Néphrologie générale

Glomérulonéphrites

La principale acquisition thérapeutique reste l'utilisation du mycophénolate mofétil (MMF ; CellCept^®) comme traitement alternatif au cyclophosphamide dans la néphrite lupique. Ce médicament est un inhibiteur réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase qui est un enzyme nécessaire à la synthèse des purines particulièrement actif dans les lymphocytes. Son inhibition bloque sélectivement la prolifération lymphocytaire et inhibe la formation d'anticorps. Ce médicament a démontré son efficacité dans la glomérulonéphrite diffuse proliférative lupique dans une étude publiée par un groupe chinois de Hong-Kong¹ et commentée l'année passée. Les auteurs ont présenté leur follow-up à trois ans et un taux de récidives plus important est relevé dans le groupe traité par prednisone/MMF que dans celui traité par prednisone/cyclophosphamide. Le protocole ne comprenait que six mois de traitement de MMF ou cyclophosphamide per os, relayé ensuite dans les deux groupes par de l'azathioprine. Il est possible que le traitement de MMF n'ait pas été poursuivi suffisamment longtemps ou que les doses étaient trop faibles. D'autres études ont été publiées depuis qui démontrent une excellente efficacité du MMF dans le traitement de maintien de la néphrite lupique stades III et IV en comparaison soit au cyclophosphamide i.v. trimestriel, soit à l'azathioprine.² Une étude est en cours actuellement pour comparer le MMF versus cyclophosphamide i.v., traitement qui doit encore être considéré comme le gold standard du traitement de la néphrite lupique sévère. Cent trente cinq patients ont été inclus et nous connaîtrons les résultats en 2003. Dans l'intervalle, il est recommandé dans le contexte d'une néphrite lupique sévère de garder le cyclophosphamide i.v. comme premier choix et de considérer le traitement de MMF comme traitement d'entretien après six mois de traitement.

Le MMF commence également à être utilisé dans les glomérulonéphrites primaires et des résultats encourageants ont été obtenus chez 46 patients présentant différents types de glomérulopathies comprenant notamment les glomérulonéphrites à lésions minimes, les glomérulonéphrites membraneuses et les hyalinoses segmentaires et focales.³ L'indication au MMF était posée lors d'une résistance au traitement stéroïdien, d'une mauvaise réponse à l'addition de ciclosporine ou d'une intolérance à ces traitements. Le traitement comprenait du MMF à des doses moyennes de 2 g/j associé à des stéroïdes dans la plupart des cas. Peu de patients ont pu être totalement sevrés de stéroïdes. Sans aller dans les détails de cette étude, la protéinurie moyenne est passée de 4,7 g/24 h à 1,1 g/24 h après trois mois de traitement. Les auteurs retrouvent une efficacité dans les trois types de glomérulopathies permettant d'obtenir une stabilisation du syndrome néphrotique et sans aggravation des valeurs de créatinine. Cette étude faite sur un petit collectif est très encourageante mais d'autres rapports sous forme d'abstracts sont moins optimistes. Il faut donc attendre confirmation de ces résultats par des études en cours prospectives avec groupes contrôles adéquats. 

