1. Introduction

L'année 2001 a été marquée dans le domaine de l'insuffisance cardiaque par la publication en décembre des recommandations conjointes de l'«American Heart Association» et de l'«American College of Cardiology» concernant l'évaluation et la prise en charge de l'insuffisance cardiaque chez l'adulte.^1,2 On peut également obtenir ce document (ainsi du reste que de nombreux documents relatifs à la prise en charge des problèmes cardiologiques) sur les sites officiels Internet de ces associations : respectivement «www.americanheart.org» et «www.acc.org».

La place des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, des bêta-bloquants, de la digoxine, des diurétiques en général et le cas particulier de la spironolactone ont été discutés dans ce journal très récemment à la lumière des nouvelles grandes études.³ Plutôt que de reprendre l'ensemble de la stratégie de traitement de l'insuffisance cardiaque, nous allons évoquer ici certains aspects du traitement qui n'avaient pas été abordés lors de cette publication ainsi que les éléments nouveaux principaux qui sont issus des recommandations de l'ACC/AHA décrites ci-dessus.

Ces recommandations sont réparties en trois classes : classe I (évidence et/ou accord général qu'une procédure donnée est utile et effective), classe II (évidences contradictoires ou divergences d'opinion sur l'utilité ou l'efficacité d'une procédure) subdivisée en classe IIa (le poids des évidences est en faveur de l'efficacité/utilité), classe IIb (l'utilité/efficacité est bien moins établie par les évidences/opinions), classe III (conditions pour lesquelles les évidences/opinions sont contre une efficacité/utilité ou dans quelques cas montrent même un effet négatif).

2. Nouvelle définition de l'insuffisance cardiaque

L'insuffisance cardiaque est «un syndrome clinique complexe qui peut résulter de tout dysfonctionnement cardiaque structurel ou fonctionnel, qui empêche la capacité du ventricule de se remplir ou d'éjecter le sang». On remarque qu'il s'agit bien d'une définition clinique (dyspnée, fatigue, rétention liquidienne) liée à la dysfonction ventriculaire (systolique ou diastolique), qui est mise au centre de la définition. Cette dysfonction ventriculaire peut évidemment être la résultante d'une atteinte coronarienne (2/3 des cas avec une dysfonction systolique), endocardique, myocardique, péricardique, valvulaire ou des gros vaisseaux.

Quatre stades de l'insuffisance cardiaque sont décrits : stade A (patient à risque de développer une insuffisance cardiaque) ; stade B (patient avec une maladie cardiaque structurelle, mais qui est asymptomatique) ; stade C (patient avec des symptômes passés ou actuels d'insuffisance cardiaque et une maladie cardiaque structurelle) ; stade D (patient avec une insuffisance cardiaque terminale qui nécessite des traitements spécialisés comme les inotropes par voie intraveineuse, l'assistance ventriculaire ou encore la transplantation cardiaque).

Les recommandations discutées plus bas sous les points 4 à 8 sont une traduction au plus juste des références 1 et 2. Seules les recommandations apparaissant les plus importantes ont été reprises ici, pour éviter une lecture trop fastidieuse. Les plus intéressantes ont été mises en caractères gras.

3. Investigations des patients

On relève principalement comme nouveauté, l'intérêt que suscite la mesure du taux circulant de «Brain Natriuretic Peptide» (BNP). Ce peptide est sécrété par les ventricules cardiaques. Il favorise la diurèse et la natriurèse, agit comme un vasodilatateur et antagonise les effets vasoconstricteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone. Il présente une bonne corrélation avec l'élévation de la pression ventriculaire gauche (mais ne permet pas toutefois de différencier une insuffisance diastolique d'une insuffisance systolique) et à ce titre a largement été investigué comme marqueur de morbidité et mortalité cardiovasculaire dans l'évaluation de la sévérité de l'infarctus, dans l'évaluation de l'origine pulmonaire ou cardiaque d'une dyspnée en salle d'urgence⁴ ou dans le pronostic de l'insuffisance cardiaque. Ainsi de manière prospective, dans une population d'insuffisants cardiaques, des taux bas de BNP sont associés à un faible taux d'événements cardiaques majeurs (valeur prédictive négative élevée) alors que des taux élevés sont associés à un haut risque d'événements.⁵

4. Recommandations de traitement pour les patients à risque de développer une dysfonction ventriculaire (stade A)

Les recommandations acceptées par tout le monde (classe I) sont : 1) le contrôle de la pression systolique et diastolique en accord avec les recommandations de l'ACC/AHA ; 2) le traitement des dyslipidémies en accord avec les recommandations de l'ACC/AHA ; 3) éviter le tabagisme, l'alcool ou les drogues ; 4) les IEC pour les patients avec une histoire d'athérosclérose, un diabète ou une hypertension et des facteurs de risque cardiovasculaires associés ; 5) le contrôle de la fréquence ventriculaire chez les patients avec des arythmies supraventriculaires et 6) le traitement des dysthyroïdies.

