Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
Résumé
L'infliximab en traitement d'entretien toutes les huit semaines après trois doses d'induction permet de maintenir une réponse chez plus de 60% des patients avec maladie de Crohn active sur un suivi de cinquante-quatre semaines. Ce médicament entraîne la guérison des lésions de la muqueuse et une épargne des stéroïdes. Son efficacité et sa sécurité d'emploi à plus long terme restent à démontrer. L'identification du premier gène directement associé avec la maladie de Crohn renforce le concept que les maladies inflammatoires résultent d'une rupture de tolérance du système immunitaire face à la microflore intestinale.
Colite ulcéreuse
Introduction
Les traitements de base de la colite ulcéreuse active et de la prévention demeurent inchangés en 2001 :
I Mésalazine (et substances comparables) en première intention dans les colites légères et modérées, en application locale dans la proctite et la rectosigmoïdite, en application locale et orale dans la colite gauche ou totale, avec passage aux traitements corticoïdiens en cas de non-réponse.
I Traitements corticoïdiens dans les formes sévères avec dans la forme fulminante administration de ciclosporine en cas de non-réponse aux traitements corticoïdiens.
I Passage à l'azathioprine ou à la mercaptopurine en cas de colite réfractaire aux corticoïdes ou dépendante.
Ces données sont résumées dans les tableaux 1 et 2.
Agents thérapeutiques : nouveautés et précisions 2001
Mésalazine
Un traitement de mésalazine combiné par voie orale et locale a été admis ces dernières années par la plupart des auteurs comme plus efficace qu'un traitement uniquement par voie orale. Un traitement de mésalazine 4 g par voie orale a été comparé à un traitement de 2 g par voie orale et 2 g par voie locale dans une étude contrôlée pendant six semaines chez 130 patients. Le taux de rémission est identique dans les deux groupes (82-87%).1 Cette absence de différence s'explique probablement par le fait qu'une dose totale identique a été comparée, ce qui n'était pas le cas dans d'autres études où les traitements combinés représentaient un dosage total plus élevé. La compliance pour les traitements locaux étant parfois difficile à obtenir il est intéressant de disposer d'une telle étude bien qu'elle ne permette pas à elle seule de remettre en cause une approche combinée.
L'association mésalazine et traitement antibiotique par métronidazole et ciprofloxacine est d'efficacité identique à l'association mésalazine et stéroïdes dans une étude contrôlée.2 Cette approche peut représenter une alternative chez les patients ayant mal supporté les corticoïdes lors de traitements antérieurs.
D'autres études ont un certain intérêt, sans apporter cependant des éléments nouveaux. Les lavements de mésalazine sont supérieurs au placebo dans une étude contrôlée ;3 dans la prévention les suppositoires de mésalazine se révèlent également supérieurs au placebo ;4 il est intéressant de noter, bien qu'un peu surprenant, que des études soient encore effectuées contre placebo avec la mésalazine dont l'efficacité est admise depuis longtemps.
La détermination du dosage optimal de mésalazine est souvent discutée ; dans une étude randomisée ouverte incluant un nombre important de patients (388) une dose de 2 g est aussi efficace que 3,2 g par jour.5 Nous pouvons considérer qu'une dose de 2 g est la dose minimale à respecter. L'administration de doses nécessaires plus élevées est facilitée par une mésalazine sous forme de granulés.6
Corticoïdes
La prednisone administrée dans une capsule à libération colique (Eudragit®, déjà utilisée pour la mésalazine) représentera éventuellement une nouvelle approche dans le futur ; nous ne disposons que d'une étude pilote non contrôlée mais prometteuse.7 Le budésonide en lavement a déjà été précédemment reconnu comme étant un traitement efficace de la colite ulcéreuse distale ; l'administration d'un seul lavement est aussi efficace que deux lavements par jour.8
Ciclosporine
La ciclosporine représente un traitement de dernière chance chez les patients avec colite ulcéreuse sévère chez qui une colectomie est discutée. L'étude princeps n'est pas remise en cause.9 Dans la colite ulcéreuse sévère, la ciclosporine utilisée seule, sans prednisone associée, semble aussi efficace que l'association prednisone-ciclosporine selon une étude randomisée chez trente patients.10 Si nous considérons la toxicité et les difficultés d'application de la ciclosporine, il semble cependant difficile de recommander d'emblée cette approche au stade actuel ; c'est également l'avis de l'éditorial à propos de l'étude.11
