La recherche clinique : un parent pauvre de la recherche fondamentale biomédicale

Au cours de l'année 2002 nous avons entendu à de multiples niveaux des appels de détresse concernant l'avenir de la recherche clinique dans notre pays. Et pourtant le moment est bien propice pour cette activité. On assiste à une véritable explosion dans les domaines de la biotechnologie, de la génomique, et dans une multitude de domaines prometteurs pour la médecine. Pour que ces développements puissent bénéficier de près ou de loin à nos patients, l'évaluation des nouvelles techniques et des nouveaux médicaments doit être validée par la recherche clinique. Cette recherche s'effectue en priorité, mais pas toujours heureusement dans des pays développés. Pendant longtemps, la Suisse a eu la capacité d'être à la pointe dans le développement de nouveaux médicaments, grâce à l'industrie pharmaceutique, et dans des protocoles de physiopathologie grâce à la qualité des teams universitaires. Malheureusement, lorsqu'on analyse la situation actuelle, on se rend compte que la recherche clinique en Suisse est menacée. Une des raisons est le manque de soutien de nos autorités et secondairement des hôpitaux dans ce domaine. En effet, jusqu'à il y a peu de temps le Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNRS) a consacré la plus grande part de son budget à la recherche biomédicale de base. Les hôpitaux ont d'autres défis financiers et en général les moyens utilisés ces dernières années ont été consacrés surtout à la recherche sur l'amélioration de la qualité des soins et à la formation du personnel. Heureusement, cette situation est en train de changer : le FNRS et les grands hôpitaux comme les Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) envisagent de développer de nouveaux programmes axés sur la recherche clinique. En plus, et ceci est important malgré les difficultés, une recherche de qualité continue à être réalisée en Suisse. Le domaine de l'infectiologie est un domaine où beaucoup a été fait pour la recherche clinique, comme le témoignent d'autres articles de ce numéro de Médecine et Hygiène. Dans ce premier article nous nous proposons de revoir les éléments essentiels et les définitions utilisés en recherche clinique visant à introduire de nouveaux médicaments et de citer quelques exemples de ce que l'on fait en infectiologie à l'Hôpital universitaire de Genève.

La recherche clinique testant de nouveaux médicaments : définition et notions de base

Il s'agit d'une recherche effectuée chez l'être humain malade ou non, dont l'objectif est l'amélioration de la santé humaine à travers le progrès des techniques de soins, tout en respectant la personnalité et l'intégrité de chaque individu. Une des méthodes souvent utilisée consiste à comparer différents groupes de personnes (deux ou plus) en utilisant différents traitements afin de déterminer l'efficacité de l'un des traitements par rapport aux traitements déjà établis.

La recherche qui se pratique chez l'être humain est faite par des équipes multidisciplinaires composées de médecins, pharmaciens, pharmacologues, laborantins et infirmières, entre autres.

Elle se fait avec une grande précaution et suivant des critères éthiques, légaux et sociaux. Ces critères sont établis pour protéger les patients d'effets secondaires (résultat d'un traitement différent de celui qui est recherché) ou indésirables (réaction nocive ou inattendue survenant chez des patients soumis à un traitement par un ou plusieurs médicaments). Ces critères servent également à récolter de manière fiable des données dont l'analyse précise permet d'obtenir des informations supplémentaires sur la maladie et son traitement. Le système de vérification et d'évaluation utilisé permet d'assurer que les études présentent le moins de risques possibles et qu'elles se déroulent avec le plus d'objectivité. Des critères sociaux sont appliqués pour assurer la confidentialité des données personnelles et le respect du malade.

Pendant la phase clinique de la recherche, l'innocuité et l'efficacité de ces nouveaux médicaments sont étudiées d'abord chez des volontaires sains, puis chez des patients malades. Ensuite, des études cliniques d'envergure sont entreprises à une plus grande échelle dans la phase finale du processus de mise au point d'un traitement. Suivent les études de post-commercialisation et les programmes d'évaluation clinique, conçus pour obtenir une expérience plus importante du nouveau médicament, qui complètent la recherche clinique.

