Introduction

A toutes les étapes de la progression d'une maladie tumorale, on peut être amené à traiter une douleur intercurrente à l'aide d'antalgiques par voie systémique. L'identification de son origine nociceptive ou neurogène, l'évaluation de son intensité, de sa rythmicité (épisodique ou continue) et des répercussions permettent de mieux cibler la prise en charge antalgique.

L'échelle analgésique à trois paliers proposée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour les douleurs cancéreuses reste d'actualité pour s'opposer aux douleurs nociceptives. Au premier palier, les inhibiteurs sélectifs des cyclooxygénases sont venus élargir le choix du praticien. Le passage du premier palier à un opioïde est indiqué lorsque l'intensité de la douleur s'accroît ou lorsque des comorbidités et des comédications l'exigent. L'objectif premier vise à une amélioration sensible du confort des patients en situation de soins palliatifs. Aux deuxième et troisième paliers, il convient d'écarter certains opioïdes si une utilisation régulière est envisagée. Il s'agit de ceux dont on connaît mal la pharmacologie ou qui possèdent des propriétés antagonistes ou encore des métabolites actifs mal caractérisés ou toxiques, et ceux dont l'administration répétée peut conduire à une toxicité d'organe (dextropropoxyphène, nicomorphine, nubaïne, péthidine, pentazocine, tilidine). La voie d'administration doit être adaptée à l'intensité, au degré d'urgence et au contexte clinique. Le bénéfice d'une voie parentérale rapide est d'accroître l'efficacité analgésique initiale (soulagement plus rapide), mais le caractère plus invasif et le risque d'induire une toxicomanie en limitent l'usage répété.

La place des anti-inflammatoires inhibiteurs COX-2 sélectifs dans le traitement des douleurs cancéreuses

L'objectif de cet article est de positionner les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans la prise en charge de douleurs cancéreuses et d'envisager les alternatives antalgiques en cas de comorbidités ou de comédications rendant l'usage des AINS difficile.

Le recours à un anti-inflammatoire non stéroïdien est utile lors de douleurs cancéreuses impliquant en particulier des métastases osseuses ou lorsqu'un processus inflammatoire occasionne des douleurs épisodiques. L'apport des opioïdes dans des conditions de douleurs épisodiques inflammatoires est débattu.¹ Les méta-analyses sur des modèles apparentés de douleurs aiguës inflammatoires postopératoires révèlent une efficacité inconstante des opioïdes par rapport aux AINS.² Lorsque les douleurs métastatiques osseuses sont intermittentes, l'usage des opioïdes aboutit parfois à une sédation trop marquée au repos, tandis que l'antalgie s'avère insuffisante lorsque la douleur s'accroît à la mobilisation. L'apport des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens dans les douleurs épisodiques provoquées par les lésions des tissus mous, des muqueuses et de l'os reste le plus souvent anecdotique et n'a pas fait l'objet d'études contrôlées rigoureuses. Cette approche demeure néanmoins la recommandation proposée par le comité européen de soins palliatifs lorsque la douleur cancéreuse est épisodique.² Dans cette situation, il convient de privilégier les AINS d'action rapide (galéniques à libération immédiate ou en solution) afin d'exercer un contrôle plus rapide sur les douleurs déclenchées et de permettre une meilleure anticipation (tableau 1). Lorsqu'on compare le temps nécessaire à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales, les AINS COX-2 sélectifs n'apparaissent en effet pas comme des molécules optimales.

Les vertus antitumorales des AINS pourraient être un autre avantage à leur prescription élargie dans les situations de soins palliatifs secondaires à une néoplasie. Une diminution de la survenue de certains cancers colorectaux a été suggérée par des études épidémiologiques chez des patients faisant usage régulier d'AINS classiques. Avec les inhibiteurs COX-2 sélectifs, des études récentes révèlent que le célécoxibe réduit le nombre de polypes adénomateux chez les patients souffrant d'une polypose familiale. Le mécanisme intime est encore incomplètement élucidé mais impliquerait une restauration des phénomènes d'apoptoses cellulaires et une inhibition de l'angiogenèse. La question se pose donc de l'utilité des AINS en oncologie et en particulier en présence d'un cancer digestif. Cependant, les modèles expérimentaux révèlent une atténuation nette du bénéfice observé en fonction de la progression tumorale.³ Parmi la trentaine d'études contrôlées dont certaines étaient randomisées et prospectives, l'une d'entre elles, réalisée avec le sulindac en prévention primaire dans la polypose familiale, s'est révélée négative malgré une puissance satisfaisante ce qui contraste avec les données épidémiologiques observées.^4,5 Les inhibiteurs sélectifs des COX-2 sont actuellement évalués dans des essais cliniques comme thérapie adjuvante pour les patients souffrant de cancer établi ou avancé. Une étude de grande envergure (n = 7000) randomisée contre placebo dans laquelle le rofécoxibe sera administré après résection curative d'un cancer colorectal est prévue. De nombreuses études en cours évaluent également l'apport des inhibiteurs COX-2 en combinaison avec des agents cytotoxiques chez des patients souffrant de tumeurs colorectales récurrentes, de cancers pulmonaires et de cancers cervicaux. Les hypothèses formulées, au demeurant très intéressantes, méritent confirmation avant d'élargir ces prescriptions en prévention primaire, secondaire ou comme adjuvant des chimiothérapies anticancéreuses.⁴

