Introduction

Chaque année, les congrès de cardiologie et d'hypertension sont ponctués par la présentation toujours très attendue de résultats de grandes études cliniques, prospectives, contrôlées et randomisées qui tiennent généralement le haut de l'affiche. Les années 2000 à 2002 n'ont pas failli à la tradition. Ainsi, dans le domaine de l'hypertension artérielle, plusieurs essais cliniques impliquant souvent des dizaines de milliers de patients ont été présentés. Ces études ont couvert de nombreux aspects encore peu clairs de la prise en charge des patients hypertendus comme la prévention de la récidive de l'accident vasculaire cérébral par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (étude PROGRESS), le rôle des antagonistes de l'angiotensine II dans la prise en charge des patients hypertendus souffrant d'un diabète de type II avec ou sans néphropathie (études RENAAL, IDNT, IRMA, MARVAL) ou l'utilité des antagonistes de l'angiotensine II dans la prévention des complications cardiovasculaires chez des patients hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche (étude LIFE). D'autres études avaient pour objectif principal de comparer l'impact sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire, des anciennes (diurétiques) et des nouvelles classes (antagoniste du calcium et inhibiteurs du système rénine-angiotensine) de médicaments. Il s'agissait là de l'objectif principal de l'étude ALLHAT et de l'essai conduit par l'Australian National Blood Pressure Study Group). Comme d'habitude, ces études ont suscité de grands débats au sein de la communauté médicale. Le but de cet article est donc de présenter brièvement les résultats de quelques-unes de ces études et de discuter leurs implications pour la prise en charge de nos patients hypertendus. Avant de tirer des conclusions, il faudra cependant tenir compte des conditions dans lesquelles chacune de ces études a été réalisée.

Avantages et limites des grands essais cliniques randomisés et contrôlés

Les essais cliniques prospectifs, randomisés et contrôlés sont toujours considérés comme la référence qui produit le plus grand niveau de preuve clinique lorsqu'il s'agit d'évaluer l'utilité ou la pertinence d'une approche thérapeutique ou d'une mesure diagnostique. Ce sont donc ces essais qui définissent la plupart du temps les recommandations pour la pratique qui seront édictées par les spécialistes. Il est vrai que ces études sont en principe réalisées avec beaucoup de soins et une méthodologie adéquate (randomisation, double aveugle, etc.). Le nombre de patients inclus dans ces essais est si grand que le pouvoir statistique est en général suffisant pour pouvoir répondre à la question posée. Quelques avantages reconnus des essais cliniques sont présentés dans le tableau 1.

Néanmoins, les résultats de ces essais cliniques sont souvent remis en question par d'autres spécialistes ainsi que par les praticiens qui les trouvent parfois difficilement applicables au quotidien. La critique la plus fréquente qui est faite aux grands essais cliniques, est que les patients ne correspondent pas vraiment à la clientèle des médecins généralistes. Les patients inclus dans les études seraient à ce point sélectionnés qu'ils ne reflètent plus la population générale suivie par des médecins installés. A cela s'ajoute le fait que malgré la complexité de ces études, de nombreux points restent parfois mal définis comme indiqués dans le tableau 1. Pour tirer des conclusions des grands essais cliniques, il est donc primordial de bien connaître les conditions dans lesquelles chaque essai a été réalisé. Cela permettra parfois de tempérer l'enthousiasme des investigateurs et des promoteurs pharmaceutiques qui ont conduit ou financé ces essais et qui diffusent les résultats.

Prévention de la récidive d'accident vasculaire cérébral

Il existe une relation linéaire et continue entre le niveau de pression artérielle systolique et/ ou diastolique et la probabilité de développer un accident vasculaire cérébral (AVC). D'autre part, la baisse de la pression artérielle est certainement l'approche thérapeutique la plus efficace pour diminuer la survenue des accidents vasculaires cérébraux. En effet, presque tous les grands essais cliniques ont démontré que le contrôle de la pression artérielle permet de diminuer le risque d'AVC d'environ 40%. Après un premier AVC, le risque de récidive est très élevé puisqu'un patient sur six va développer un nouvel accident vasculaire dans les cinq ans. Avant l'étude PROGRESS, aucun grand essai randomisé, contrôlé n'avait démontré qu'une baisse de la pression artérielle a un impact favorable sur la récidive d'AVC chez les patients hypertendus ou normotendus. Le but de l'étude PROGRESS était donc d'évaluer l'impact d'une baisse de la pression artérielle sur la récidive d'AVC quelle que soit la pression artérielle de base.¹

Dans cet essai, 6105 patients avec des antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire, ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 3054) soit un traitement à base de perindopril (4 mg /jour) associé ou non à un diurétique (indapamide). La nécessité d'ajouter un diurétique était laissée à la discrétion des médecins traitants. Ces derniers n'avaient pas d'objectif thérapeutique pré-défini pour ce qui concernait la pression artérielle. L'hypertension artérielle était définie comme une pression artérielle > 160/90 mmHg. La durée du suivi était de 3,9 années.