Infliximab
La remarquable efficacité de l'infliximab dans la maladie de Crohn représente une acquisition thérapeutique majeure de ces dernières années. Dans la colite ulcéreuse nous ne disposons que d'études pilotes, mais dont les résultats semblent également prometteurs. Une première étude montre une efficacité remarquable à long terme chez quatre patients sur six ;12 une deuxième étude montre une réponse rapide et semble-t-il durable chez huit patients après une perfusion unique.13 Une troisième étude randomisée contre placebo a montré un taux de réponse de 50% chez huit patients.14 Il faut espérer que ces résultats seront confirmés dans les études contrôlées en cours ; pour l'instant nous ne recommandons cette approche que dans le cadre d'études contrôlées.15 L'utilisation de l'infliximab dans les maladies inflammatoires digestives a par ailleurs fait l'objet de recommandations détaillées.16
Azathioprine
L'efficacité d'une dose charge intraveineuse d'azathioprine dans la maladie de Crohn n'avait pas été confirmée dans une étude contrôlée. Dans la colite ulcéreuse sévère une étude pilote chez neuf patients a mis en évidence un effet remarquable, ayant permis d'éviter la colectomie chez cinq patients sur neuf.17 Seule une étude contrôlée pourra légitimer cette approche éventuellement prometteuse. Dans la colite ulcéreuse cortico-dépendante, l'azathioprine est plus efficace que la mésalazine à long terme dans une étude randomisée chez cinquante-deux patients, ce qui n'est guère étonnant.18
Probiotiques et antibiotiques
Le traitement de l'inflammation chronique du réservoir grêle après colectomie totale est souvent associé à des difficultés majeures. Une nouvelle approche par probiotiques est particulièrement encourageante ; une étude contrôlée contre placebo de longue durée (neuf mois) révèle une efficacité remarquable (15% de récidive dans le groupe traité ; 100% dans le groupe placebo), d'une préparation contenant du Lactobacilus, Bifidobacterium, Steptococcus salivarius.19 Cette approche peut être proposée aux patients ne répondant pas aux autres traitements, comme le souligne l'éditorial à propos de l'étude.20
Dans la colite ulcéreuse sévère, la ciproxofloxacine associée à la prednisone n'est pas supérieure au placebo ; en l'absence évidente d'une surinfection, l'administration de routine d'antibiotiques ne semble donc pas justifiée dans cette situation.21
Divers
Comme chaque année de multiples substances font l'objet d'études le plus souvent non contrôlées, ou regroupant un nombre insuffisant de patients, et ne permettant pas de recommandations pratiques immédiates. L'interféron alpha-2a a été utilisé en lavement dans la colite distale.22 Les anti-interleukines 2 (daclizumab) font l'objet d'une étude pilote ouverte avec une bonne réponse chez une majorité de patients.23 L'héparine, comme déjà mentionné précédemment, ne représente pas une alternative à retenir au vu d'une efficacité douteuse et d'effets secondaires potentiellement graves.24
Conclusions
Parmi les nombreuses études publiées nous retiendrons les éléments suivants :
I La mésalazine confirme une efficacité supérieure au placebo ; par voie orale, à dose identique totale, elle semble aussi efficace qu'un traitement combiné ; 2 g sont aussi efficaces que 3,2 g dans le traitement préventif.
I La prednisone administrée sous forme à libération colique retardée représentera éventuellement, dans le futur, une approche déterminante ; le budénoside en lavement peut être administré une seule fois par jour.
I L'azathioprine en dose charge intraveineuse semble prometteuse ; son utilisation ne doit se faire que dans le cadre d'études contrôlées.
I La ciclosporine seule est aussi efficace que l'association prednisone-ciclosporine dans la colite sévère lorsqu'une colectomie est discutée ; cette approche peut être envisagée en cas de contre-indication à la prednisone.
I L'infliximab dans la colite cortico-réfractaire semble d'une efficacité remarquable dans deux études pilotes qui doivent être confirmées par des études contrôlées.
I Les probiotiques représentent une alternative remarquablement efficace dans la pouchite.
