Introduction

La pathogenèse de l'hypertension artérielle est complexe et hétérogène. Néanmoins, dans tous les schémas physiopathologiques proposés, un défaut de l'excrétion sodée par les reins est postulé comme l'une des étapes importantes conduisant à l'élévation de la pression artérielle.^1-7 Ainsi, selon l'hypothèse de Guyton, toutes les formes d'hypertension artérielle sont caractérisées par un déplacement vers la droite de la relation pression-natriurèse.¹ Cela signifie que pour maintenir leur balance sodée, les patients hypertendus ont besoin de valeurs de pression artérielle plus élevées que les sujets normotendus. Certains expliquent ce phénomène par une réduction congénitale du nombre de néphrons ou par une hétérogénéité des néphrons existants alors que d'autres attribuent ce mécanisme à des altérations génétiques de l'expression et de la régulation de certains transporteurs du sodium au niveau rénal.^2-4 Plus récemment, l'hypothèse de lésions rénales microscopiques responsables d'une artériolopathie et d'une ischémie rénale conduisant à une incapacité tubulaire d'excréter le sodium a été ravivée par des travaux expérimentaux qui suggèrent que des lésions rénales infracliniques peuvent conduire à une hypertension artérielle sensible au sel.^6,7 Il reste cependant à découvrir le(s) facteur(s) déclenchant ces lésions.

Le rôle délétère de la rétention sodée sur le développement et le maintien de l'hypertension artérielle a été en partie confirmé par le fait que les diurétiques qui augmentent l'excrétion urinaire de sodium normalisent la pression artérielle chez un grand nombre de patients hypertendus. Les thiazides sont les diurétiques les plus prescrits dans l'hypertension essentielle. Cependant, ils sont parfois insuffisants et dans certains cas, on est amené à prescrire des diurétiques plus puissants comme les diurétiques de l'anse. Dans cet article nous discuterons de la place des diurétiques de l'anse dans la prise en charge des patients hypertendus.

Mécanismes d'action des diurétiques de l'anse

L'anse ascendante large de Henle étant pratiquement imperméable à l'eau et électriquement neutre, la réabsorption sodée y est particulièrement économique et efficace (6 mol Na⁺ par mol d'ATP). Le gradient trans-membranaire de Na⁺ stimule le cotransport Na⁺/ K⁺­2Cl^­ sur le versant apical des cellules tubulaires alors que sur le versant basolatéral, le Na⁺ est réabsorbé activement par la pompe Na⁺/ K⁺ ­ATPase, et le chlorure (Cl^­) par des canaux spécifiques comme représenté schématiquement dans la figure 1.⁸

Les diurétiques de l'anse agissent au pôle luminal (urinaire) des cellules de l'anse ascendante large de Henle en bloquant spécifiquement le cotransport Na⁺/K⁺ ­2Cl^­.⁹ L'inhibition de la réabsorption du Na⁺/K⁺ ­2Cl^­ provoque une baisse de concentration cytosolique du Cl^­ et du Na⁺ conduisant à une hyperpolarisation cellulaire responsable d'une baisse de la réabsorption cationique. Une quantité considérable de chlorure de sodium (NaCl) non réabsorbé par les cellules de l'anse de Henle est retrouvée dans la lumière du tube contourné distal puis dans celle du tube collecteur dont les cellules en réabsorberont une partie en échange du potassium et de l'ion H⁺.

