Introduction

Parmi les maladies métaboliques osseuses, l'ostéoporose connaît un développement lent, qui s'étend sur de nombreuses années, et la réponse thérapeutique aux agents pharmacologiques antiostéoporotiques peut paraître également lente à s'exprimer. Les essais cliniques évaluant l'effet antifracturaire d'une substance, la fracture étant la complication, l'expression clinique de la maladie, nécessitent de larges collectifs étudiés sur de longues périodes de temps. Dans ces conditions, il n'est pas surprenant de ne pas voir chaque année une ribambelle de nouveaux traitements, toujours plus efficaces. Cependant, l'année 2002 a été incroyablement fertile dans le domaine de l'ostéoporose, avec non seulement de nouveaux modes d'application d'agents d'efficacité prouvée («variations sur un thème connu»), mais aussi la démonstration d'une nouvelle substance dont le mode d'action est original. Ont été publiées également en 2002 de larges études ou des méta-analyses permettant de mieux cerner les avantages et inconvénients de médicaments largement acceptés et utilisés de longue date. Dans l'arsenal thérapeutique antiostéoporotique, on classe les substances en inhibiteurs de la résorption osseuse et en activateurs de la formation osseuse. Dans la première catégorie, on range le calcium, l'hormonothérapie substitutive, les modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM), la calcitonine, et surtout les bisphosphonates, dont le puissant effet antirésorbant leur confère le premier choix dans le traitement de nombreuses maladies métaboliques osseuses. Dans la deuxième catégorie, il y a le fluor qui n'est plus utilisé, de par son absence d'effet antifracturaire, mais aussi l'hormone parathyroïdienne, aux effets spectaculaires, et tout récemment, le ranélate de strontium. Il va sans dire que, dans la prise en charge des patients avec ostéoporose, ces agents pharmacologiques s'ajoutent à toute une série de mesures thérapeutiques générales et nutritionnelles, incluant la correction des facteurs de risque, la prévention des chutes et de leurs conséquences (près de 40% des fractures du fémur proximal survenant en maisons pour personnes âgées, le port de protecteurs de hanches permet de réduire la conséquence des chutes), des apports suffisants de calcium (au moins 1000 mg/jour) et de protéines (1 gramme par kilo de poids corporel), un exercice physique régulier et adapté, ainsi qu'un supplément de 800 IU/jour de vitamine D. En 2002, les acquisitions thérapeutiques ont été nombreuses. La notion de nouveauté fait intervenir un jugement subjectif, dans lequel l'oubli d'une substance ou d'une étude ne signifie pas nécessairement mépris ou dédain.

Bisphosphonates

Il a été démontré dans de larges essais cliniques contre un placebo constitué de calcium et de vitamine D que les bisphosphonates, alendronate (Fosamax ^®) ou risédronate (Actonel ^®), en prise quotidienne réduisaient l'incidence des fractures. Cependant, dans toute maladie chronique, le succès du traitement dépend de la compliance, qui elle-même est déterminée en partie par la facilité d'utilisation du médicament. L'ostéoporose nécessitant un traitement régulier de longue durée, le recours à un traitement hebdomadaire a incontestablement été un progrès notable. En 2002, sont parus les résultats d'une étude comparant l'alendronate quotidien à l'alendronate hebdomadaire sur deux ans, avec des effets absolument semblables,¹ et d'une étude portant sur une année et comparant le risédronate quotidien et hebdomadaire.² Avec les deux modes d'administration, les effets sur la densité minérale osseuse de surface et sur le remodelage osseux évalué par la mesure des marqueurs biochimiques étaient en tous points similaires. Une nouveauté réside aussi dans la démonstration que l'effet antifracturaire des bisphosphonates (et aussi du raloxifène, Evista ^®, voir ci-dessous) est déjà détectable et hautement significatif au cours de la première année de traitement.³ Ce qui signifie, tant du point de vue du patient que celui du médecin, une efficacité thérapeutique démontrée déjà à court terme.