Maladie de crohn
Introduction
L'arrivée des traitements biologiques et la multiplication des immuno-modulateurs entraînent une diversification de plus en plus marquée du traitement de la maladie de Crohn.
I La mésalazine est de moins en moins utilisée dans la maladie de Crohn.
I Les antibiotiques et les stéroïdes restent des traitements importants de la phase aiguë.
I L'infliximab devient un membre à part entière de l'arsenal thérapeutique. Ses indications sont discutées en détails.
I L'azathioprine et les autres thioguanines restent les traitements des formes cortico-résistantes ou dépendantes.
I Le méthotrexate devient une alternative aux thioguanines.
Le tableau 3 résume la prise en charge des situations cliniques habituelles.
Agents thérapeutiques
Infliximab
L'infliximab a fait l'objet de plusieurs nouvelles études et les rapports de séries cliniques confirment son efficacité. Ses indications ont également été précisées et sont principalement la maladie active réfractaire aux traitements standards (stéroïdes et/ou immuno-modulateurs), l'intolérance à ces médicaments, ainsi que la prise en charge de la maladie fistulisante. Son efficacité à moyen terme se confirme ainsi que les risques d'infections opportunistes qui y sont associés. Ce médicament, ainsi que d'autres agents anti-TNF*, va devenir une part intégrante de la prise en charge des patients atteints de la maladie de Crohn.
De nouvelles études avec des immuno-modulateurs comme le mycofénolate mofétil et le tacrolimus confirment la valeur de l'immuno-modulation dans la prise en charge de ces patients. Ces médicaments fournissent de plus des alternatives pour les patients qui sont non répondeurs ou intolérants aux immuno-modulateurs habituellement utilisés.
La génétique de la maladie de Crohn a fait des progrès importants en 2001 avec l'identification du premier gène associé à cette maladie. Ce gène, intitulé NOD2/Card15, joue un rôle dans la régulation de la réponse inflammatoire des macrophages. Un autre locus génétique proche des gènes codant pour des cytokines immuno-régulatrices est en cours de caractérisation.
Le traitement d'entretien de la maladie de Crohn est une phase reconnue de la prise en charge. La valeur de l'immuno-modulation par les thioguanines (azathioprine et/ou 6-mercaptopurine) est établie. De nouvelles études montrent que le méthotrexate est efficace dans cette indication. L'infliximab peut également constituer une alternative dans les cas réfractaires ou en cas d'intolérance à ces médicaments.
La prévention de la récidive postopératoire dans la maladie de Crohn reste un sujet discuté. La mésalazine a un effet modeste mais un profil de sécurité d'emploi favorable. L'azathioprine pourrait avoir un rôle protecteur mais les données restent limitées. Les probiotiques pourraient représenter une alternative dans le futur.
Maladie de Crohn en phase active
La prise en charge des différentes présentations cliniques standards est décrite dans le tableau 3. L'efficacité de l'infliximab est maintenant bien démontrée dans la maladie de Crohn active. Il est néanmoins recommandé de réserver ce traitement aux cas réfractaires. Une maladie de Crohn réfractaire est définie par une non-réponse à un dosage adéquat de stéroïdes en plus d'un immuno-modulateur (azathioprine/6-mercaptopurine ou méthotrexate) ou lors d'intolérance aux stéroïdes et/ou immuno-modulateurs. Des recommandations européennes ont été établies pour l'utilisation des agents anti-TNF* (Tumor necrosis factor alpha) dans les maladies inflammatoires de l'intestin.25 Par ailleurs une revue fait le point sur l'utilisation de ces agents dans les maladies inflammatoires de l'intestin.26
Une grande étude internationale multicentrique randomisée en double-aveugle et contrôlée par placebo vient d'être publiée sous forme d'abstract sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'infliximab en traitement de maintenance par rapport à l'administration d'une dose unique de ce médicament (P. Rutgeerts : ACCENT I (A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long Term Treatment Regimen), présentation orale, UEGW (United European Gastroenterology Week) 2001, Amsterdam). L'analyse portait uniquement sur les patients ayant répondu au traitement deux semaines après la première perfusion d'infliximab. Tous les patients inclus (n = 573) recevaient une première perfusion d'infliximab 5 mg/kg. Par la suite les répondeurs étaient randomisés pour recevoir soit un placebo soit une nouvelle perfusion d'infliximab à deux et six semaines. Une première évaluation était faite à dix semaines. A ce stade l'étude montre que le taux de réponse clinique est supérieur chez les patients ayant reçu trois doses d'induction versus une seule dose (65 vs 52% p = 0,035).