Erythropoïétine recombinante

L'érythropoïétine recombinante (EPOrHu) est le traitement pharmacologique qui a eu le plus d'impact chez les patients insuffisants rénaux, notamment les hémodialysés. Son potentiel n'est pas encore pleinement utilisé dans le traitement de l'insuffisance rénale chronique avant le stade de la dialyse et de nombreuses études sont en cours pour évaluer les bénéfices à long terme d'un traitement plus précoce de l'anémie rénale par l'érythropoïétine recombinante. Les effets secondaires de l'EPO sont rares et l'expérience acquise depuis 1986 a permis de diminuer l'incidence de l'hypertension artérielle induite par celle-ci qui résultait souvent d'un dosage trop important. Un groupe français a rapporté plusieurs cas d'érythroblastopénie associée à l'utilisation d'érythropoïétine et la formation d'anticorps neutralisant anti-érythropoïétine.⁴ La survenue de cet effet secondaire, plus de quinze ans après l'introduction de cette hormone et une utilisation extrêmement large, est surprenante. Quoiqu'une protéine recombinante puisse entraîner la formation d'anticorps (insuline, interféron alpha, etc.), il est possible que l'apparition si tardive de cette complication soit en relation avec une diminution de la stabilité de la protéine recombinante suite à un changement de stabilisateur. En effet, la loi européenne interdit l'utilisation d'albumine humaine comme stabilisateur depuis 1998 et le changement de l'albumine humaine pour un solvant à base de polysorbates et de glycine dans une érythropoïétine coïncide avec l'apparition de cet effet secondaire. Cet effet secondaire très rare est observé principalement lors de l'administration sous-cutanée (incidence au 31.05.2002 : 20,06 cas /100 000 patients-année s.c. et 0,67 cas/100 000 patients-année i.v.). Il se caractérise par l'apparition d'une anémie arégénérative ne répondant pas à l'érythropoïétine en l'absence d'autres causes de résistance à l'EPO (déficit en fer, état inflammatoire principalement). Son diagnostic se pose par ponction-aspiration de moelle et par le dosage des anticorps neutralisants qui sont réalisés par plusieurs laboratoires et mis à disposition par les fabricants d'érythropoïétine recombinante. Parmi les cas rapportés, tous sont chez des patients insuffisants rénaux dialysés et une grande majorité a été traitée par l'époétine alpha, commercialisée sous le nom d'Eprex^®. Pour cette raison, le fabricant conseille l'administration intraveineuse plutôt que sous-cutanée en dialyse au vu de la grande différence d'incidence. Les deux autres EPOrHu, à savoir l'époétine bêta (Recormon^®) et la darbépoétine (Aranesp^®) ont extrêmement peu de cas en comparaison et les fabricants ne sont pas restrictifs sur l'emploi sous-cutané. Les recommandations actuelles de Swissmedic sont d'avoir une grande vigilance vis-à-vis de cet effet secondaire nouveau, grave mais rare, et de suivre les informations des fabricants. Il n'est pas question actuellement de mesures plus radicales et nous devons avoir plus d'informations concernant les incidences respectives de cette anémie avec les différentes EPOrHu. Cette complication nouvelle nous rappelle que toute protéine recombinante peut déclencher des réactions immunitaires et que ce risque est augmenté par une dénaturation de la protéine. La stabilité des protéines recombinantes dépend notamment du produit stabilisateur et du respect de la chaîne du froid.

Hémodialyse

Utilisation des statines chez les patients en hémodialyse

Les patients en insuffisance rénale terminale ont une morbidité et une mortalité cardiovasculaire particulièrement élevée par rapport à la population générale (30 fois plus) et devraient particulièrement bénéficier de l'effet cardioprotecteur conféré par les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Malheureusement, l'utilisation de cette classe de médicaments est faible chez ces malades car ceux-ci présentent un profil lipidique particulier, caractérisé par un LDL-cholestérol dans les limites de la norme chez 50% des dialysés. D'autre part, le cholestérol étant souvent utilisé comme facteur qualitatif nutritionnel, l'abaissement de celui-ci paraissait peu idoine au sein de la communauté néphrologique. Depuis peu, cette attitude est en train de se modifier. Tout d'abord, la sûreté d'emploi de la simvastatine a été établie par Saltissi et coll.⁵ Dans une étude randomisée en double aveugle, 95 patients dialysés présentant une hyperlipidémie (non HDL-cholestérol supérieur à 3,5 mmol/l) ont été randomisés après une période de quatorze semaines de régime hypolipémiant. Ils ont reçu durant 24 semaines ce même régime associé à de la simvastatine à doses croissantes (but : non HDL-cholestérol inférieur à 3,5 mmol/l) ou à un placebo. Environ 75% des patients randomisés ont achevé cette étude. A la fin de celle-ci, la réduction du cholestérol total était en moyenne de 22% dans le groupe traité par statines (la dose médiane de simvastatine fut de 10 mg/j) et la fréquence d'effets secondaires n'était pas supérieure à celle présente dans le groupe placebo. A noter un cas d'élévation de la créatine kinase chez un patient en dialyse péritonéale qui a reçu de la simvastatine. Une utilisation assortie d'un contrôle régulier de la créatine kinase et une attention aux symptômes annonciateurs de rhabdomyolyse sont donc possibles chez les patients dialysés comme le mentionne justement l'éditorial accompagnateur.⁶