Profil de sécurité des AINSCOX-2 sélectifs

Les AINS sont efficaces mais au prix d'une gastro-toxicité et d'une perturbation de l'agrégation plaquettaire par inhibition de la COX-1. Le risque d'hémorragie digestive et de trouble de la coagulation est certainement important dans une population cancéreuse souvent âgée où les syndromes paranéoplasiques et la chimiothérapie peuvent affecter les paramètres de coagulation. Une inhibition sélective de la COX-2 permettrait d'améliorer les symptômes d'inflammation en réduisant le risque de provoquer des altérations plaquettaires et des lésions gastro-intestinales graves. Lors d'une méta-analyse colligeant huit études comprenant 3357 patients souffrant de douleurs rhumatismales, l'incidence cumulée de perforations, d'ulcères et d'hémorragies du tractus gastro-intestinal proximal chez les patients prenant du rofécoxibe (12,5 mg, 25 mg ou 50 mg/jour ; dose moyenne 25 mg/jour) a été significativement inférieure à l'incidence observée chez des patients ayant reçu comme médicament témoin un inhibiteur non sélectif de la cyclooxygénase (ibuprofène, diclofénac ou nabumétone ; N = 1564).⁶ De plus, deux études randomisées, parallèles, en double insu, l'étude VIGOR (N = 8076) et l'étude CLASS (N = 8059), ont confirmé une réduction des événements digestifs sévères sous rofécoxibe et célécoxibe, par rapport aux AINS classiques chez des patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde.^7,8 A noter que l'incidence des troubles gastro-intestinaux mineurs tels la dyspepsie et les douleurs abdominales, tout en étant inférieure à celle des AINS classiques, demeure supérieure à celle attendue sous placebo dans ce groupe de patients. Bien qu'il n'existe pas d'étude contrôlée conduite chez des patients cancéreux, l'enthousiasme engendré par la sécurité digestive accrue, pour une efficacité certainement comparable aux AINS classiques, ne doit pas conduire le prescripteur à extrapoler ce gain de sécurité digestive aux effets indésirables rénaux, cardiovasculaires et plaquettaires des AINS.

Inhibiteurs COX-2 sélectifs et événements thrombotiques : avantages ou inconvénients chez les patients cancéreux ?

Contrairement aux AINS classiques, les inhibiteurs COX-2 sélectifs n'exercent pas d'effet sur l'agrégation plaquettaire. Au contraire, il a été démontré que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent au niveau de l'endothélium vasculaire la production de prostacycline (PGI₂), vasodilatateur et antiagrégant puissant, avec comme conséquence potentielle un effet prothrombotique. L'étude VIGOR a suggéré que le risque relatif de présenter un événement cardiovasculaire majeur était de 2,38 dans le groupe des patients traités par rofécoxibe 50 mg/j, par rapport au groupe contrôle recevant du naproxène 1000 mg/j.⁷ Cette observation pourrait être expliquée par un effet prothrombotique du rofécoxibe, par un effet antithrombotique du naproxène ou par une combinaison des deux hypothèses. La maladie sous-jacente, la polyarthrite dans ce cas, pourrait également être à l'origine d'un risque cardiovasculaire accru. L'étude CLASS comparant le célécoxibe 400 mg/j à deux AINS classiques (ibuprofène 800 mg 3x/j ou diclofénac 75 mg 2x/j) n'a pas montré de différence significative au niveau des événements cardiovasculaires.⁸ A noter que dans cette deuxième étude, l'utilisation d'aspirine à des doses inférieures à 325 mg/j n'était pas un facteur d'exclusion. L'absence d'augmentation de l'incidence d'événement cardiovasculaire pourrait donc être attribuée à l'utilisation de l'aspirine ou à l'effet antiagrégant plus faible de l'ibuprofène et du diclofénac par rapport au naproxène. Une méta-analyse portant sur 48 540 patients, dont 25 133 prenaient de l'aspirine et 23 407 un placebo, révèle une incidence d'infarctus du myocarde de 0,52% dans le groupe placebo. Lorsque les auteurs se hasardent à comparer cette incidence à celle de l'infarctus chez les patients traités par rofécoxibe ou célécoxibe, les résultats sont troublants. Cette incidence est de 0,74% (p = 0,04) chez les patients sous rofécoxibe et de 0,80% (p = 0,02) chez les patients sous célécoxibe, suggérant que le risque d'infarctus du myocarde puisse être plus élevé lors de l'utilisation d'un inhibiteur COX-2 sélectif.⁹ Une autre méta-analyse portant sur les études de développement clinique du rofécoxibe incluant plus de 28 000 patients donne des résultats contrastés et ne conforte pas l'hypothèse d'un effet prothrombotique des COX-2 sélectifs.¹⁰