Effets secondaires et précautions d'emploi avec l'infliximab
Les effets secondaires les plus fréquents étaient les céphalées, les infections des voies aériennes supérieures, les douleurs abdominales et les nausées (20-30%). Trente-deux pour cent des patients ont dû recevoir des antibiotiques. Un patient a développé une tuberculose après la 4e perfusion. 5,2% des patients ont développé des réactions d'hypersensibilité immédiates à la perfusion versus 2,7% des patients sous placebo. 2,4% des patients sous infliximab ont présenté des réactions d'hypersensibilité retardée. Des anticorps antinucléaires (ANA) et des anticorps anti-double brin d'ADN ont été détectés respectivement chez 49% et 26% des patients sous traitement de maintenance versus 35% et 11% des patients ayant reçu une dose unique d'infliximab. Six patients ont développé une tumeur pendant la durée de l'étude (deux dans le groupe dose unique d'infliximab, trois dans le groupe avec traitement d'entretien de 5 mg/kg et un dans le groupe avec traitement d'entretien de 10 mg/kg). Quatre patients sont décédés durant l'étude, un de complications d'un lymphome, deux de septicémie et un d'un infarctus du myocarde.
Ainsi que le démontre l'étude ACCENT I, un des problèmes liés à la prescription d'infliximab est le développement possible d'une tuberculose. Jusqu'au 29 mai 2001, septante cas de tuberculose ont été rapportés après un traitement par infliximab pour une durée médiane de douze mois.27 Chez quarante-huit patients l'infection s'est développée après trois perfusions ou moins. Quarante patients avaient une forme extra-pulmonaire. Sur les septante patients, soixante-quatre provenaient de pays présentant une incidence faible de tuberculose. Les recommandations actuelles sont d'effectuer un dépistage à la recherche d'une infection latente ou active (radiographie du thorax et/ou test de Mantoux).
Un autre problème lié à l'administration d'infliximab est le développement d'anticorps anti-infliximab. Une étude préliminaire démontre que la prescription d'hydrocortisone 200 mg i.v. avant la perfusion d'infliximab réduit le taux d'anticorps anti-infliximab huit et seize semaines après la perfusion.28 Une étude randomisée contrôlée est actuellement en cours en Suisse pour déterminer l'efficacité de cinq doses de prednisone 50 mg prescrites entre 24 heures avant et 48 heures après la perfusion d'infliximab sur le développement d'anticorps anti-infliximab.a
Autres agents anti-TNF*
L'étanercept est une protéine de fusion comprenant une partie du récepteur humain du TNF* couplé à une IgG 1 humaine. Sa structure permet de lier et d'inactiver le TNF*. Par rapport à l'infliximab, il a l'avantage de ne pas contenir de matériel non-humain et donc d'être potentiellement moins immunogénique. Une première étude pilote a montré une efficacité de l'étanercept dans la maladie de Crohn active réfractaire.29 Six patients sur dix avaient répondu à un traitement bi-hebdomadaire de 25 mg s.c. pendant douze semaines. Une nouvelle étude randomisée contrôlée portant sur quarantre-trois patients a démontré l'absence d'efficacité de l'étanercept dans la maladie de Crohn modérée à sévère en utilisant la même prescription que dans l'étude précédente.30 Bien que ces résultats ne soient pas définitifs (petit collectif), ils sont particulièrement intéressants car ils apportent de nouvelles données à notre compréhension du mécanisme d'action des agents anti-TNF* dans la maladie de Crohn.31 La différence principale est que l'étanercept, malgré une affinité comparable à l'infliximab pour le TNF* soluble, a peu d'affinité pour le TNF* transmembranaire (Van Deventer communication orale). L'étanercept ne pourrait donc pas induire une apoptose des cellules ayant lié le TNF*, le mécanisme d'action probablement central de l'infliximab. En effet, Lügering et coll. ont démontré que l'infliximab induit l'apoptose des monocytes provenant de patients avec une maladie de Crohn active.32 Ces résultats auront certainement des conséquences pour la recherche de nouvelles thérapeutiques dans la maladie de Crohn.