Une question souvent posée est : combien de temps faut-il traiter avec un médicament antiostéoporotique ? Du point de vue effet antifracturaire dans des études contre placebo, nous disposons de données allant jusqu'à cinq ans. Récemment, a été rapporté l'effet d'un traitement d'alendronate sur une période de dix ans. Bien qu'il n'y ait pas de contrôle au-delà des trois premières années, l'administration sur dix ans de 10 mg par jour d'alendronate a été associée à une inhibition constante du remodelage osseux et à la persistance du gain de densité minérale osseuse.⁴

Si un traitement antiostéoporotique est à entreprendre pour une période définie, dépendant de la gravité de l'ostéoporose, de la présence de facteurs de risques concomitants et de la réponse au traitement, qu'advient-il lorsque l'on arrête un traitement antirésorbant ? Après arrêt d'un inhibiteur de la résorption osseuse, le remodelage osseux reprend progressivement, de manière rapide après hormonothérapie substitutive, mais avec un effet rémanent après alendronate, la vitesse de reprise pouvant dépendre de la durée du traitement, en étant inversement proportionnelle à celle-ci.^4-6

Dans la famille des bisphosphonates utilisés dans le traitement de l'ostéoporose, l'ibandronate (Bonviva ^®) est un nouveau-né. Son utilisation sous un autre nom (Bondronat ^®) en cas d'hypercalcémie tumorale est déjà répandue. L'administration quotidienne d'ibandronate en plus de calcium et de vitamine D, ou celle d'un jour sur deux, pendant 24 jours tous les trois mois, a permis une réduction de l'incidence des fractures vertébrales dès la deuxième année de traitement.⁷ Chez les patients avec une densité minérale osseuse de surface inférieure à ­ 3 T-scores au niveau du col du fémur, un effet favorable sur les fractures non vertébrales a aussi pu être démontré. Il faut relever que ce même ibandronate avait été testé en administration intraveineuse de 1 mg par trimestre. Une telle approche revêtait un intérêt pratique évident. Cependant, si la densité minérale osseuse sous ce régime a augmenté de manière semblable à celle de la prise quotidienne, il n'y a pas eu de diminution significative de l'incidence des fractures vertébrales. Une des raisons invoquées est la non-persistance de l'inhibition du remodelage osseux au cours de l'intervalle de trois mois, conduisant potentiellement à des altérations de la micro-architecture osseuse, et partant de la résistance mécanique, lors de la reprise de la résorption à la fin de chaque cycle de trois mois. Ces résultats devraient nous inciter à la plus grande prudence avant de recourir largement à des régimes d'administration trimestrielle de bisphosphonates, si la preuve d'un effet antifracturaire n'est pas apportée, ou tout au moins la constance d'une inhibition du remodelage démontrée. Dans l'administration hebdomadaire, le remodelage est inhibé de manière constante.¹

L'ensemble des traitements de l'ostéoporose par les bisphosphonates ont été revus dans une large série d'articles analysant particulièrement les effets antifracturaires.^8-10 Cependant, une voie certainement très prometteuse est celle de l'administration intraveineuse annuelle de zolédronate. Dans une étude de phase IIb, 4 mg de zolédronate i.v. a augmenté la densité minérale osseuse de surface, mais surtout a maintenu de manière constamment abaissée le niveau de remodelage osseux.¹¹ L'effet d'une administration annuelle de zolédronate sur l'incidence des fractures, régime dont l'intérêt en termes de compliance et de facilité est indéniable, est en cours d'investigation. Dans l'attente de ces résultats, un tel traitement ne devrait pas être entrepris dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose.

Hormonothérapie substitutive

Deux méta-analyses récentes concluent à un effet favorable de l'hormonothérapie substitutive sur l'incidence des fractures tant vertébrales que du fémur proximal.^12,13 Le 17ß-estradiol par voie nasale (Aerodiol ^®) semble être efficace à plus petite dose que par voie orale sur l'augmentation de la densité minérale osseuse de surface, tout en étant associé à peu d'effets indésirables.¹⁴ Cependant, le bilan entre influences favorable et défavorable de l'hormonothérapie substitutive a été largement remis en question par la publication des résultats de la Women's Health Initiative et pourrait être moins positif qu'estimé jusqu'à présent.¹⁵ Cette étude portait sur près de 16 000 femmes et a montré sous hormonothérapie substitutive d'œstrogène et de progestatif une augmentation légère mais significative du risque de maladies cardiovasculaires et de cancer du sein, tout en confirmant un effet favorable sur la prévention des fractures. Une réduction de l'incidence du cancer du côlon a aussi été trouvée. Dans cette étude, la moyenne d'âge des sujets était de plus de 65 ans et une large proportion était obèse ou était traitée pour une hypertension artérielle ou une hyperlipémie. Dans ces conditions, le recours à une hormonothérapie substitutive d'une durée de moins de cinq ans pour prévenir et traiter les symptômes invalidants du climatère ne saurait être remis en question.¹⁶

Modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes

Cette classe de substances a été initialement développée comme traitement des cancers du sein hormono-dépendants. Des effets comme agonistes, semblables aux œstrogènes au niveau de l'os et du métabolisme des lipides, et antagonistes au niveau du sein et de l'utérus, ont été démontrés et sont en relation avec la présence spécifique en fonction des tissus de coactivateurs et de corépresseurs à l'action des œstrogènes. L'un de ces SERM, le raloxifène (Evista ^®) réduit l'incidence des fractures vertébrales dans une étude portant sur trois ans.¹⁷ En 2002, ont été présentés une confirmation à quatre ans, des résultats à trois ans¹⁸ et une action antifracturaire déjà détectable au cours de la première année de traitement.¹⁹ Jusqu'à présent, le raloxifène s'est montré actif principalement sur les fractures vertébrales, mesurées par morphométrie quantitative sur des radiographies séquentielles ou accompagnées de manifestation clinique, à l'exclusion des fractures non vertébrales. Une récente analyse a suggéré la possibilité d'une efficacité du raloxifène sur les fractures non vertébrales lorsqu'administré à des patientes avec un haut degré de déformation des corps vertébraux, signant une ostéoporose particulièrement sévère.²⁰

Deux inhibiteurs de la résorption osseuse avec des mécanismes d'action différents tels que le SERM raloxifène et le bisphosphonate alendronate ont été étudiés seuls et en combinaison.²¹ L'effet sur la densité minérale de surface a été supérieur avec l'association des deux substances qu'avec chacune séparément. Un meilleur effet antifracturaire n'est pas établi. Par ailleurs, le risque d'addition des effets indésirables et des coûts devrait limiter le recours à une telle association qu'à des cas très particuliers.

Perspectives

Face à une diminution de la masse osseuse et à des défauts micro-architecturaux compromettant la solidité du squelette qui définissent l'ostéoporose, des agents capables d'augmenter cette masse, d'être des anabolisants osseux, et de restaurer la résistance mécanique, sont hautement souhaitables. 

Tériparatide (hormone parathyroïdienne(1-34), Forteo ^®)

Nombre d'études chez l'animal d'expérience ont montré un gain en masse, en architecture et en solidité sous administration intermittente (une fois par jour, ou 2 à 3 fois par semaine) de PTH ou de ses dérivés.²² Une diminution spectaculaire de plus de 60% des fractures vertébrales a été rapportée sous PTH(1-34) donnée de manière sous-cutanée quotidienne à des femmes ostéoporotiques.²³ Récemment, il a été décrit que cette substance augmente la densité minérale osseuse de surface chez des individus de sexe masculin d'environ 6% en un an, et ceci de manière indépendante de l'âge, de la présence ou pas de fracture, ou du niveau des hormones sexuelles.²⁴

Ranélate de strontium (Protos®)

Cet agent stimule la formation osseuse, sans augmentation simultanée de la résorption. En ce sens, il agit comme un découpleur de la formation et de la résorption. Dans des études de prévention et de phase IIb, le ranélate de strontium a montré un effet favorable sur la densité minérale osseuse de surface,^25,26 bien qu'une partie du gain apparent de masse minérale osseuse soit attribuable au ion strontium lui-même, incorporé dans le minéral osseux et absorbant davantage les rayons X que ne le fait le calcium. Dans une étude randomisée à double insu, contrôlée contre calcium et vitamine D, portant sur 1649 femmes ostéoporotiques, dont la moitié a été traitée par 2 g/jour de ranélate de strontium pendant trois ans, le nombre de patientes avec une nouvelle fracture vertébrale a été réduit de 41%.²⁷ Une réduction de 40% a déjà été enregistrée au cours de la première année de traitement. Une seconde étude a confirmé les résultats de la première et a, de plus, rapporté une diminution des fractures non vertébrales sous ranélate de strontium.²⁸

Conclusions

L'année 2002 a été très riche en résultats
d'évaluations cliniques de nouvelles substances ou de nouvelles formulations. Ces nouveautés vont être certainement profitables à nos patients souffrant d'ostéoporose, pour autant qu'elles offrent une meilleure efficacité antifracturaire, une meilleure tolérance, ou une plus grande facilité d'emploi. Pour certaines substances ou formulations prometteuses, il convient d'attendre avec patience l'établissement d'un dossier scientifique plus complet et leur enregistrement officiel. Pour les médicaments à disposition, la difficulté de choix réside dans leur indication respective face au patient ostéoporotique. Le schéma proposé par Ego Seeman d'Australie est d'une utilité pratique certaine (fig. 1).²⁹ De toute façon, les agents pharmacologiques antiostéoporotiques doivent s'intégrer dans la prise en charge globale évoquée dans l'introduction.