Elles le sont d'autant plus que les données épidémiologiques disponibles démontrent une nette diminution de la mortalité chez les hémodialysés traités par des statines. En reprenant le registre nord-américain (USRDS), Seliger et coll. ont analysé la mortalité à deux ans chez 3716 patients ayant débuté la dialyse en 1996.⁷ Parmi ceux-ci, 362 étaient traités par des statines 60 jours après avoir débuté la dialyse. Le risque de mortalité globale ajusté pour les autres marqueurs de risque cardiovasculaire classiques chez les patients sous statines était diminué de 32% (RR 0,68, 95%, IC : 0,54-0,87) à deux ans. La mortalité cardiovasculaire était diminuée de 38% (RR 0,62, IC : 0,45-0,91). De plus, le groupe traité par statines présentait une prévalence plus élevée d'antécédents cardiovasculaires et de diabète, donc un risque cardiovasculaire accru.

L'effet des statines serait-il seulement médié par une diminution de l'hyperlipidémie ?

Chang et coll. ont étudié l'action de la simvastatine sur des marqueurs de l'inflammation (C-Reactive Protein), de la fibrinogenèse (D-dimères) et du stress oxydatif des lipides (malondialdéhyde) chez 62 patients hypercholestérolémiques et hémodialysés.⁸ Ceux-ci ont été randomisés pour recevoir durant huit semaines, soit un placebo, soit 20 mg de simvastatine/j. Le groupe traité a eu évidemment une baisse significative de son cholestérol, mais aussi une diminution de près de moitié de la CRP (de 0,23 mg/dl à 0,12 mg/dl, p

Sevelamer

Les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale se caractérisent par une prévalence accrue de calcifications dans l'intima et la média des parois vasculaires. Les troubles du métabolisme phosphocalcique que présentent ces patients y contribuent. L'hyperphosphatémie des insuffisants rénaux nécessite l'emploi de sels de calcium (acétate, carbonate) pour lier le phosphate présent dans le bol alimentaire. Ces sels de calcium provoquent occasionnellement des hypercalcémies et une élévation du produit phosphocalcique. Le sevelamer, polymère non absorbé, lie également le phosphate et ne contient pas de calcium. A la place des sels de calcium, il permet de diminuer les hypercalcémies iatrogènes chez ces patients fréquemment traités par 1,25 vitamine D pour freiner leur hyperparathyroïdisme secondaire. Chertow et coll., dans le cadre d'une étude multicentrique, ont randomisé 200 patients hémodialysés à recevoir soit du sevelamer, soit des sels de calcium (acétate aux Etats-Unis et carbonate en Europe) durant 52 semaines.⁹ Ils ont étudié l'impact de ces traitements sur le contrôle de l'hyperparathyroïdisme, la prévalence des hypercalcémies et surtout l'évolution des calcifications vasculaires au niveau des artères coronaires et de l'aorte thoracique. Ces calcifications étaient visualisées par tomographie par émission de positrons et étaient quantifiées avec des scores prenant en compte l'aire calcifiée et la densité calcique (score d'Agatston et score volumique). Ces scores avaient été précédemment validés dans des études cliniques.