Une étude de phase I, ouverte a testé l'onercept, la forme recombinante du récepteur soluble naturel p55 du TNF*, chez douze patients avec maladie de Crohn active.33 11,7 ou 50 mg d'onercept ont été administrés par voie sous-cutanée 3 x/semaine pendant deux semaines. Après six semaines (deux semaines de traitement et quatre semaines de suivi) un patient sur six était en rémission dans le groupe faible dose et quatre sur six dans le groupe haute dose. Une étude de phase II, multicentrique randomisée contrôlée débute actuellement avec ce produit. Les deux centres d'investigations en Suisse sont l'USZ à Zurich et le CHUV à Lausanne.b
Autres agents biologiques
Les intégrines font partie des molécules dites «de domiciliation». Ce sont des glycoprotéines exprimées sur les leucocytes qui déterminent l'adhésion des leucocytes à l'endothélium vasculaire et induisent leur sortie de la circulation. Les intégrines bêta-4 sont exprimées sur presque tous les lymphocytes et à un moindre degré sur les monocytes et les éosinophiles. Ces molécules jouent un rôle essentiel pour orienter ces cellules vers la muqueuse intestinale. Le natalizumab est un anticorps recombinant humanisé dirigé contre l'intégrine bêta-4 humaine. Son efficacité a été testée chez trente patients avec une maladie de Crohn active dans une étude randomisée contrôlée (perfusion unique de 3 mg/kg de natalizumab ou placebo).34 Sept patients sous traitement actif (39%) étaient en rémission après deux semaines contre un (8%) dans le groupe placebo. De plus, on observait dans le groupe natalizumab une augmentation significative des lymphocytes B et T circulants. La fréquence des effets secondaires était similaire dans les deux groupes. Ces résultats encourageants justifient des études à plus large échelle comprenant également des doses différentes d'anticorps.
Autres immuno-modulateurs
Chez les patients intolérants à l'azathioprine, le mycophénolate mofétil (MMF) peut être envisagé comme alternative. En effet une petite étude (quinze patients) rétrospective montre une mise en rémission de 77% sous azathioprine et 60% sous MMF.35 Le tacrolimus par voie orale peut également être envisagé. Dans une série prospective non contrôlée portant sur treize patients souffrant d'une maladie de Crohn résistant aux stéroïdes, une diminution du CDAI était observée chez onze patients après six mois de traitement.36
Maladie de Crohn fistulisante
L'efficacité de l'infliximab dans cette indication a également été confirmée dans plusieurs séries cliniques, mais pas par de nouvelles études randomisées en 2001. Une étude similaire à ACCENT I est actuellement en cours pour la maladie de Crohn fistulisante (ACCENT II). L'infliximab devient le traitement de choix dans cette indication, en association avec une couverture antibiotique et un traitement immuno-modulateur au long cours.
