Tour d'horizon de l'obésité : de la génétique aux molécules du futur
Résumé
En Suisse, aujourd'hui, bientôt une personne sur cinq est obèse. On qualifie même l'obésité d'épidémie non infectieuse. En effet, la vitesse avec laquelle elle évolue est préoccupante et suscite de nombreuses interrogations.Nous avons tenté par une revue de la littérature de présenter brièvement les aspects prépondérants de la physiopathologie de l'obésité en passant par les mécanismes régulant la balance énergétique, les données génétiques, les protéines affectant la thermogenèse et finalement en abordant les perspectives de traitement.
Introduction
Aujourd'hui, en Suisse, bientôt une personne adulte sur cinq est obèse d'après la définition basée sur un index de masse corporelle ou BMI (body mass index) supérieur à 30 kg/m2. Dans son rapport d'activité, l'OMS qualifie l'obésité d'«épidémie non infectieuse». Les chiffres en effet sont alarmants : 17% d'hommes et 20% des femmes en Europe sont obèses, plus encore aux Etats-Unis et le reste du monde est loin d'être épargné.1 La task force sur l'obésité prévoit pour 2025 une incidence de 40% aux Etats-Unis ; l'Europe se targuant pour la même période d'un 30%.
Dans le monde médical, même s'il existe des controverses, on considère l'obésité comme une maladie à part entière. Les complications métaboliques, cardiovasculaires et rhumatologiques y contribuent grandement et les coûts relatifs, se comptant en centaines de millions de francs par an, ne laissent plus personne indifférent.
Pourquoi devient-on obèse ?
Une telle évolution suscite d'ailleurs de nombreuses questions. Les sonnettes d'alarme dont le corps dispose pour lutter contre l'excès de poids sont-elles insuffisantes ? Notre organisme est-il démuni dans des conditions de pléthore alimentaire ? Est-ce l'oisiveté dans laquelle nous le maintenons qui est responsable d'un tel changement de poids ? Pourquoi l'obésité favorise-t-elle le développement de complications ? Pour les générations futures qu'en sera-t-il de l'obésité ?2 Les enfants sont à l'heure actuelle tout aussi concernés.3 L'obésité est le plus sérieux et le plus fréquent des désordres alimentaires chez l'enfant aux Etats-Unis et parmi les complications, le diagnostic de diabète de type II a très récemment fait son apparition.4 Comment pouvons-nous expliquer la rapide progression de l'obésité ? La génétique, l'environnement, un mélange des deux, quels sont les facteurs primordiaux ? Nous tenterons de répondre à une partie de ces questions dans les lignes qui suivent.
Le métabolisme de l'obèse
Une fois l'obésité déclarée, les changements entraînés suscitent presque autant de questions que les facteurs l'ayant causée. La difficulté consiste effectivement à démêler les mécanismes causals de la maladie de ceux résultant de celle-ci.5 Un bon exemple est l'élévation du métabolisme de base rencontrée chez les obèses. Elle a été initialement attribuée à des changements métaboliques. Or ce n'est pas le cas. La dépense énergétique basale du sujet en surpoids comme celle d'une personne maigre reste corrélée à la masse maigre et non pas à la teneur en graisse de l'organisme.6 L'augmentation du métabolisme, constatée chez l'obèse, s'explique justement par l'augmentation de la masse musculaire, développée à la suite d'efforts soutenus nécessaires lors des mouvements quotidiens du fait de l'excès de poids.
Les obèses oxydent plus de graisse !