Les cellules de la macula densa sont des cellules épithéliales spécialisées situées sur la portion finale de l'anse ascendante large de Henle. Elles sont en contact étroit avec les cellules de l'artériole glomérulaire afférente responsables de la synthèse et de la sécrétion de la rénine. Ensemble, ces groupes cellulaires forment l'appareil juxtaglomérulaire. Les cellules de la macula densa possèdent le même cotransporteur Na⁺/ K⁺ ­2Cl^­ que celui situé sur les cellules de l'anse de Henle. Ainsi, une augmentation de la charge de NaCl dans la lumière tubulaire au niveau de la macula densa aura comme conséquence une augmentation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par le rétro-contrôle tubulo-glomérulaire. L'inhibition du cotransport Na⁺/K⁺ ­2Cl^­ de la macula densa et de l'anse ascendante large de Henle produit une baisse de concentration du Cl^­ cytosolique responsable d'une diminution du voltage transmembranaire et d'une dépolarisation des cellules juxtaglomérulaires conduisant à une sécrétion accrue de rénine. Les diurétiques de l'anse miment ainsi l'existence dans la portion finale de l'anse de Henle d'une urine diluée correspondant à une stimulation de la rénine plasmatique et à une demande accrue et physiologique du DFG par le rétro-contrôle tubulo-glomérulaire. La stimulation de la rénine survenant lors de l'administration d'un diurétique de l'anse constitue souvent le facteur limitant l'efficacité antihypertensive des diurétiques de l'anse administrés seuls.¹⁰

Aspects pharmacologiques des diurétiques de l'anse

Comme 20 à 30% du Na⁺ filtré est réabsorbé au niveau de l'anse ascendante de Henle et puisque 20 à 25% du Na⁺ filtré est excrété sous l'effet des diurétiques de l'anse, ces agents bloquent virtuellement toute la réabsorption sodée de ce segment du néphron. Par ailleurs, comme le calcium est réabsorbé parallèlement au Na⁺ dans cette portion du tubule, les diurétiques de l'anse produisent tous une calciurèse significative. Ils ont de plus un effet sur la concentration de l'urine en inhibant l'absorption de l'eau.

Les diurétiques de l'anse administrés par voie intraveineuse ont un effet vasodilatateur de courte durée, résultat de la libération de prostacycline. Cet effet explique l'amélioration clinique rapide avant l'apparition d'une diurèse induite rencontrée chez les patients présentant un œdème aigu pulmonaire.

Tous les diurétiques de l'anse sont fortement liés à l'albumine sérique (> 95%), et sont retrouvés dans l'urine après sécrétion tubulaire active.¹¹ Cette forte liaison protéique confine ces agents diurétiques dans le milieu vasculaire, ce qui leur confère un faible volume de distribution. Après administration intraveineuse, leur effet survient en général dans les 10 minutes alors qu'il apparaît après 30 à 90 minutes lors de leur prise orale, avec un effet qui dure 2 à 3 heures (tableau 1). De part leur demi-vie courte, ces médicaments doivent être administrés plusieurs fois par jour à l'exception du torasémide dont la demi-vie est plus prolongée (4 heures) ce qui permet une administration en dose quotidienne unique. Le bumétanide et le torasémide sont presque entièrement absorbés (>= 80%) dans le tube digestif alors que le furosémide ne l'est qu'à 50%, ce qui nécessite son adaptation posologique lors du passage de la forme orale à la forme intraveineuse. Comme mentionné, l'effet pharmacodynamique des diurétiques de l'anse dépend fortement de leur concentration au site d'action (anse de Henle). Dans le cas de l'insuffisance rénale, l'effet des diurétiques va dépendre du nombre de néphrons fonctionnels résiduels, ce qui nécessitera un accroissement des doses en raison de la faible quantité de substance active délivrée au site d'action avec toutefois un seuil maximal déterminé pour chaque diurétique au-delà duquel l'effet n'est plus significatif (tableau 2). Une fois la dose efficace déterminée, la fréquence d'administration doit être établie. Cette dernière varie pour chaque patient. Elle dépend du type de diurétique, de la quantité d'eau et de Na⁺ à éliminer couplée à l'apport sodé exogène. Plus le patient absorbe de NaCl, plus l'administration des diurétiques sera fréquente.