Traitement d'entretien de la maladie de Crohn
Le rôle de la mésalazine dans cette indication n'a pas été confirmé par méta-analyse.37 Par contre celui de l'azathioprine est bien établi et a été confirmé par méta-analyse.38 La 6-mercaptopurine, dont l'azathioprine est une pro-drogue, a le même effet. Deux publications ont permis de mieux définir le rôle du méthotrexate comme traitement d'entretien de la maladie de Crohn. Dans une étude randomisée et contrôlée par placebo sur quarante semaines,39 une dose hebdomadaire unique de 15 mg de méthotrexate i.m. a permis à 65% des patients traités de rester en rémission, contre 39% des patients sous placebo (p 40
L'étude ACCENT I confirme l'unique étude précédente de Rutgeerts41 et montre que le traitement répété par infliximab sur cinquante-quatre semaines permet de maintenir une rémission obtenue par infliximab chez plus de 60% des répondeurs à la première dose par rapport à 14% dans le groupe des répondeurs initiaux retraités par placebo. Dans un sous-groupe de patients, une guérison des lésions endoscopiques a été observée à cinquante-quatre semaines chez 53%, 46% et 7% des patients traités toutes les huit semaines par infliximab 10 mg/ kg, infliximab 5 mg/kg ou un placebo, respectivement. De plus l'infliximab permettait de réduire la dose de stéroïdes. La prescription répétée n'a pas été associée à plus d'effets secondaires que la prescription unique. La sécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament à plus long terme restent inconnus. Le développement d'anticorps anti-infliximab pourrait limiter le bénéfice de l'infliximab chez un nombre important de patients. Une pré-médication par hydrocortisone ou l'association d'une immuno-modulation au long cours pourrait limiter ce phénomène.42
La prescription de probiotique, et plus particulièrement de Saccharomyces boulardii pourrait avoir un effet bénéfique dans le traitement d'entretien de la maladie de Crohn.43
L'arrêt d'un tabagisme pourrait constituer l'une des approches les plus efficaces dans la prise en charge à long terme des patients atteints de maladie de Crohn. Dans une étude prospective sur quatre ans, Cosnes et coll. ont montré que les patients tabagiques ont un risque de récidive, d'usage de stéroïdes, ou de besoin d'immuno-modulation plus de deux fois supérieurs au risque des patients non-fumeurs.44 Les patients ayant stoppé le tabagisme au début du suivi ont présenté le même risque que les non-fumeurs, observation qui devrait motiver les patients et leurs médecins dans cette voie.
Prévention de la récidive postopératoire
Pas d'acquisitions thérapeutiques majeures concernant ce problème, objet d'une excellente revue.1 Plusieurs séries cliniques en ont précisé l'épidémiologie et les facteurs de risque : deux notamment sont remarquables car elles distinguent les formes iléo-cæcale et colique.2,3
Une forte proportion de malades atteints de MC subissent un jour ou l'autre une résection digestive : par exemple, le taux d'intervention dix ans après le diagnostic de MC iléo-cæcale était de 83% dans une cohorte de 833 patients suédois.2 Le taux de récidive symptomatique après une première chirurgie est environ deux fois moindre que celui après mise en rémission médicale, mais reste malheureusement élevé, autour de 36% après dix ans pour la MC iléo-cæcale,2 58% pour la MC colique.3 Les facteurs associés à la survenue de récidive plus précoce sont mentionnés dans le tableau 4.
Seuls deux médicaments ont une efficacité reconnue pour la prévention de la récidive postopératoire. La mésalazine (3-4 g/j) exerce un effet très modeste,4 avec un NNT de dix. Dans le cas particulier des résections grêles segmentaires, la performance est peut-être meilleure,5 avec un NNT de cinq. L'azathioprine est probablement efficace dans cette indication, par analogie avec son effet habituel dans la MC, et sur la base de séries ouvertes.6 Cependant, on attend toujours la publication in extenso de la seule étude contrôlée entreprise à ce jour, datant de 1998.7
Le choix thérapeutique se base sur une évaluation empirique de la probabilité d'une récidive, mais aussi sur son enjeu (par exemple : risque de grêle court en cas de réintervention). L'attitude pratique recommandée est la suivante : a) arrêt du tabagisme dans tous les cas ; b) en cas de première résection iléo-cæcale pour maladie sténosante isolée, ou de première résection grêle segmentaire, attitude retenue : abstention thérapeutique ou mésalazine 3-4 g/j, en fonction de l'interprétation des données ci-dessus, et du désir des patients. Une évaluation endoscopique à six mois peut compléter cette approche, et permettre la mise en route d'un traitement en fonction d'une éventuelle récidive endoscopique ; c) dans la plupart des autres cas, azathioprine à la dose habituelle.
Gènes et maladie de Crohn
La première association entre la mutation d'un gène et la maladie de Crohn a été publiée par deux groupes indépendants dans le même numéro de Nature.45,46 Ce gène appelé NOD2/ CARD15 est situé sur le chromosome 16. Les recherches ont démontré que trois mutations différentes de ce gène sont associées avec la maladie de Crohn. NOD2/CARD15 joue un rôle important dans la réponse inflammatoire induite par les bactéries intestinales via l'activation de NF-*B. Cette découverte est particulièrement intéressante car elle est un exemple concret du lien supposé entre les bactéries de la flore intestinale et la maladie de Crohn. Les auteurs de ces recherches estiment que les trois mutations décrites peuvent rendre compte d'environ 15-20% des cas de maladie de Crohn. Pour l'instant les auteurs ne recommandent pas de rechercher préventivement la mutation même lors d'anamnèse familiale positive. L'espoir est de pouvoir un jour, grâce à la recherche de ces mutations, prédire le comportement clinique de la maladie et la réponse thérapeutique des patients. Si tel était le cas des tests génétiques permettraient une intervention thérapeutique précoce et différenciée.