Ce type de travail musculaire, de même que le fonctionnement au repos de tout organisme vivant est possible grâce à la combustion de substrats énergétiques. Ils sont séparés en trois classes, les glucides, les lipides et les protéines. En présence de fortes réserves de graisse, le métabolisme énergétique est dominé par les lipides avec une augmentation de la lipolyse comme de la lipogenèse.7 La forte oxydation des lipides a été démontrée par l'utilisation de la calorimétrie indirecte.8 C'est en effet une conséquence directe de l'augmentation de la masse grasse dans l'obésité et particulièrement de la graisse viscérale.9 L'oxydation des lipides est constatée rapidement dans l'obésité et ne dépend pas de la durée de cette dernière.10 L'élévation des taux d'acides gras libres circulants et l'augmentation de leur oxydation sont accompagnées d'une diminution dans l'utilisation du glucose de même qu'une diminution dans sa captation et son stockage.11-13 Des équipes considèrent justement que ce défaut dans le stockage du glycogène est largement responsable de la résistance à l'insuline périphérique rencontrée chez les obèses et conduit à un diabète de type II,14 mais de nombreuses autres hypothèses existent impliquant notamment un défaut d'activation des PPARg,15 un excès de triglycérides intramusculaires,16 des perturbations du fonctionnement pancréatique ou des voies de signalisation de l'insuline.17,18 Les acides gras circulants sont aussi responsables de dyslipidémies touchant aussi bien les triglycérides que la fraction HDL cholestérol. Cette association entre une élévation des taux lipidiques dans le sang, une insulinorésistance et une hypertension a été décrite par Reaven, en 1988 déjà, sous l'appellation du syndrome X19 et place ces patients à un haut risque de pathologies cardiovasculaires (fig. 1).
Par ailleurs, la forte accumulation de lipides a des conséquences en soi. D'une part, les adipocytes prolifèrent en nombre, d'autre part les adipocytes surchargés de triglycérides synthétisent de nombreux facteurs,20 une trentaine environ,21 dont nous ignorons une grande partie des conséquences endocrinologiques. Nous relèverons ici, parmi les messagers hormonaux, produits par le tissu adipeux, la leptine, protéine indiquant l'état de nos réserves en graisse et l'angiotensinogène,7 enzyme clivant l'angiotensine I en angiotensine II et les strogènes issus de la transformation de la testostérone dans le tissu adipeux.
La balance énergétique
Pourtant, la capacité de stocker efficacement de l'énergie représente un facteur essentiel pour la survie d'une espèce, surtout dans un environnement où la quantité de nourriture varie de façon considérable. Chez les mammifères, le tissu adipeux blanc permet la création de réserves. Il se remplit de triglycérides en périodes de pléthore alimentaire et les relâche en cas de jeûne prolongé. Dans le premier cas, une élévation du métabolisme via une activation de la thermogenèse et/ou d'autres systèmes empêche un stockage excessif. Dans le second cas, en l'occurrence, le jeûne prolongé, les réserves de triglycérides permettent le fonctionnement de l'organisme. Conjointement, l'organisme diminue son métabolisme de base et les signaux stimulant spécifiquement les centres de l'appétit s'intensifient. Le but étant de vider les stocks lentement et retarder au maximum l'utilisation de constituants structurels comme substrats énergétiques.
Les trois niveaux de contrôle de l'obésité 22
1. Un signal libéré par la périphérie et fonctionnant comme indicateur de l'état des stocks. La leptine, hormone produite par le tissu adipeux, semble être le témoin principal, responsable d'informer l'organisme de la disponibilité des réserves énergétiques (fig. 2).
2. Un centre d'intégration recevant les afférences périphériques et centrales. Les noyaux hypothalamiques semblent parfaitement remplir ce rôle. Ils reçoivent en effet bon nombre d'afférences qu'elles soient hormonales ou axonales et l'intégration de celles-ci est responsable de l'envoi de signaux anorexigènes ou orexigènes en fonction du niveau énergétique et de modification dans le fonctionnement des effecteurs périphériques. Ils influent aussi sur l'intégration émotionnelle23 de ce type d'informations.
3. Des effecteurs périphériques qui sont impliqués dans la balance énergétique en favorisant soit une diminution, soit une amélioration du rendement de l'organisme. Les plus connus sont les effecteurs favorisant une déperdition énergétique, comme les hormones thyroïdiennes (T3, T4), le système nerveux autonome via les récepteurs b3 adrénergiques et les protéines découplantes (UCP1, UCP2, UCP3). Les systèmes permettant un rendement maximisé sont par contre peu étudiés.
