalents dans la prévention des complications micro- et macrovasculaires.²⁹ Il s'agit de l'étude «United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)» dans laquelle 758 malades hypertendus avec diabète de type 2 ont été alloués à une pression cible inférieure à 150/85 mmHg. De ces malades, 400 ont été traités pendant neuf ans avec du captopril (50-100 mg/jour) et 358 avec le bêta-bloqueur aténolol (50-100 mg/jour), avec la possibilité d'ajouter d'autres antihypertenseurs si besoin. La baisse de la pression artérielle en cours d'étude a été similaire dans les deux groupes. A noter toutefois qu'il y avait un significativement plus grand pourcentage de malades encore sous captopril (78%) que sous aténolol (65%) au terme du suivi, suggérant que l'antagoniste de l'angiotensine II a été mieux toléré.

Un autre essai clinique mérite d'être signalé, l'étude «Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)».³⁰ Cet essai tient son originalité du fait qu'il a évalué l'effet de l'inhibiteur de l'ECA ramipril (10 mg/jour), en comparaison avec un placebo, chez 9541 malades âgés de 55 ans ou plus et ayant comme particularité d'être à haut risque sur le plan cardiovasculaire (anamnèse de coronaropathie, d'artériopathie périphérique ou de diabète, avec en plus au moins un autre facteur de risque tel que l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie, un taux abaissé de HDL-cholestérol, un tabagisme ou une microalbuminurie). Le suivi médian a été de 4, 5 années. De l'ensemble des malades, 3577 étaient diabétiques (diabète de type 2 dans 98% des cas). Dans cette sous-population de malades à haut risque le ramipril a diminué de 25% (p  Les antagonistes de l'angiotensine IITrois essais cliniques contrôlés impliquant un antagoniste de l'angiotensine II chez des malades hypertendus avec diabète de type 2 viennent d'être publiés.^5-7L'une de ces études (IRMA II) a comparé les effets de l'irbesartan et d'un placebo sur la progression de la microalbuminurie à l'albuminurie, un témoin de l'existence de lésions sous-jacentes de néphropathie diabétique.⁷ Dans ce but 590 malades hypertendus avec diabète de type 2 et microalbuminurie ont été alloués au hasard à de l'irbesartan (150 mg/jour dans un groupe et 300 mg/jour dans un autre groupe) ou un placebo. La mission était d'atteindre une pression cible inférieure à 135/85 mmHg chez tous les malades. Pour ce faire d'autres antihypertenseurs pouvaient être ajoutés, à savoir les diurétiques, les bêta-bloquants, les antagonistes du calcium (à l'exclusion des dihydropyridines) et les alpha-bloquants, alors que l'emploi des inhibiteurs de l'ECA était interdit. La pression artérielle a été abaissée de façon identique dans les trois groupes de malades. La fraction de malades ayant passé du stade de microalbuminurie à celui d'albuminurie s'est avérée plus basse dans les groupes «irbesartan 300 mg/jour» (5,2%) et «irbesartan 150 mg/jour» (9,7%) que dans le groupe placebo. La différence n'a toutefois atteint un seuil significatif (p Deux essais ont évalué chez le malade hypertendu avec diabète de type 2 le potentiel des antagonistes de l'angiotensine II comme thérapeutique susceptible de ralentir la progression de l'insuffisance rénale et de protéger contre la morbidité et la mortalité cardiovasculaire.^5,6Dans l'étude RENAAL, 1513 malades hypertendus avec diabète de type 2 et présentant une néphropathie caractérisée par une albuminurie d'au moins 500 mg/jour et une créatininémie comprise entre 115 et 265 µmol/l ont été alloués au hasard à un antagoniste de l'angiotensine II (losartan, 50-100 mg/jour) ou à un placebo, avec la possibilité d'ajouter si nécessaire un antagoniste du calcium, un diurétique, un agent sympatholytique à action centrale, un alpha- ou un bêta-bloquant.⁶La pression cible était inférieure à 140/90 mmHg. La qualité du contrôle tensionnel pendant le suivi moyen de 3, 4 ans s'est avérée comparable dans les deux groupes. Au terme de l'étude la pression artérielle était à 140/74 mmHg chez les malades ayant reçu le losartan et à 142/74 mmHg chez les autres. Le critère de jugement primaire était composite (dédoublement de la créatininémie, développement d'une insuffisance rénale terminale et décès). La diminution relative de ce critère de jugement obtenue grâce au losartan a été de 16% (p