Place des diurétiques de l'anse dans le traitement et le contrôle de l'hypertension artérielle

Plusieurs études ont décrit les bénéfices cliniques des diurétiques de l'anse dans le traitement des crises hypertensives ainsi que dans l'hypertension «sensible au sel».^12,13 Toutefois, l'efficacité du furosémide (40 mg deux fois par jour) chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle non compliquée est moindre que celle de l'hydrochlorothiazide en raison surtout de la forte stimulation de la rénine plasmatique qui induit une rétention sodée après l'effet diurétique.¹⁴ De manière générale, l'effet sur la baisse des valeurs tensionnelles est meilleur avec un diurétique thiazidique qu'avec un diurétique de l'anse. Toutefois, l'emploi du torasémide dans cette indication a montré des résultats encourageants liés à sa plus longue durée d'action, et ce médicament est de plus en plus utilisé et considéré comme efficace dans le traitement de l'hypertension artérielle lorsqu'il est donné à faibles doses (2,5 à 10 mg/j).¹⁵ En revanche, aucune étude de morbidité/mortalité n'a démontré un effet bénéfique des diurétiques de l'anse sur les organes cibles. Pour cette raison, les diurétiques de l'anse ne sont jamais recommandés comme traitement de première intention.

En résumé, les diurétiques de l'anse peuvent être inclus dans l'arsenal thérapeutique de l'hypertension artérielle, surtout si cette dernière est la conséquence d'une rétention hydrosodée.¹⁶ Toutefois, plusieurs travaux ont démontré la supériorité des diurétiques thiazidiques dans le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée en raison de leur demi-vie biologique prolongée, de l'absence d'effet rebond, de leur capacité plus grande à diminuer les résistances vasculaires périphériques tout en initiant une diurèse et une natriurèse forcées. De manière générale, les diurétiques de l'anse trouvent leur place dans un traitement combiné associant d'autres anti-hypertenseurs comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou les bêta-bloquants, notamment chez les patients hypertendus avec une insuffisance rénale chronique (IRC).

Balance sodée au cours de l'insuffisance rénale chronique

Lors d'insuffisance rénale, quelle qu'en soit l'étiologie, si l'apport de Na⁺ n'est pas modifié, on assiste à une rétention sodée en raison de la baisse de Na⁺ filtré. Cette rétention est accompagnée d'une rétention hydrique physiologique de manière à conserver une osmolarité constante. Cette rétention hydrosodée a pour conséquence une expansion du volume extracellulaire qui provoque une diminution de la réabsorption tubulaire du Na⁺ filtré par les néphrons résiduels. Ainsi la balance sodée est maintenue malgré la baisse de la filtration glomérulaire. Ce mécanisme compensatoire apparaît progressivement en fonction de la baisse du DFG jusqu'à une dysfonction sévère nécessitant une épuration extra-rénale.¹⁷

Malgré cette capacité des néphrons résiduels fonctionnels à réguler la balance sodée, il existe toutefois une limite supérieure à l'excrétion du Na⁺. Le tubule rénal ne parvient pas à éliminer plus de 60% de la charge sodée qui a été filtrée. Ceci signifie que lorsque la filtration glomérulaire est très basse (+ et une rétention hydrosodée importante qui se manifestera par des œdèmes périphériques et éventuellement par un œdème aigu du poumon. L'anomalie glomérulo-tubulaire responsable de la rétention hydrosodée habituellement rencontrée chez les patients urémiques explique en grande partie l'apparition d'une hypertension artérielle «sensible au sel» chez les patients insuffisants rénaux.¹⁷

Place des diurétiques de l'anse dans l'insuffisance rénale chronique

L'hypertension artérielle rencontrée chez les patients insuffisants rénaux étant pratiquement toujours «sensible au sel», l'emploi des diurétiques doit être considéré comme une priorité chez ces patients.^17,18 Toutefois, dans l'IRC, l'efficacité de certains diurétiques est limitée en raison du nombre réduit de néphrons fonctionnels, de l'accumulation d'acides organiques endogènes entravant la sécrétion tubulaire des diurétiques et du faible débit plasmatique rénal. C'est pourquoi l'emploi de diurétiques de l'anse à doses élevées s'avère souvent nécessaire. Les doses doivent être adaptées en fonction des besoins (hypertension et surcharge hydrosodée) et de la clairance de la créatinine (ClCr) résiduelle. En ce qui concerne le furosémide, les doses initiales suggérées sont de 40 mg à 125 mg si la clairance de la créatinine est de 20-50 ml/min. Si la clairance est inférieure à 20 ml/min, les doses peuvent être augmentées jusqu'à 500 mg/j. Pour le torasémide, il est suggéré de débuter le traitement par une dose unique journalière de 10 mg p.o. lorsque la ClCr est de 30-60 ml/min. Cette dose peut être augmentée jusqu'à 100 mg. Lorsque la ClCr est inférieure à 20 ml/min, les doses habituelles sont de 100 à 200 mg. En cas d'insuffisance rénale sévère, la biodisponibilité du torasémide semble être meilleure que celle du furosémide. Toutefois, le coût du traitement peut être un facteur limitant l'emploi du torasémide à hautes doses.