La génétique de l'obésité
Un système de contrôle, tel que nous venons de le décrire, n'est pourtant pas garant d'un poids similaire entre individus d'une même espèce. Des différences de poids considérables sont parfois constatées entre membres d'une même famille. Proviennent-elles de l'environnement ou sont-elles inscrites dans le patrimoine génétique ?
Différentes études menées sur des jumeaux,24-26 renforcent l'idée de déterminants génétiques dans la variabilité du poids interindividuel. Celles-ci attribuent, aux facteurs génétiques, 44 à 90% d'importance dans le contrôle du poids. Stunkard et coll. à ce propos montre dans ses travaux que la corrélation du BMI moyen d'une paire de jumeaux monozygotes est plus de deux fois supérieure (0,74) à celle retrouvée chez des jumeaux de paires dizygotes (0,32) indépendamment du fait qu'ils aient été élevés ensemble ou non.24,27 D'autres études montrent une corrélation entre poids des enfants et poids des parents consanguins de trois fois supérieure à celle retrouvée entre parents adoptifs et jumeaux adoptés.28 La génétique jouerait donc un rôle déterminant dans la prise de poids !
Que savons-nous des gènes impliqués dans l'obésité ?
Une partie de ces connaissances découle de l'étude de rongeurs ayant développé un phénotype obèse. Ainsi, l'étude de souris devenues obèses au sein d'une portée de souris de poids normal, a permis la découverte des mutations ob/ob et fa/fa sur les gènes de la leptine et de son récepteur, respectivement. Ces mutations rendent les souris hyperphagiques et les conduisent vers un phénotype obèse. Par la suite, la recherche des voies de signalisation activées par la leptine chez le rongeur a permis de mettre en évidence d'autres gènes impliqués dans la régulation de la balance énergétique. Une partie de ces études a pu être directement rapportée à l'homme29 notamment celles concernant le récepteur à la leptine,30 le signal propionomélanocortine (POMC),31 et le récepteur 4 de la mélanocortine (MC4-R).32,33 Ces personnes représentent des cas d'obésité particuliers, car ils sont victimes d'une mutation ponctuelle sur un gène unique. Pour la recherche, ces découvertes sont doublement intéressantes. Elles permettent une meilleure compréhension des mécanismes physiologiques de la balance énergétique de même qu'elles sont porteuses d'espoir dans l'avènement de nouvelles thérapeutiques. Cependant, il convient de rester vigilant, la fréquence de ce type de mutations est très faible.34-36 L'épidémie mondiale, constatée dans le rapport de l'OMS, n'est pas réductible à une cause monogénique.
Les défauts génétiques chez les hommes
Chez l'homme aussi des phénotypes obèses particuliers ont été retrouvés, ils associent hypogonadisme, obésité, retard mental et petite taille. Les résultats des études les concernant ont permis l'identification de loci impliqués dans l'obésité et uniques au génome humain. Ces mutations causent des syndromes comme celui de Prader-Willi,37 touchant 1 à 5 enfants par 10 000 naissances et lié à une délétion partielle sur le chromosome 15. D'autres atteintes génétiques, plus rares, comme les syndromes de Ahlstrom, de Bardet-Biedl, de Carpentier ou de Cohen, se transmettent selon le mode autosomique récessif. Pourtant, malgré ces découvertes, aucun gène précis n'a encore pu être séquencé et les hypothèses les plus vraisemblables impliquent la participation non pas d'un gène ni même d'une protéine, mais bien l'association de nombreux facteurs.
Génétique et UCP3
Aujourd'hui, grâce à l'évolution des outils génétiques, on procède à la recherche d'association entre un polymorphisme et un phénotype donné. Des analyses de ce type, portant sur le gène de la protéine découplante-3 (UCP3) (238bp) ont permis d'associer la présence d'un double allèle de cette protéine (240bp) à un BMI au-dessus de la moyenne chez une population de plus de 700 individus au Canada.38 Il est à noter cependant que tous les porteurs homozygotes pour l'allèle sus-mentionné n'étaient pas forcément enclins à une capacité de stockage accrue et certains conservaient à juste titre un BMI dans les normes. Ce qui signifie la nécessité de facteurs complémentaires, génétiques ou environnementaux à l'expression du phénotype obèse.