L'essai IDNT a inclus 1715 malades hypertendus avec néphropathie due à un diabète de type 2.⁵ Le diagnostic de néphropathie se basait sur la présence d'une albuminurie d'au moins 900 mg/jour et d'une créatininémie comprise entre 88 et 265 µmol/l chez les femmes et 106 et 265 µmol/l chez les hommes. Les patients ont été alloués au hasard à un traitement basé soit sur de l'irbesartan (75-300 mg/jour), de l'amlodipine (2,5-10 mg/jour) ou un placebo. D'autres médicaments pouvaient être ajoutés si besoin pour atteindre une pression cible inférieure à 135/85 mmHg, l'emploi d'antagonistes du calcium, d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes de l'angiotensine II étant toutefois prohibé. Le suivi moyen a été de 2,6 ans. La pression artérielle mesurée pendant l'étude a été en moyenne de 140/77 mmHg dans le groupe irbesartan, de 141/77 mmHg dans le groupe amlodipine, et légèrement plus élevée, à 140/80 mmHg, dans le groupe placebo. Le critère de jugement primaire était composite (dédoublement de la créatininémie, développement d'une insuffisance rénale terminale et décès). Le risque relatif de ce critère de jugement a été abaissé de 20% dans le groupe irbesartan par rapport au groupe placebo (p Dans l'ensemble, ces études montrent des résultats très semblables. Elles mettent toutes en évidence un effet néphroprotecteur des antagonistes de l'angiotensine II qui est plus important que celui anticipé de la baisse tensionnelle en soi.Et après... ?Il est légitime de se demander aujourd'hui s'il est possible de protéger les malades hypertendus avec diabète de type 2 mieux que dans les études impliquant comme traitement de base un antagoniste de l'angiotensine II. Il n'y a pas réellement de données permettant de répondre avec certitude à cette question. Pourtant la probabilité est grande que la possibilité existe encore d'améliorer le devenir des malades hypertendus avec diabète de type 2.Premièrement, il faut relever que la qualité du contrôle tensionnel obtenue dans les différentes études était loin d'être parfaite, en particulier en ce qui concerne la pression systolique qui est demeurée en moyenne de l'ordre de 140 à 145 mmHg.^5-7 Il faut souligner dans ce contexte que de passer d'une pression systolique de 120 à 160 mmHg double l'incidence des complications attribuées au diabète.³¹ Selon les dernières recommandations internationales il faudrait amener la pression artérielle en dessous de 130/85 mmHg chez tout malade à la fois hypertendu et diabétique.³² Atteindre une telle pression cible dans chaque cas n'est toutefois pas facile. Par exemple, dans l'étude IDNT,⁵ les malades alloués à l'irbesartan et à l'amlodipine ont reçu en moyenne trois autres antihypertenseurs. Le message est clair : les antagonistes de l'angiotensine II sont bénéfiques comme traitement de fond chez les malades hypertendus avec diabète de type II, mais ne suffisent généralement pas à eux seuls à atteindre les résultats tensionnels souhaités. Tous les autres médicaments antihypertenseurs, quel(s) que soit(ent) leur(s) mécanisme(s) d'action (y compris les antagonistes du calcium), peuvent être très utiles lorsqu'ils sont donnés en association avec un antagoniste de l'angiotensine II et demeurent indispensables dans l'arsenal thérapeutique du malade hypertendu avec diabète de type 2.Un autre point à relever est que la prise en charge n'a pas été optimale pour l'ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire. Ainsi les efforts pour contrôler la glycémie, les troubles lipidiques et le tabagisme n'ont pas été aussi importants que ceux mis en jeu pour normaliser la pression artérielle. Une approche multifactorielle, avec définition d'objectifs à atteindre sous traitement antihypertenseur, traitement hypoglycémiant et traitement hypolipémiant, aurait certainement apporté un gain supplémentaire.³³