La recherche clinique menée avant la commercialisation comprend beaucoup de phases d'essai qui peuvent s'échelonner sur dix ans ou plus, coûter des centaines de millions de francs et regrouper des milliers de patients et des centaines de chercheurs.

Les personnes qui participent aux études cliniques, qu'elles soient des patients ou des volontaires sains, sont recrutées par des médecins. La recherche clinique est réalisée le plus souvent à l'hôpital, le lieu de l'innovation médicale, mais aussi chez les patients en consultation ambulatoire ou avec la collaboration des médecins en ville.

Etudes cliniques pour tester un nouveau médicament

Cette évaluation peut se faire de différentes manières :

I Nouveau médicament administré seul : essais cliniques non comparatifs.

I Nouveau médicament en comparaison avec le médicament considéré comme médicament de référence ou comparateur (pour être le plus efficace avec le moins d'effets indésirables) : essais cliniques comparatifs pour le traitement d'une pathologie.

I Nouveau médicament en comparaison avec placebo (substance, qui n'a aucun effet sur l'organisme, dépourvu de produit actif), administré au groupe témoin d'un essai clinique : essais cliniques comparatifs.

Les médicaments utilisés pour l'étude clinique peuvent être administrés soit en double aveugle (lorsque le patient et le médecin responsable de l'étude ne savent pas quel produit lui est effectivement administré) ou aveugle (le patient ou le médecin de l'étude ne connaissent pas quel produit est effectivement administré). Dans le cas où les médicaments utilisés pour l'étude clinique seraient administrés en connaissance des participants, il s'agit d'une étude de type ouvert.

Dans le cas des études où il y a plus qu'un médicament, les patients sont affectés au hasard à l'un des traitements ; ce sont des études randomisées. Une liste avec des codes créée à l'aide d'un ordinateur permet que tous les patients aient les mêmes chances de faire partie d'un groupe ou de l'autre. De cette manière, les différents facteurs qui pourraient influencer la réaction des patients au traitement se trouvent également répartis dans le groupe de référence et le groupe expérimental.

Comme il s'agit d'un nouveau médicament, la recherche clinique essaie de répondre aux plusieurs questions, entre autres pour quelle pathologie doit-il être utilisé.

La recherche permet de trouver les données pharmacologiques d'un médicament (étude de l'action d'un médicament dans le corps humain), soit la pharmacocinétique (pour établir l'absorption, la diffusion, la transformation et l'élimination) et la pharmacodynamique (la dose à administrer pour obtenir des concentrations efficaces), pour établir la tolérance et la dose la plus adéquate de ce nouveau médicament.

Les phases d'une étude clinique portant sur un nouveau médicament

Après la réalisation de la phase pré-clinique (études des nouvelles molécules in vitro, en laboratoire et chez l'animal), les promoteurs peuvent procéder à des études chez l'être humain ou phase clinique. Cette partie de la recherche est réalisée en quatre phases progressives appelées phase I, II, III, IV.

La phase I consiste en études de pharmacocinétique et d'innocuité des nouveaux médicaments chez un nombre restreint de volontaires sains, par exemple de dix à vingt personnes (taille d'échantillon). C'est la première administration à l'humain, et elle peut durer un jour (dose unique) à plusieurs semaines (doses répétées). Les personnes sont généralement hospitalisées pendant l'essai pour être suivies de près.

La phase II des études suit la phase précédente, qui a déjà indiqué la sécurité du traitement. Le nouveau médicament est alors évalué chez des patients (dix à quarante personnes) et cette phase permet de recueillir les premières informations sur son efficacité. Les données pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et observation de la toxicité avec la survenue d'effets secondaires permettent de trouver les doses les plus adéquates. L'interaction médicamenteuse est aussi recherchée pendant cette phase. Ces essais, la plupart randomisés, peuvent également comparer le nouveau médicament à un traitement de référence ou à un placebo. Normalement, c'est une phase de courte durée. Elle peut être subdivisée en : phase II (a) quand la médication est administrée à des volontaires sains mais stratifiés, avec un groupe de patients jeunes et un groupe de patients âgés et phase II (b) quand l'efficacité de la médication est vérifiée. Les personnes sont hospitalisées pendant l'essai pour être suivies de près.