Les différentes études génétiques menées jusqu'à ce jour ont permis, si l'on fait la somme des gènes, des marqueurs et des loci associés au phénotype obèse, l'individualisation sur le génome humain de plus de 250 régions.39 La poursuite de ces travaux devrait permettre un jour de dissocier les changements physiologiques résultant de modifications génétiques de ceux liés aux facteurs environnementaux.
La dépense énergétique et les effecteurs périphériques
La dépense énergétique quotidienne d'une personne peut être subdivisée en trois composantes : le métabolisme basal, l'activité physique et la thermogenèse. Le métabolisme basal représente la quantité d'énergie dépensée par un individu au repos, en situation de thermoneutralité. La dépense due à l'activité physique varie en fonction de la durée et de l'intensité des activités. La thermogenèse dépend chez l'homme essentiellement de la prise alimentaire. Elle est le coût énergétique de la digestion, de l'absorption et du stockage des nutriments. En plus de cette thermogenèse dite obligatoire, il existe une thermogenèse adaptative qui représente une dépense supplémentaire due à l'activation, entre autres, du système nerveux sympathique. La thermogenèse adaptative serait produite par des cycles biochimiques futiles qui ne font que libérer de la chaleur.
La thermogenèse adaptative et les protéines découplantes
Chez le rongeur, le tissu adipeux brun est le site majeur de la thermogenèse adaptative. Dans l'immense majorité des cellules, l'oxydation mitochondriale de substrats génère des équivalents réducteurs (NADH H+, FADH) qui sont utilisés par la chaîne respiratoire et qui permettent la formation d'un gradient de protons à travers la membrane mitochondriale. Ce gradient électrochimique fournit l'énergie nécessaire à la synthèse d'ATP. Ce couplage, entre l'oxydation de substrats et la phosphorylation de l'ADP, n'est pas observé dans la mitochondrie de l'adipocyte brun. En effet, contrairement à la règle des couplages de phosphorylations oxydatives, la respiration des mitochondries des tissus adipeux bruns est découplée. La protéine responsable de ce découplage et de la production de chaleur qui en découle est nommée UnCoupling Protein ou UCP, renommée par la suite UCP1 (fig. 3). On la trouve uniquement dans les mitochondries du tissu adipeux brun. Il permet à l'animal de produire de la chaleur, lors d'exposition au froid ou après une suralimentation. Ces propriétés thermogéniques sont rendues possibles par l'activation des UCP1. Cette protéine découple la respiration mitochondriale de la synthèse d'ATP en permettant le passage des protons à travers la membrane mitochondriale interne vers la matrice sans passer par l'ATP synthase. Pour compenser cette fuite de protons, la cellule se trouve forcée d'augmenter son catabolisme, elle brûle donc un plus grand nombre de substrats énergétiques et une production de chaleur s'ensuit.
En 1997, deux nouvelles protéines, possédant avec l'UCP1 une identité de séquence en acides aminés d'environ 55%, furent découvertes. On les nomma donc UCP2 et UCP3 car un tel niveau d'identité suggérait que l'on avait à faire à des protéines découplantes. L'UCP2 est exprimé chez le rongeur et chez l'homme dans pratiquement tous les tissus étudiés,40 alors qu'UCP3 est exprimé chez l'homme et chez le rongeur à un haut niveau et spécifiquement dans le muscle squelettique.41 L'intérêt suscité par ces protéines, et particulièrement par UCP3, réside dans sa localisation : le muscle. En effet chez l'homme, le muscle squelettique est responsable d'une bonne partie de la thermogenèse adaptative et UCP3 pourrait en être l'effecteur.