Une autre étude parue dans Nature Genetics montre une association entre des variantes génétiques du chromosome 5q31 et la maladie de Crohn.47 Cette découverte est importante car cette région du chromosome 5 code pour les cytokines immunorégulatrices que sont IL-4, IL-5 et IL-13.
Surveillance oncologique
Le risque oncologique est très bien établi chez les patients souffrant d'une recto-colite d'évolution chronique :48 il justifie un contrôle endoscopique dont la fréquence varie selon les lésions observées, dysplasie épithéliale de divers degrés, DALM (Dysplasia Associated Lesion or Mass) ou carcinome.49
On connaît moins bien le risque de dysplasie épithéliale et de cancer dans la colite chronique de la maladie de Crohn. Une importante étude50 comportant l'observation de 259 patients souffrant de colite chronique sur une période de plus de vingt ans a été publiée en 2001. Ce programme de surveillance a permis de découvrir des lésions, dysplasies épithéliales ou carcinomes chez 16% des patients observés (dix dysplasies de caractère mal définissable, vingt-trois dysplasies de degré léger, quatre dysplasies sévères et cinq cancers). Les auteurs concluent qu'une coloscopie de contrôle est formellement indiquée tous les deux ans, dans la maladie de Crohn colique ou à un rythme plus soutenu si les biopsies étagées, conformément au programme utilisé dans la RCUH, ont démontré une dysplasie, si le patient a plus de 45 ans ou si des nouveaux symptômes cliniques sont apparus.
Une étude canadienne rétrospective51 comparant une vaste cohorte de patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques du côlon et un groupe de témoins, permet de conclure à un risque oncologique comparable pour la maladie de Crohn et la RCUH.
Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et le cancer colorectal sont deux situations à sensibilité génétique connue. L'incidence des tumeurs recto-coliques a donc été étudiée dans la parenté de premier degré de patients souffrant de maladies inflammatoires de l'intestin.52 Cette étude n'a pas permis d'identifier un risque accru de cancer colorectal dans la parenté de ces patients, et donc pas d'évidence de lien génétique commun aux deux affections.
L'incidence de lymphomes digestifs ou extra-digestifs ne paraît pas accrue dans les maladies chroniques du tube digestif, que se soit spontanément ou secondairement induit par l'usage croissant des immuno-modulateurs.53
Colite microscopique
Les colites microscopiques comprennent deux entités (colite lymphocytaire et colite collagène) classées dans les maladies idiopathiques du tube digestif. Les deux types de colites représentent probablement la même entité, puisqu'il existe des passages d'un type de colite vers l'autre type histologique.54,55
Les patients présentent des diarrhées d'importance variable et parfois des douleurs abdominales en crampes. Il s'agit habituellement de diarrhées chroniques, mais il peut exister des phases de rémission spontanée ou des évolutions cliniques fluctuantes.
La coloscopie ne démontre pas d'anomalie endoscopique et ce sont les biopsies étagées du cadre colique qui permettent de poser le diagnostic.
L'étiologie est inconnue. La maladie est parfois déclenchée par un épisode de gastro-entérite ou la prise d'AINS.
Les mesures thérapeutiques non spécifiques comprennent l'élimination des procinétiques et des sécrétagogues (caféine, alcool, édulcorants, lactose). Les AINS et les phlébotropes devraient également être évités puisqu'il existe une possible association.
Le budésonide représente le traitement de référence,56 puisqu'une rémission clinique est observée dans 87% des cas.57
Dans les formes cliniques peu sévères, d'autres traitements peuvent être tentés. Le lopéramide peut être administré comme anti-diarrhéique non spécifique. La cholestyramine semble efficace et présente que très peu d'effets secondaires.58 Le subsalycilate de bismuth représente également une alternative thérapeutique,59 mais il existe des craintes de toxicité neurologique à long terme.
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