La phase III compare ce nouveau traitement à un traitement de référence ou à un placebo. Cette phase se réalise chez un grand échantillon (par exemple 200 patients) et sur de plus longues périodes afin d'obtenir une compréhension approfondie de ses risques et de ses bienfaits, les preuves d'efficacité et/ou de supériorité du produit qui y sont associées et la vérification statistique de l'hypothèse établie comme objectif primaire dans le protocole de recherche.

A cause de la grande taille de son échantillon, cette phase se déroule le plus souvent dans plusieurs centres de recherche (multicentrique), plutôt que dans un seul centre (monocentrique). Une fois les essais terminés, les données d'efficacité et de toxicité sont analysées par des experts indépendants. Cette analyse et ces vérifications durent plusieurs mois. C'est au cours de la phase III que l'approbation de mise sur le marché peut être obtenue auprès des institutions responsables.

Pour qu'un nouveau médicament soit commercialisé, la compagnie pharmaceutique doit faire la demande auprès de Swissmedic (ancien Office intercantonal des médicament OICM) et doit lui fournir toutes les informations recueillies lors des essais cliniques.

La phase IV ou études de «postmarketing» permet d'évaluer les effets à long terme des traitements (pharmacovigilance) sur la qualité de vie des patients, l'innocuité à long terme (pharmaco-épidémiologie), de même que leur rapport coût-efficacité sur la population (pharmaco-économie). Le regroupement de plusieurs milliers de patients dans différents pays permet d'accumuler des informations pratiques (par exemple efficacité, toxicité) essentielles avant de «mettre sur le marché» un nouveau médicament.

L'éthique et le patient dans le cadre d'une étude clinique

Participer à une étude clinique peut amener des bénéfices évidents pour le patient car il peut recevoir un nouveau médicament très utile, mais c'est aussi prendre des risques. Le traitement testé peut être peu connu par rapport à l'efficacité et aux effets secondaires.

Initialement le protocole doit être analysé ou élaboré par l'équipe de recherche qui veut l'implémenter. Ensuite il est soumis à la Commission centrale d'éthique de recherche concernant l'être humain de l'institution, puis il est acheminé vers la Commission d'éthique du département concerné qui évalue son utilité, ses risques et ses bénéfices.

Une fois l'étude commencée, le patient doit être mis au courant et pouvoir discuter de ses différentes questions avec le médecin qui lui propose l'étude. Après, il peut faire son choix personnel. Si le patient le souhaite, il peut avoir aussi une discussion avec ses proches et son médecin traitant avant de prendre une décision.

Le patient est libre de refuser de participer à un essai clinique. D'autre part, le patient est libre de ne pas continuer à faire partie d'un essai, en tout temps, sans que cette décision pose de problème avec le médecin traitant. Dans ce cas, le patient aura l'accès aux traitements utilisés habituellement.

La recherche clinique doit respecter les principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains : la réglementation imposée par la Déclaration d'Helsinki, la «Good Clinical Practice» (GCP) et «International Harmonization Conference» (IHC), qui ensemble ont établi les normes pour tous les aspects éthiques de la recherche chez l'humain. En Suisse à partir de janvier 2002 la Loi sur les produits thérapeutiques (LPTh) est aussi applicable aux recherches médicales.

Les recommandations destinées à guider les médecins dans les recherches biomédicales (Déclaration d'Helsinki, Helsinki, 1964), ont été amendées à plusieurs reprises pour les adapter aux changements évolutifs (Tokyo, 1975 ; Venise, 1983 ; Hongkong, 1989 ; (somerset West, 1996 ; Edimbourg, 2000).

L'ensemble des dispositions qui garantissent la qualité dans la conduite d'un essai, le recueil des résultats, les droits et la sécurité des personnes participantes, ainsi que la confidentialité des informations est établi par «Good Clinical Practice (GCP)».

Les normes de qualité éthique et scientifique internationales s'appliquent à la conception et à la réalisation d'études auxquelles participent des sujets humains, ainsi qu'à l'enregistrement et à la présentation des données relatives à ces études. Le respect de ces normes garantit au public que les droits, la sécurité et le bien-être des sujets participant à l'étude sont protégés conformément aux principes découlant de la Déclaration d'Helsinki et que les données sur les études cliniques sont fiables.