L'existence d'un effet prothrombotique des inhibiteurs COX-2 sélectifs n'est pas démontrée, et des études prospectives sont indispensables afin de préciser leur profil risque/bénéfice sur ce plan, en particulier chez les patients cancéreux dont le syndrome paranéoplasique peut conduire à des complications thrombotiques. Leur usage serait par contre à privilégier chez les patients cancéreux ayant des thrombopénies d'origine tumorale ou toxique. Enfin, lorsqu'on prescrit un AINS à visée antalgique à un patient prenant de l'aspirine en prévention secondaire, on doit se demander s'il faut ou non poursuivre cette dernière.

Des données cliniques récentes soulignent le potentiel d'interaction médicamenteuse des AINS non sélectifs avec l'aspirine, sur le site de liaison plaquettaire. Cette interaction rend alors l'efficacité antiagrégante de l'aspirine incertaine lors d'un usage combiné avec un AINS classique.¹¹ L'usage de ces mêmes AINS en l'absence d'aspirine ne permet pas par ailleurs d'assurer une protection cardiovasculaire efficace.¹²

L'alternative possible serait de poursuivre l'aspirine et d'administrer un AINS COX-2 sélectif à condition bien sûr que ceux-ci s'avèrent dénués d'effet prothrombotique. Sur ce plan-là du moins, ils offriraient un avantage par rapport aux autres AINS.

Inhibiteurs COX-2 sélectifs, œdème, HTA et insuffisance cardiaque

La rétention hydrosodée est une caractéristique de tous les AINS connus de longue date et l'apparition d'œdèmes peut survenir dans un pourcentage pouvant atteindre 20% des patients exposés.¹³ Le célécoxibe et le rofécoxibe ont tous les deux été associés à une rétention hydrosodée chez certains des sujets traités pendant 1-2 semaines de manière continue. Le mécanisme physiopathologique implique l'inhibition de la production de la PGE2, qui est la prostaglandine la plus abondante dans les tubules rénaux et qui influence le transport tubulaire hydrosodique. Les patients qui prennent des AINS augmentent par ailleurs leur risque de développer une hypertension artérielle. Une étude randomisée contrôlée comparant le célécoxibe et le rofécoxibe dans une population d'hypertendus traités de plus de 65 ans a révélé une élévation de la pression artérielle chez plus de 10% des patients ; la différence observée entre célécoxibe et rofécoxibe peut être imputée à leurs posologies et à leurs propriétés pharmacocinétiques. Un mauvais contrôle tensionnel est d'autant plus préoccupant que la proportion de patients avec une HTA mal contrôlée continue de croître durant les six semaines d'observation de l'étude.¹⁴ Le mécanisme physiopathologique n'est pas complètement élucidé mais en plus de la rétention hydrosodée, l'augmentation des résistances vasculaires périphériques et l'augmentation des endothélines rénales sont impliquées.