La nécessité de l'évaluation non invasive de la fonction ventriculaire chez les patients avec une histoire familiale forte de cardiomyopathie ou chez des patients recevant des drogues cardio-toxiques est généralement acceptée (classe IIa).

5. Recommandations de traitement pour les patients avec une dysfonction ventriculaire asymptomatique (stade B)

Les recommandations claires (classe I) sont : 1) IEC chez les patients avec une histoire d'infarctus ancien ou récent quelle que soit la fraction d'éjection (FE) ; 2) IEC chez les patients avec une diminution de la fraction d'éjection quelle qu'en soit l'origine ; 3) bêta-bloquants chez les patients avec un infarctus quelle que soit la FE ; 4) bêta-bloquant chez des patients avec une diminution de la FE quelle qu'en soit l'origine ; 5) remplacement ou plastie valvulaire chez des patients avec une sténose ou une insuffisance valvulaire hémodynamiquement significative et 6) toutes les mesures listées comme classe I pour les patients en stade A.

Le traitement chronique par des vasodilatateurs systémiques (anticalcique par exemple) chez des patients avec une insuffisance aortique sévère est une recommandation controversée (classe IIb).

L'utilisation systématique de suppléments nutritifs pour traiter la cardiopathie organique ou prévenir le développement de l'insuffisance cardiaque est unanimenent rejetée (classe III).

6. Recommandations chez les patients avec dysfonction ventriculaire avec des symptômes d'insuffisance cardiaque anciens ou actuels (stade C)

Les recommandations acceptées par tout le monde (classe I) : 1) diurétiques chez les patients avec rétention hydrique ; 2) IEC chez tous les patients sans contre-indications ; 3) bêta-bloquants chez tous les patients stables sans contre-indications. Les patients ne doivent pas avoir de rétention hydrique (ou alors minime) et ne doivent pas avoir eu un traitement récent par un inotrope positif par voie intraveineuse ; 4) digoxine pour le traitement des symptômes sauf si contre-indication ; 5) retrait des drogues qui sont connues pour aggraver l'insuffisance cardiaque : les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la plupart des anti-arythmiques et la plupart des anticalciques et 6) toutes les mesures de classe I des stades A et B.

Les recommandations généralement acceptées (classe IIa) sont : 1) spironolactone chez les patients avec des symptômes actuels ou récents de stade IV de la NYHA avec une fonction rénale préservée et une kaliémie normale ; 2) l'exercice physique comme une démarche d'appoint pour améliorer les symptômes d'insuffisance cardiaque ; 3) antagonistes du récepteur de l'angiotensine II chez les patients intolérants aux IEC (toux, angiœdème) et par ailleurs traités par digoxine, diurétiques et bêta-bloquants ; 4) hydralazine et dérivés nitrés chez des patients traités par digoxine, diurétiques et bêta-bloquants et qui ne peuvent tolérer un IEC en raison d'une hypotension ou d'une dysfonction rénale.

Les recommandations controversées (classe IIb) consistent en : 1) l'addition d'un IEC à un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II ; 2) l'addition d'un dérivé nitré seul ou en association à l'hydralazine à un IEC chez des patients recevant déjà de la digitale, des diurétiques et un bêta-bloquant.

Les mesures rejetées (classe III) sont : 1) l'utilisation intermittente au long cours, d'un inotrope positif par voie intraveineuse (par exemple dobutamine) ; 2) l'utilisation d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II au lieu d'un IEC chez des patients en insuffisance cardiaque et chez qui on n'a pas essayé ou qui peuvent tolérer un IEC ; 3) l'utilisation d'un anticalcique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque ; 4) l'ajout d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II à un IEC avant l'introduction d'un bêta-bloquant et 5) l'utilisation de routine de suppléments nutritionnels (coenzyme Q10, carnitine, taurine, antioxydants) pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.

7. Recommandations thérapeutiques pour les patients en insuffisance cardiaque réfractaire (stade D)

Tout le monde s'accorde (classe I) sur les mesures suivantes : 1) identification et traitement méticuleux de la rétention liquidienne ; 2) référer les patients éligibles à un centre de transplantation cardiaque ; 3) référer les patients à un centre spécialisé pour la prise en charge de l'insuffisance cardiaque et 4) toutes les mesures listées comme classe I pour les patients en stades A, B et C.