La «International Harmonization Conference» vise à introduire une norme unifiée en Europe, au Japon et aux Etats-Unis à laquelle les autorités réglementaires respectives pourront se référer pour la validation mutuelle des données requises pendant la recherche clinique.

Déroulement d'une étude clinique

Le promoteur de l'étude (personne qui prend l'initiative et la responsabilité de la recherche) peut être une compagnie pharmaceutique, un hôpital, un organisme public ou privé. Le promoteur écrit le protocole. Ce document décrit la justification, les objectifs, la méthodologie et les méthodes d'analyse statistique d'un essai thérapeutique et précise les conditions dans lesquelles cet essai doit être réalisé et géré. Dans les études internationales, tous les pays qui participent à une même étude utilisent le même protocole et les mêmes procédures relatives au consentement des patients, et exigent la même approbation des comités d'éthique locaux. Le promoteur fait le choix des centres (lieux où se déroulent les activités de la recherche clinique liées à l'étude).

Les participants sont informés sur tous les aspects de l'étude et doivent signer un formulaire d'information et consentement. Ce document est destiné au patient, afin de lui présenter le plus simplement possible l'étude, ses droits, les risques et aussi de recueillir son consentement.

Pour l'inclusion des patients aux études cliniques on doit vérifier que le patient remplit les critères d'inclusion (raisons médicales pour lesquelles une personne peut participer à un essai) et les critères d'exclusion (raisons médicales pour lesquelles une personne ne peut pas participer à un essai). Par exemple, la plupart des essais ne permettent pas aux femmes enceintes de participer. Les autres ne permettent pas la prise de certains médicaments ou n'acceptent pas les personnes qui ont certaines pathologies.

Pour la suite de la recherche clinique on est obligé de remplir un cahier d'observation ou «case report form» (CRF) pour chaque patient. Ceci est le document sur lequel les renseignements concernant la personne participant à l'étude sont rédigés à partir des documents sources (par exemple dossier médical original qui contient l'information en rapport avec ses données cliniques, administratives, résultats de laboratoire, radiologie entre autres).

Toutes les informations recueillies pendant la recherche clinique sont traitées avec la plus stricte confidentialité, de même que l'identité d'un sujet.

Toutes les données sont surveillées et font l'objet de vérifications selon les mêmes normes de qualité, ce qui permet d'utiliser ces résultats dans les demandes d'homologation partout dans le monde. 

La recherche clinique de la Division des maladies infectieuses (HUG)

La Division des maladies infectieuses (DMI) de l'Hôpital universitaire de Genève (HUG) participe activement dans le domaine de la recherche clinique, dans de multiples domaines ayant comme but l'amélioration de la qualité des soins par l'évaluation des nouvelles techniques diagnostiques et thérapeutiques et la promotion du progrès médical (tableaux 1 et 2).

A l'heure actuelle la DMI participe à de nombreuses études cliniques, dont certaines sont menées à l'échelle internationale, dans de nombreux pays et régions du monde.

Nous ne mentionnerons pas la recherche effectuée sur le sida, ainsi que dans les domaines de la Qualité des soins et de la prévention et contrôle de l'infection car d'autres articles de ce numéro de Médecine et Hygiène l'évoquent.

Le groupe d'études cliniques de la Division des maladies infectieuses (ECDM) a été créé en 1993. Il est composé d'un médecin coordinateur et de deux à quatre médecins assistants (selon le nombre d'études cliniques en cours) qui consacrent la plupart de leur temps à la recherche clinique, tout en ayant parallèlement une autre activité clinique ou d'enseignement.

L'objectif principal de ce groupe est de participer au développement de nouvelles thérapies en matière de maladies infectieuses (tableau 3). Il entreprend des protocoles de phase I-II, de phase II, de phase III et de phase IV, et a déjà pris part à plus de cinquante différentes études cliniques au cours des dernières années. Ces études sont effectuées en collaboration avec la plupart des départements de notre institution. Il ne faut pas oublier que beaucoup d'assistants de notre institution, soit dans le cadre de leur thèse, soit par intérêt scientifique, participent de manière permanente activement à la réalisation d'études cliniques de très grande qualité.