La sélectivité COX-2 ne permet donc pas d'éviter ces complications bien connues des AINS. Ces observations suggèrent que la prudence est de rigueur lors de l'administration d'inhibiteurs COX-2 sélectifs chez les individus particulièrement sensibles à la rétention hydrosodée, notamment les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des manifestations pulmonaires consécutives à des pathologies tumorales ou infectieuses. Des observations isolées d'insuffisance cardiaque sous inhibiteurs COX-2 sélectifs ont été par ailleurs signalées.^15,16 Les autorités de pharmacovigilance rapportent 381 observations d'insuffisance cardiaque liée à l'administration des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (137 cas sous célécoxibe sur 26 038 effets indésirables recensés, et 244 cas sous rofécoxibe sur 25 312 effets indésirables recensés). Si des études cliniques à grande échelle sont encore nécessaires pour préciser le risque d'insuffisance cardiaque lié aux inhibiteurs COX-2 sélectifs, on dispose par contre d'études cas-témoin (N = 1023) concernant l'usage des AINS non sélectifs démontrant que le risque pour les patients âgés d'être hospitalisés pour une insuffisance cardiaque était deux fois plus important s'ils avaient pris un AINS classique pendant la semaine qui précédait leur hospitalisation. Chez les patients avec une pathologie cardiaque préexistante, le risque relatif était multiplié par 10 et semblait corrélé à la dose d'AINS utilisée dans les semaines précédant l'hospitalisation. Les AINS seraient ainsi responsables de 19% des admissions hospitalières pour insuffisance cardiaque congestive.¹⁷

La prise concomitante d'un AINS semble être un facteur de risque pour la survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sous traitement diurétique. En colligeant deux bases de données, des auteurs néerlandais ont pu mettre en évidence que la prise concomitante d'AINS et d'un diurétique est associée à un doublement du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque comparée à l'utilisation du diurétique seul. La plupart de ces hospitalisations surviendraient dans les 30 jours après l'initiation de la bithérapie, avec un risque plus élevé durant les premiers jours.¹⁸ L'administration concomitante d'AINS et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) semblerait également augmenter le risque de développer une insuffisance cardiaque. Les AINS inhibent la synthèse de prostaglandines, tandis que les IEC inhibent la formation d'angiotensine II. Or, ces deux hormones exercent un effet protecteur sur le rein en préservant la filtration glomérulaire (GFR) : l'angiotensine par son effet vasoconstricteur sur les artérioles efférentes et les prostaglandines par leur effet vasodilatateur glomérulaire et tubulaire. En effet, les PG interfèrent avec la sécrétion d'ADH le transport de Na affectant ainsi la diurèse et la natriurèse. L'inhibition simultanée de l'angiotensine II et des prostaglandines peut conduire à une insuffisance rénale fonctionnelle, ce qui favorise le développement d'une surcharge volémique pouvant causer ou aggraver une insuffisance cardiaque.

Quatre facteurs de risque spécifiques peuvent prédisposer les patients prenant simultanément un IEC et un AINS à développer une insuffisance rénale fonctionnelle chez des patients avec insuffisance cardiaque recevant simultanément des IEC et des AINS : une hypoperfusion rénale marquée, un traitement diurétique agressif, la présence d'un diabète et l'intensité de l'inhibition hormonale au niveau rénal (tableau 2). Au vu de la similarité des inhibiteurs COX-2 et des AINS classiques sur le plan des effets secondaires rénaux, il nous paraît raisonnable de respecter les mêmes précautions qu'avec les AINS classiques lors de l'association d'un AINS COX-2 sélectif à un traitement antihypertenseur (surtout s'il s'agit de diurétiques et d'un IEC).

Anti-COX-2 sélectifs et rein

L'incidence globale des effets indésirables rénaux après utilisation d'AINS est de 5% et s'élève à 20% chez les patients à risques (malades âgés et/ou connus pour une perturbation hémodynamique d'origine cardiovasculaire, rénale, hépatique ou volémique).

L'insuffisance rénale aiguë survient chez 0,5 à 1% des malades sous AINS, notamment ceux dont le flux rénal résiduel est dépendant de l'effet vasodilatateur des prostaglandines. La fonction rénale dans certaines conditions pathologiques est dépendante pour une part de l'effet vasodilatateur des prostaglandines dont la synthèse est assurée par la COX-1 mais également la COX-2. Ceci a été observé en particulier dans les modèles expérimentaux de privation saline. Malgré la persistance de l'activité de la COX-1 lors de la prise d'un AINS COX-2 sélectif, l'hémodynamique glomérulaire n'est pas mieux préservée, particulièrement chez les sujets à risques comme les patients cirrhotiques, ceux qui ont une insuffisance cardiaque et les sujets âgés. Les résultats de nombreuses études cliniques indiquent que nous devons les administrer avec la même prudence que les AINS classiques (tableau 3).¹⁹

Quels antalgiques en cas d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale sévère ?

En cas d'insuffisance cardiaque, les AINS sont à manier avec beaucoup de circonspection et l'usage des opioïdes devrait leur être préféré. Ces derniers améliorent même l'hémodynamique dans ces conditions. Cependant, si l'insuffisance cardiaque est sévère, elle conduit à une réduction du débit ; cela peut aboutir à un accroissement de la biodisponibilité et à une réduction de la clairance des molécules à haute extraction hépatique (péthidine, fentanyl, morphine) et ainsi à un prolongement de la durée d'action et un risque de cumul médicamenteux. Une diminution des doses administrées peut être la solution à ce problème et la morphine est certainement la plus maniable dans un tel contexte.