Chez les sujets à fonction rénale conservée, l'administration d'un diurétique de l'anse s'accompagne souvent d'un rebond avec rétention hydrosodée, ceci en raison de la courte demi-vie et de la stimulation de la rénine. Ce phénomène est considérablement atténué chez les patients en insuffisance rénale chronique. Enfin, chez les patients dialysés pour une insuffisance rénale terminale, l'emploi des diurétiques de l'anse se justifie parce qu'ils permettent d'augmenter la diurèse résiduelle lorsqu'elle est présente. Cette diurèse résiduelle est très importante pour la qualité de vie (les patients peuvent boire plus) et pour la prévention de l'insuffisance cardiaque. Chez ces patients, en raison de l'importance de la dysfonction rénale, des doses élevées de diurétiques sont nécessaires (furosémide 500 mg/jour p.o. ou torasémide 200 mg/ jour p.o.). Dans ces cas la différence de biodisponibilité ne joue qu'un rôle mineur.

En cas d'insuffisance rénale avancée (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), il est communément admis que les diurétiques thiazidiques sont inefficaces car ils bloquent la réabsorption sodée du segment initial du tube contourné distal où seuls 4 à 5% du Na⁺ filtré sont réabsorbés. Par contre leur effet natriurétique et diurétique est considérablement accru lorsqu'ils sont joints aux diurétiques de l'anse en raison d'une plus grande quantité de NaCl délivrée dans la lumière du tube contourné distal. L'association des deux types de diurétiques, même en cas de dysfonction rénale, conduit à une excrétion plus importante de NaCl.¹⁹ L'adjonction de diurétiques d'action plus distale comme la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride pourrait théoriquement aussi apporter un effet supplémentaire en cas d'insuffisance rénale chronique. Il faut toutefois se méfier de l'hyperkaliémie qui peut rapidement devenir un facteur limitant.

Résistance aux diurétiques de l'anse

La résistance aux diurétiques se rencontre en particulier lors d'une baisse du débit de perfusion rénale responsable d'une absorption accrue de Na⁺ par le tube contourné proximal. Cette situation se voit principalement lors d'insuffisance cardiaque, de syndrome néphrotique et de cirrhose hépatique associés à une baisse de la perfusion rénale.

Afin de lutter contre ce phénomène, il est impératif de corriger le déséquilibre hémodynamique avant de considérer l'introduction d'un diurétique de l'anse, au risque d'aggraver la fonction rénale en provoquant une nécrose tubulaire aiguë. En cas de résistance, d'autres stratégies peuvent être envisagées comme : 1) l'emploi de substances dont la biodisponibilité après administration orale est meilleure, comme le torasémide ; 2) la perfusion intraveineuse du furosémide dont l'élimination hépatique est faible (en milieu hospitalier) ; 3) la combinaison d'un diurétique de l'anse et d'un diurétique d'action plus distale comme un thiazide ou la métolazone (Zaroxoline^®) et 4) l'adaptation des doses efficaces maximales des diurétiques de l'anse en administration répétée ou continue.

Conclusions

Les diurétiques de l'anse sont des médicaments très puissants qui permettent d'augmenter de façon très marquée l'excrétion urinaire de sodium. En principe, les diurétiques de l'anse ne sont pas utilisés en première intention dans la prise en charge des hypertendus si ce n'est dans des conditions particulières comme les urgences hypertensives, les poussées hypertensives avec rétention hydrosodée marquée et bien entendu les hypertensions associées à une insuffisance rénale. Dans cette dernière situation clinique, les diurétiques de l'anse ont une place prépondérante et leur utilisation devient pratiquement indispensable.