La réponse des autorités hospitalières locales, au niveau suisse en particulier, dans le domaine de la formation en recherche clinique

Au niveau des hôpitaux universitaires des réponses pour améliorer la qualité et la performance de la recherche clinique sont en train de voir le jour.

Par exemple au niveau du Département de médecine interne des HUG, le Pr René Rizzoli dirige le groupe de travail du Département de médecine interne «Recherche clinique» qui a proposé les mesures suivantes :

1. Favoriser les interactions avec d'autres groupes et/ou avec la recherche fondamentale pour augmenter la masse critique et/ou le bassin de recrutement.

2. Promouvoir et soutenir la formation en recherche clinique des médecins et des professions paramédicales.

3. Promouvoir la création de collaborations professionnelles en recherche clinique, un réseau de personnes ressources, y compris une aide à la formulation de projets, à l'analyse des résultats et à la rédaction de rapports. Cette initiative devrait s'intégrer dans un projet institutionnel en développement, qui viserait à créer de tels postes dans chaque département, avec un financement mixte (départemental et central).

4. Faciliter l'obtention des moyens financiers (en personnel et en matériel).

5. Accélérer et simplifier les démarches administratives.

6. Améliorer l'image de marque et la perception de la recherche clinique, insister sur sa nécessité.

7. Promouvoir l'esprit de recherche clinique à tous les échelons du Département de médecine interne.

8. Défendre l'esprit de recherche clinique auprès des autorités hospitalo-universitaires.

9. Créer une structure de type «clinical research center» orientée sur l'investigation hospitalière ou sur des études de sujets ambulatoires. Constitution d'un pool de personnes expertes.

10. Pratiquement, le Département de médecine interne a créé une consultation de soutien à la recherche clinique qui est à disposition de tous ses médecins pour tous les problèmes méthodologiques associés à ce domaine.

Au niveau des HUG, un programme de formation post-graduée dirigé par le Pr Thomas Pernegger, intitulé «Initiation à la recherche clinique» permet l'obtention d'une information de base dans le domaine de la recherche clinique. Récemment, Monsieur Bernard Gruson, directeur général des HUG, a annoncé la création, en 2003, d'une fondation pour soutenir les activités et la recherche clinique des HUG.

Finalement au niveau suisse, l'Association suisse de médecine pharmaceutique (ASMP) proposera un programme accessible à tous les médecins, leur permettant d'obtenir un Certificat d'aptitude technique (CAT) en recherche clinique. Un programme similaire devra être mis sur pied dans le secteur des soins (spécialisation comme infirmière de recherche).

Tous ces efforts permettent de prédire que la recherche clinique va s'améliorer et que l'on verra à l'avenir une recherche clinique de qualité dans notre pays.

Conclusions

Au vu de tout ce qui vient d'être dit, il est évident que tout hôpital universitaire doit renforcer la recherche clinique ; il doit avoir dans sa structure de multiples équipes cliniques capables d'inscrire leurs activités de soins dans une perspective de recherche.

Cette recherche doit être d'excellente qualité et doit se consacrer non seulement à des pratiques soignantes, mais aussi à des questions épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques.

Le coût financier des études cliniques est très élevé. L'utilisation de nouvelles techniques et de nouveaux traitements, de médicaments coûteux, et le suivi des patients qui participent aux essais cliniques demande des ressources supplémentaires. C'est pour ces raisons que la plupart des études cliniques portant sur de nouveaux médicaments sont financées par les compagnies pharmaceutiques. Il est important d'obtenir un financement institutionnel ou gouvernemental qui permette à la recherche clinique de devenir plus indépendante et d'éviter d'éventuels conflits d'intérêt avec les compagnies privées.¹⁶ La récente réponse de nos autorités aux niveaux hospitalier et fédéral semble très positive.

En fin de compte, l'intégration de la recherche clinique dans la stratégie des hôpitaux universitaires permet la validation scientifique des connaissances médicales et l'inclusion des innovations thérapeutiques dans le système de santé et surtout l'amélioration de la qualité des soins aux patients.