A 52 semaines, le groupe traité par sevelamer présentait moins d'épisodes d'hypercalcémie (5% vs 16%, p = 0,04), moins d'hypoparathyroïdisme iatrogène et surtout peu de progression des calcifications vasculaires. Au niveau coronaire et aortique, celles-ci avaient augmenté respectivement en moyenne de 5 et 6% dans le groupe sevelamer vs 28 et 25% (p

Il faut cependant modérer notre enthousiasme envers ce nouveau chélateur du calcium en précisant que ces résultats sont acquis avec une ingestion importante de sevelamer (moyenne : 6,6 grammes, donc huit pilules de 800 mg vs 4 g de carbonate de calcium), que la prise de ce médicament est fréquemment accompagnée de troubles digestifs (les auteurs notant très brièvement que la prise des deux traitements a été bien tolérée mais tous les patients avec des antécédents de troubles gastro-intestinaux avaient été exclus de cette étude), que son prix est prohibitif (Fr. 793,80 la boîte de 180 comprimés de 800 g) et qu'il est non remboursé à l'heure actuelle par les caisses-maladie.

Insuffisance rénale aiguë et épuration extrarénale

Hémodialyse intermittente ou hémofiltration continue

Un des sujets les plus discutés dans la littérature néphrologique de ces dernières années est le mode d'épuration extrarénale à appliquer aux patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë (IRA) en milieu de soins intensifs. Le pronostic de ces patients est sombre avoisinant dans la plupart des études les 50% de mortalité à court terme. Lorsque l'épuration extrarénale est justifiée, la prise en charge aux Etats-Unis se fait généralement par hémodialyse intermittente (à raison de trois séances/semaine) sous la supervision des néphrologues et par hémofiltration/hémodiafiltration continue en Europe et en Australie (et souvent sous la supervision des intensivistes). Ce débat se juxtapose donc sur une problématique plus large : à savoir qui doit être en charge des traitements d'épuration extrarénale aux soins intensifs, les intensivistes ou les néphrologues ?

Les études précédentes comparant ces deux méthodes ont souvent souffert de biais de recrutement ou les malades traités par thérapie continue étaient plus sévèrement malades. Ils présentaient une instabilité hémodynamique plus marquée qui faisait préférentiellement choisir une méthode d'épuration continue et douce, plus à même d'être tolérée par le patient. Récemment, un essai clinique randomisé et deux méta-analyses ont été publiés dont les conclusions des auteurs respectifs diffèrent légèrement.

Mehta et coll. ont comparé l'hémodialyse intermittente (3 séances/semaine) avec des thérapies continues sur 24 heures d'hémofiltration/
hémodiafiltration chez 166 patients randomisés dans le cadre d'une étude multicentrique nord-américaine.¹⁰

En intent-to-treat, la mortalité globale fut de 50,6% pour les patients traités en hémofiltration continue et 56,6% en hémodialyse intermittente. La mortalité aux SI était significativement plus élevée (59,5 vs 41,5%, p

La première méta-analyse provenant d'un groupe d'intensivistes de Pittsburgh et de Montréal a analysé treize études, trois randomisées et dix observationnelles portant sur 1400 patients, qui comparaient l'hémodialyse intermittente et l'hémofiltration continue avec la mortalité hospitalière comme end-point.¹¹ En première analyse, aucune différence de mortalité entre les deux modes d'épuration n'est trouvée (RR 0,93 (0,79-1,09), p = 0,29) mais après ajustement pour la qualité des études et les comorbidités, la mortalité était plus basse chez les patients traités par thérapie continue (RR 0,72, IC 0,60-0,87, p 12

Pour corser le débat, Schiffl et coll. ont eux comparé deux régimes d'hémodialyse différents, chez 160 patients souffrant d'insuffisance rénale aiguë.¹³ Ceux-ci furent randomisés à recevoir soit une séance d'hémodialyse quotidienne, soit une séance toutes les 48 heures.

La dose de dialyse délivrée par semaine fut effectivement presque le double dans le groupe traité quotidiennement avec une différence nette de mortalité (28% vs 46%, p

En résumé, si les modalités d'épuration extrarénale pour les patients en IRA ne sont pas encore bien définies, il paraît clair qu'une intensification de l'épuration soit par la fréquence des traitements, soit par l'augmentation de la dose de dialyse prescrite (ou d'ultrafiltration comme l'a démontré Ronco et coll.)¹⁴ permet de diminuer leur mortalité.