La plastie ou remplacement valvulaire mitral pour les patients avec insuffisance mitrale sévère ou l'infusion continue d'un inotrope positif par voie intraveineuse à visée palliative sont des mesures controversées (classe IIb).

La ventriculectomie partielle (opération de Batista) ou l'administration de routine intermittente d'inotropes positifs par voie intraveineuse sont des mesures rejetées (classe III).

8. Les inhibiteurs des vasopeptidases

L'activation dans l'insuffisance cardiaque des systèmes neuro-hormonaux vasoconstricteurs (angiotensine II, endothéline) est contrebalancée par l'activation de systèmes vasodilatateurs endogènes, qui comprennent les facteurs natriurétiques cardiaque et cérébral, la protéase neutre activée par le calcium, l'adrénomédulline et la bradykinine. Les inhibiteurs des vasopeptidases inhibent l'activité de l'endopeptidase neutre, qui est un enzyme clé dans le métabolisme des substances pré-citées, résultant en une augmentation de l'activité vasodilatatrice et natriurétique.

L'omapatrilat est un inhibiteur des vasopeptidases, cumulant également une activité d'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Il est actif per os, avec une longue durée d'action. Une étude randomisée⁶ comparant l'effet de 40 mg d'omapatrilat à 20 mg de lisinopril chez 573 patients en classe II à IV de la NYHA avec une fraction d'éjection inférieure à 40% avait retrouvé un bénéfice significatif dans le groupe omapatrilat dans l'analyse du but cible secondaire «décès, hospitalisation pour aggravation d'insuffisance cardiaque ou arrêt du traitement pour aggravation de l'insuffisance cardiaque». Le but cible primaire était l'augmentation de la capacité d'exercice, qui finalement s'était révélée similaire dans les deux groupes. Ces trouvailles avaient motivé le développement de l'étude OVERTURE, dont les résultats ont été présentés au congrès de l'American College of Cardiology (ACC) en mars 2002 à Atlanta. Cette étude comparait l'utilisation de l'omapatrilat à énalapril chez 5700 patients en insuffisance cardiaque de stades II à III de la NYHA. Elle a montré un effet neutre par rapport à l'énalapril sur le critère principal de jugement (décès ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) au prix d'un risque d'angiœdème plus élevé. Ajoutons que l'incidence d'hypotension et de vertiges était plus importante dans le groupe omapatrilat, ce qui est d'importance dans une population déjà souvent hypotendue.

Les IEC restent donc toujours au premier plan. Il n'y a pas d'indication actuelle à l'utilisation de cette classe de produit en dehors d'études contrôlées.

9. Les inhibiteurs de l'endothéline

L'endothéline est un puissant vasoconstricteur et un taux élevé d'endothéline a été associé à un mauvais pronostic de l'insuffisance cardiaque. Des études expérimentales ont montré un effet positif du bosantan dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

L'étude ENABLE a été présentée également au congrès de l'ACC. Elle avait enrôlé environ 1600 patients en stade III ou IV de la NYHA, avec une fraction d'éjection inférieure à 35%, traités avec un traitement classique de l'insuffisance cardiaque, et randomisés en plus entre placebo et bosantan, qui est un inhibiteur des récepteurs A et B de l'endothéline. Le critère principal de jugement (décès ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) était similaire dans les deux groupes. La mortalité totale était également similaire. Aux doses examinées (et malgré une diminution de la dose initiale de 2 x 500 mg à 2 x 125 mg/jour), les patients ont présenté une rétention liquidienne plus importante dans le groupe bosantan. De plus, les tests hépatiques étaient également plus élevés dans le groupe bosantan.

D'autres études sont donc nécessaires pour examiner l'intérêt de doses plus petites de bosantan ou investiguer de nouveaux inhibiteurs de l'endothéline dans les traitements de l'insuffisance cardiaque.