En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, les AINS sont à proscrire, le rôle du paracétamol dans la survenue ou l'aggravation de l'insuffisance rénale est discuté.^20,21 La plupart des opioïdes vont voir leur effet s'accroître ou de nouvelles toxicités apparaître en raison du cumul de la molécule mère ou de ses métabolites actifs (morphine, hydromorphone, péthidine). Il convient donc de privilégier un analgésique opioïde dont les métabolites sont peu ou pas actifs comme la buprénorphine (tableau 4).

Anti-COX-2 sélectifs et foie

Lors d'une atteinte hépatique sévère, les AINS classiques sont à proscrire, soit en raison de leur hépatotoxicité (nimésulide, diclofénac ou paracétamol), soit en raison de leur effet antiagrégant plaquettaire (AINS non sélectifs). Les patients souffrant d'une cirrhose hépatique ont des taux de PG urinaire augmentés utiles à la régulation de l'hémodynamique rénale, de l'excrétion d'eau libre et de la réabsorption de sodium.^19,22 Il est fort probable que dans ces situations les inhibiteurs COX-2 sélectifs bien que n'affectant pas l'agrégation plaquettaire, ne diffèrent pas des AINS classiques et qu'un syndrome hépato-rénal puisse être précipité par l'administration d'AINS.

Antalgiques systémiques en cas d'insuffisance hépatique sévère ?

La majorité des opioïdes sont des molécules métabolisées par le foie. L'oxydation est leur voie d'élimination préférentielle à l'exception de la morphine et de la buprénorphine qui sont principalement glucuroconjuguées. La glucuroconjugaison est la fonction enzymatique hépatique qui s'altère le plus tardivement lors de l'insuffisance hépatique. La morphine et la buprénorphine sont donc les opioïdes à privilégier lors d'insuffisance hépatocellulaire. Une atténuation de la fonction d'oxydation va contribuer à l'allongement de la demi-vie et de la durée d'action ainsi qu'au risque d'accumulation des opioïdes dont l'élimination dépend du métabolisme oxydatif hépatique. C'est le cas du fentanyl, de la méthadone, de la péthidine, du dextropropoxyphène. A l'inverse, les opioïdes dont l'efficacité dépend en partie de la bioactivation hépatique (codéine, tramadol, dihydrocodéine, oxycodone) peuvent voir leur efficacité antalgique diminuer.

Antalgiques en cas de polymédication et interactions médicamenteuses à craindre ?

Il importe de se préoccuper des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques non souhaitées lors de l'usage d'anti-inflammatoires ou d'opioïdes.

L'élimination hépatique des AINS et de certains opioïdes fait du foie une cible préférentielle pour les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques (par exemple le tramadol, la buprénorphine, le fentanyl ou la méthadone, dont l'élimination peut être ralentie par les bloqueurs du CYP3A4 (macrolides-amiodarone-inhibiteurs des protéases) ou accélérée par certains antibiotiques (rifampicine-rifabutine), des anticonvulsivants (carbamazépine-phénytoïne) ou des agents phytothérapeutiques (millepertuis). D'autre part, la présence d'inducteurs enzymatiques des cytochromes peut accroître le risque de toxicité hépatique du paracétamol. De même, il existe un risque potentiel d'interaction médicamenteuse lorsqu'on associe un AINS et des médicaments dont le métabolisme est catalysé par le CYP2C9. C'est le cas lorsqu'on associe les AINS à de l'acénocoumarol, à certains hypolipémiants, ou certains hypoglycémiants oraux par exemple.

Sur le plan pharmacodynamique, les médicaments entraînant une modulation du système cardiovasculaire comme les diurétiques, les anticalciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou les médicaments potentiellement néphrotoxiques comme certaines chimiothérapies antitumorales, devraient inciter le prescripteur à éviter les AINS.

L'association de tranquillisants mineurs ou majeurs à un opiacé peut induire une dépression du système nerveux central et renforcer l'effet sédatif ainsi que les autres effets centraux des opioïdes. Les propriétés pharmacologiques de certains opioïdes, qui activent d'autres systèmes comme les monoamines (tramadol, dextropropoxyphène, péthidine, méthadone), imposent d'éviter leur association aux IMAO et aux médicaments sérotoninergiques.^23,24