La thermogenèse adaptative et les agonistes b3 adrénergiques
D'autres molécules impliquées dans le contexte de la thermogenèse adaptative sont proposées. Le tissu adipeux brun possède à sa surface des récepteurs b adrénergiques activés par les catécholamines.42 Chez le rat et la souris, il est le récepteur b adrénergique prépondérant du tissu adipeux brun. Les agonistes b3 adrénergiques ont une action lipolytique et thermogénique chez les rongeurs. Ils stimulent également le recrutement des préadipocytes bruns et facilitent leur différenciation en adipocytes bruns. L'ensemble de ces effets, engendré par l'activation des récepteurs b3 adrénergiques, provoque une perte de graisse significative chez un animal obèse. Chez l'homme, on trouve du tissu adipeux brun à la naissance. Avec l'âge cependant, ce tissu involue et on considère généralement que l'adulte en est dépourvu. Si des adipocytes bruns «masqués», c'est-à-dire n'exprimant plus d'UCP1 mais conservant des propriétés métaboliques différentes des adipocytes blancs, existent chez l'adulte, on peut alors émettre l'hypothèse que sous l'influence d'une stimulation b3 adrénergique, ceux-ci pourraient récupérer leurs propriétés thermogéniques et être ainsi une bonne cible pour des médicaments anti-obésité.
Finalement, il faut inclure les hormones thyroïdiennes, certainement parmi les régulateurs majeurs du métabolisme énergétique des vertébrés et dont les défauts de fonctionnement sont souvent responsables de changements de poids. Pourtant, on ignore encore beaucoup des mécanismes qu'elles engendrent. Des chercheurs constatent cependant des liens entre l'obésité et des mutations impliquant des gènes régulés par les hormones thyroïdiennes.43
Perspectives de traitements
Des molécules du futur attendent au portillon, les phases d'essai clinique sont avancées. On en distingue deux sortes : 1) les activateurs des effecteurs périphériques ; 2) les composés à action centrale. Certaines susciteront pourtant bon nombre d'interrogations. Les activateurs du métabolisme ne pourront jamais être trop efficaces car ils entraînent des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Il faudra se contenter de molécules d'efficacité moindre à long terme. En revanche, l'évocation de molécule à action centrale réveille toujours une forme d'appréhension, en effet qui peut vraiment prévoir leur action sur un suivi au long cours. Les essais cliniques semblent pourtant fort prometteurs et aucun effet secondaire n'est évoqué si ce n'est l'augmentation de la satiété...
L'étape suivante sera une molécule qui agira sur les deux sites d'action, d'une part sur les effecteurs périphériques permettant ainsi de «brûler» l'excédent des stocks de lipides, d'autre part, afin de contrôler l'apport alimentaire, elle actionnera des mécanismes de satiété.
Conclusion
L'obésité est une maladie complexe. Son étiologie tout comme ses traitements soulèvent maintes questions. Vraisemblablement beaucoup de ces réponses découleront de l'intégration de nos connaissances épidémiologiques, fondamentales et cliniques. Néanmoins, la prévalence de l'obésité et la vitesse de cette progression suggèrent fortement que des changements comportementaux et environnementaux sur un terrain génétique favorable jouent un rôle essentiel dans l'équilibre énergétique.
Pour reprendre ces influences réciproques, utilisons l'élévation de la taille moyenne masculine au cours du siècle passé. La taille est un phénotype polygénique car il dépend de nombreux gènes et il est influencé par notre hérédité génétique. En d'autres termes, il faut donc plusieurs gènes fonctionnels pour grandir et la taille de nos parents a sans aucun doute conditionné la nôtre. Pourtant, nous avons assisté à une élévation de la taille moyenne de toute la population masculine. La seule explication possible est une influence environnementale, comme l'alimentation et l'hygiène de vie, sur la composante génétique.
L'arrivée de nouvelles molécules devrait permettre d'aider considérablement les patients à perdre du poids. Le corps médical, quant à lui, aura fort à faire pour favoriser l'émergence d'exigences au niveau de la prévention et le développement d'outils thérapeutiques au sens large du terme. En effet, l'obésité n'est pas seulement une pathologie organique, l'aspect psychologique lui est indissociable. D'ailleurs chez certains patients, le corps parle, mais la souffrance, cachée au plus profond, reste volontiers méconnue. Prendre en charge cette souffrance fait partie des aspects les plus ambitieux du traitement.
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