10. Quoi de neuf avec les bêta-bloquants ?

Le point intéressant et nouveau de ces recommandations concernant les bêta-bloquants est que malgré l'absence de grande étude contrôlée chez les patients non-coronariens avec une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique ou de classe I de la NYHA, l'indication au traitement bêta-bloquant est retenue. Il s'agit même d'une recommandation de classe I. Ainsi, en l'absence de contre-indication, les bêta-bloquants doivent être proposés à tous les patients avec une dysfonction systolique du ventricule gauche (FE

11. Anticoagulation dans l'insuffisance cardiaque ?

Les patients en insuffisance cardiaque et en rythme sinusal ont une activité procoagulante augmentée. Ils sont à risque de former des caillots dans les cavités cardiaques dilatées ou les vaisseaux périphériques où le sang stagne. Le taux d'événement thromboembolique est toutefois faible (1 à 3% par an) dans les grandes études cliniques chez des patients en insuffisance cardiaque stable, même chez ceux avec une fraction d'éjection très basse ou ayant des thrombus intracardiaques retrouvés à l'échocardiographie.¹

Il n'y a pas d'étude randomisée ayant comparé le rôle des antivitamine K comme prophylaxie primaire des événements thromboemboliques dans cette situation. Les deux grandes études V-HeFT et SOLVD (qui comparaient respectivement hydralazine/nitrés versus placebo et énalapril versus placebo chez des patients en insuffisance cardiaque de stade II ou III de la NYHA, FE 7,8

Par contre une étude rétrospective de l'étude SOLVD a retrouvé dans le sous-groupe des patients coronariens une diminution de la mort subite de 32% chez les patients anticoagulés (ou de 24% chez les patients sous aspirine) versus les patients sans anticoagulants et sans aspirine.⁹ De plus, une autre analyse rétrospective de l'étude SOLVD a retrouvé une association entre la prise de Warfarin (versus pas d'anticoagulant) et une diminution de la mortalité totale ou du risque de décès ou d'hospitalisation. Le bénéfice était présent quels que soient l'étiologie de l'insuffisance cardiaque, le sexe, l'âge, la fraction d'éjection, la classe NYHA, la présence d'une fibrillation auriculaire, la prise d'énalapril.¹⁰

Les patients ayant eu un antécédent d'événement thromboembolique ou ceux en fibrillation auriculaire ont une recommandation d'anticoagulation de classe I selon les recommandations de l'ACC/AHA (cf. ci-dessus). Les autres patients ont une recommandation de classe IIb. Certains préconisent une anticoagulation à tous les patients en insuffisance cardiaque sévère, d'autres aux patients chez qui l'on met en évidence un thrombus intracardiaque (même si l'on sait que beaucoup de thrombus détectés à l'échographie transthoracique n'embolisent pas et que beaucoup d'emboles sont liés à des thrombus qui n'avaient pas été visualisés). Dans une analyse de sous-groupe de l'étude SAVE (captopril versus placebo dans l'infarctus avec FE

Une grande étude clinique est actuellement en cours et compare la warfarine à une association aspirine et clopidogrel dans cette indication.

En dernier ressort, il est évidemment capital de considérer le risque hémorragique spécifique du patient qui dépend de son histoire personnelle afin de considérer dans la pesée des intérêts le rapport risque/bénéfice de l'anticoagulation (risque de saignement majeur entre 0,4 et 2,5% par an). Si l'indication à l'anticoagulation est retenue, on doit rechercher un INR entre 1,8 et 2,5.

La question de l'interaction potentiellement négative entre l'utilisation de l'aspirine et d'un IEC n'est toujours pas résolue.³

12. Conclusion

Le traitement classique de l'insuffisance cardiaque associe outre les mesures hygiéno-diététiques, la digoxine et les diurétiques thiazidiques ou de l'anse pour le contrôle des symptômes. La spironolactone doit être ajoutée chez les patients en stade III ou IV tant pour contrôler les symptômes que pour diminuer la mortalité. Les IEC à dose efficace restent le traitement de première ligne quel que soit le degré d'insuffisance cardiaque et doivent être prescrits également en cas de dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique. On doit également tenter d'introduire un bêta-bloquant à dose progressive chez tous les patients en stade II et III de la NYHA et chez les patients en stade IV de la NYHA, pour autant qu'il n'y ait pas de rétention liquidienne et qu'il n'y ait pas eu récemment d'utilisation par voie intraveineuse d'un inotrope positif. La dose maximale tolérée doit être prescrite. En l'état actuel des connaissances, les inhibiteurs du récepteur AT-1 de l'angiotensine II ne doivent pas être prescrits à la place des IEC. Ils trouvent leur place en cas d'intolérance aux IEC ou en association avec les IEC, particulièrement chez les patients ayant une contre-indication aux bêta-bloquants. Il n'y a pas de place pour une indication systématique à l'anticoagulation ou l'utilisation de l'amiodarone. Ceci doit se faire de cas en cas. Les inhibiteurs des vasopeptidases et les antagonistes de l'endothéline n'ont pas leur place actuellement en clinique.