Dialyse péritonéale

Effets potentiellement délétères sur le devenir des greffes de pancréas chez les patients diabétiques

Chez les patients diabétiques de type I en insuffisance rénale terminale, le meilleur traitement est la greffe combinée rein-pancréas. La problématique des complications médicales et chirurgicales reste néanmoins importante surtout dans la phase postopératoire. L'influence de la méthode de suppléance rénale sur le développement de ces complications fait l'objet d'une évaluation dans plusieurs centres.

Traditionnellement, la dialyse péritonéale était considérée comme la modalité de dialyse de choix pour les patients diabétiques parce qu'elle évite les instabilités hémodynamiques et préserve plus longtemps la fonction rénale résiduelle. Toutefois, des complications post-transplantation sont constatées plus fréquemment après dialyse péritonéale et peuvent compromettre le résultat de la greffe pancréatique : survenue plus fréquente de rejet, de collections liquidiennes, et dans certains cas d'infections intra-abdominales.¹⁵ Du point de vue des complications, les patients en hémodialyse avant la greffe se comportent comme les patients greffés préemptivement, par contre la survie patient et greffon rénal est moindre. Quant à la transplantation préemptive, elle est l'option associée à la meilleure survie du patient et du greffon rénal.

Ces résultats préliminaires doivent influencer la prise en charge de patients diabétiques de type I chez qui l'option greffe peut être a priori retenue. Une évaluation précoce et multidisciplinaire de l'insuffisance rénale est devenue indispensable pour obtenir un bilan prégreffe et une mise sur liste d'attente au niveau d'insuffisance rénale préterminale. Ces patients devraient idéalement pouvoir bénéficier d'une double transplantation simultanée rein-pancréas non seulement de manière préemptive (pour le rein) mais aussi avant l'apparition de manifestations urémiques et de la dénutrition.

Péritonites stériles associées à l'icodextrine

L'icodextrine, un polymère de glucose, est de plus en plus largement utilisé en dialyse péritonéale. Cette molécule garde son pouvoir osmotique pendant la durée de l'échange, elle permet donc d'augmenter le volume ultrafiltré pendant l'échange de longue durée (nocturne chez les patients en dialyse «manuelle», diurne chez les patients au cycler). Un nouveau phénomène a été rapporté récemment, la survenue de péritonites stériles associées à l'icodextrine.¹⁶

En règle générale, les patients se présentent avec un dialysat trouble, pas ou peu de douleurs abdominales, une absence de fièvre et d'élévation de la protéine C-réactive. La cellularité du liquide est variable, de même que le pourcentage de neutrophiles, lymphocytes et macrophages. Une prédominance de macrophages est notée dans certaines séries. Les éosinophiles ne sont que rarement augmentés dans le dialysat ou dans le sang. A l'arrêt de l'icodextrine, le dialysat redevient clair dans les 24 à 48 heures.¹⁷

Devant la suspicion de péritonite stérile à l'icodextrine, la conduite à tenir est d'abord le retrait de cette solution avec remplacement par une solution à base de glucose. L'introduction ou non d'antibiotiques est laissée à l'appréciation du néphrologue. Dans un second temps, une réintroduction de l'icodextrine peut être envisagée sous surveillance. Il est alors recommandé de changer de lot, en particulier d'employer des lots connus pour n'avoir pas causé cet effet secondaire. En effet, la survenue d'une péritonite semble dépendre de la manufacture du produit et donc varier d'un lot à l'autre. Si l'effet secondaire réapparaît malgré tout, l'utilisation de cette solution devient alors proscrite.

La cause la plus vraisemblable de péritonite stérile est la génération de produits de dégradation de l'icodextrine liés à un procédé de fabrication particulier. Avec le retrait des lots incriminés par ce mode de production, la fréquence de nouveaux cas est en très net recul. La survenue de cette péritonite stérile n'est corrélée ni avec des manifestations allergiques cutanées, ni avec la durée de traitement par icodextrine, ni avec la concentration d'anticorps anti-dextran.¹⁸

Quantité de dialyse délivrée et pronostic

Suite à l'étude CANUSA, les règles de conduite adoptées par les DOQI (Dialysis Outcome Quality Intitiative guidelines) recommandent d'atteindre une clairance à la créatinine de > 60 l/semaine/1,73 m² et un Kt/V de 2,0 en dialyse péritonéale. Ces prescriptions partent du principe d'une équivalence entre la clairance rénale (urée et créatinine) et la clairance péritonéale, or cette assimilation reste très débattue. De plus, lorsque la fonction rénale résiduelle est perdue, ces recommandations sont en pratique souvent difficiles à atteindre. La publication des résultats de l'étude ADEMEX (ADEquacy of PD in MEXico) tente de répondre à la question suivante :¹⁹ la dose de dialyse péritonéale est-elle corrélée à la survie des patients ?

Cette étude prospective a randomisé des patients en dialyse péritonéale qui ne remplissaient pas les critères DOQI avec un traitement de 4 x 2 l/24 h de dialysat. Le but primaire était la survie des patients à deux ans. Le groupe contrôle est resté à la dose de dialyse fixe (2 x 4 l/
24 h). Pour le groupe d'intervention, les prescriptions ont été modifiées pour atteindre une clairance péritonéale de la créatinine de 60 l/semaine/1,73 m². Seuls 60% des patients ont réellement atteint ce but, par contre 78% présentaient une clairance totale (péritonéale et rénale résiduelle) au-delà de la limite établie.

De façon inattendue, les résultats ne montrent aucune différence de survie entre le groupe contrôle et le groupe d'intervention, ni globalement ni dans des sous-groupes stratifiés selon l'âge, le diabète, l'anurie... Par contre, la proportion de patients décédés d'insuffisance cardiaque congestive ou dans un tableau associant urémie, hyperkaliémie et acidose était significativement plus grande dans le groupe contrôle.

Cette étude suggère plusieurs commentaires.

La différence de prescription entre le groupe contrôle et le groupe d'intervention peut ne pas avoir été suffisamment importante pour démontrer une différence de survie. En effet, malgré l'augmentation du volume de dialyse, 40% des patients dans le groupe d'intervention n'ont pas atteint la clairance péritonéale voulue. Malgré tout, le groupe d'intervention montre une mortalité proportionnellement réduite pour des causes associées à une dialyse insuffisante.

Un biais de sélection n'est pas exclu même s'il est difficile à mettre en évidence. Il faut en premier lieu noter que les patients randomisés sont tous des patients qui ne remplissaient pas les critères DOQI. On peut donc les considérer comme «sous-dialysés» depuis une période indéterminée, avec les conséquences sur la composition corporelle et donc la dose de dialyse nécessaire que cela comporte. Ces conditions peuvent limiter la démonstration d'une différence de survie. De plus, recruter des patients sous-dialysés sous régime standard peut correspondre à recruter en majorité des patients avec un large volume de distribution, qui seront moins sensibles aux changements du volume de dialyse.

En conclusion, si cette étude n'est pas encore suffisante pour nous faire rejeter les critères de qualité établis par les DOQI, elle doit néanmoins interpeller sur l'impact en dialyse péritonéale de règles appliquées littéralement de l'hémodialyse. Le message d'ADEMEX est que les chiffres ne sont pas tout. Finalement, le concept de dialyse péritonéale adéquate doit aussi s'inscrire dans le contexte clinique du patient : présence ou non d'une fonction rénale résiduelle, de symptômes urémiques, de dénutrition, d'hypervolémie. Il reste à déterminer si une majoration réelle de la dose de dialyse péritonéale est réalisable et représente un avantage de survie.