En cours d'étude, 22% des patients ont interrompu leur traitement. A la fin de l'étude, les patients du groupe traité avaient une pression artérielle plus basse de 9,0/4,0 mmHg par rapport au placebo. Pour ce qui concerne les AVC, 10% des patients traités ont développé un nouvel AVC contre 14% dans le groupe contrôle sous placebo (p

Les conclusions de cette étude sont donc qu'une baisse de la pression artérielle permet de diminuer le risque de récidive d'AVC. Le bénéfice du traitement survient apparemment quel que soit le niveau de pression artérielle de départ. Cela pose donc la question de traiter précocement des patients normotendus comme nous le faisons aujourd'hui pour la néphroprotection chez les patients diabétiques. Aujourd'hui, nous n'avons que l'étude PROGRESS pour soutenir une telle attitude. Avant de changer notre pratique, il serait utile d'avoir une confirmation par un autre essai clinique de prévention secondaire. L'étude PROGRESS a été réalisée avec le perindopril et l'indapamide : faut-il donc utiliser les IEC en première intention pour cette prévention ? Malheureusement, le protocole de l'étude est tel qu'il ne permet pas de répondre à cette question. Nous ne pouvons donc pas conclure que les IEC seuls sont les médicaments de premier choix dans cette indication. Le message principal reste donc qu'il faut corriger strictement la pression artérielle chez tout patient hypertendu qui a subi un AVC.

Etude PROGRESS

Ce que l'on peut dire

Une baisse de la pression artérielle permet de réduire le risque de récidive d'AVC chez les patients qui ont des antécédents d'AVC ou d'ischémie cérébrale transitoire et ce, quel que soit le niveau de pression artérielle de base (hypertendu ou normotendu).

Ce que l'on ne peut pas dire

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine sont les médicaments de premier choix dans la prévention de la récidive d'AVC.

Prévention de la néphropathie dans le diabète de type 2

La prévalence du diabète, et en particulier du diabète de type II, augmente constamment. Le blocage du système rénine-angiotensine s'est révélé utile pour prévenir la survenue d'une insuffisance rénale chronique et ralentir la progression de la néphropathie.² Dans le cadre du diabète de type II, en dehors du contrôle de la pression artérielle, aucune classe de médicaments antihypertenseurs ne pouvait vraiment être recommandée en première intention pour ralentir la progression car il n'y avait pas d'études prospectives, randomisées et contrôlées. C'est donc pour répondre à cette question que plusieurs grands essais cliniques ont été réalisés ; deux études ont inclus des patients hypertendus diabétiques avec une insuffisance rénale préexistante pour étudier la progression (RENAAL, IDNT) alors que d'autres ont enrôlé des patients qui avaient une microalbuminurie mais pas d'insuffisance rénale.^3-6

Dans l'étude RENAAL, 751 patients ont reçu du losartan (50-100 mg/j) et 762 un placebo en plus de leur traitement habituel qui ne devait pas contenir de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine (IEC en particulier).³ Dans l'étude IDNT, 1715 patients hypertendus diabétiques ont été randomisés en trois groupes : irbesartan 300 mg/j, amlodipine 10 mg/j et placebo.⁴ Les trois traitements ont été donnés en plus du traitement habituel qui ne comprenait aucun antagoniste du calcium ou inhibiteurs du système rénine-angiotensine. Dans les deux études, l'objectif principal était la progression de l'insuffisance rénale définie comme un doublement de la créatinine plasmatique, le développement d'une insuffisance rénale terminale ou le décès du patient. Les résultats des deux essais démontrent que le blocage du système rénine-angiotensine permet de ralentir le déclin progressif de la fonction rénale. Dans le cadre de IDNT, l'irbesartan s'est montré supérieur à l'amlodipine. Toutefois, il faut remarquer les points suivants : 1) les patients n'ont pas atteint la pression cible attendue chez un patient diabétique protéinurique (

D'autres essais cliniques dans le diabète de type II se sont donnés comme objectif de démontrer l'utilité des antagonistes de l'angiotensine dans la prévention du développement d'une protéinurie.^5,6 Dans ces cas, l'objectif primaire était le passage d'une microalbuminurie à une macroalbuminurie. Dans une première étude, 590 patients hypertendus avec un diabète de type II et une microalbuminurie ont été randomisés pour recevoir un placebo, de l'irbesartan 150 mg/j ou de l'irbesartan 300 mg/j.⁵ Dans une deuxième étude (MARVAL), 332 patients avec un diabète de type II et une microalbuminurie, mais pas nécessairement hypertendus, ont été randomisés pour recevoir 80 mg de valsartan (n = 169) ou 5 mg d'amlodipine (n = 163).⁶ Ces deux essais ont démontré très clairement l'utilité du blocage des récepteurs AT1 de l'angiotensine pour ralentir la progression de l'atteinte rénale dans le diabète de type II. De ces essais, on retiendra surtout que la dose efficace d'irbesartan est de 300 mg/j et que la néphroprotection survient quelle que soit la pression artérielle de départ. Les patients bénéficient donc du traitement même s'ils sont normotendus.

Néphroprotection dans le diabète de type II

Ce que l'on peut dire

Dans le diabète de type II, l'utilisation des antagonistes de l'angiotensine II permet de ralentir la progression de l'insuffisance rénale et le passage de la microalbuminurie à la protéinurie.

Ce que l'on ne sait pas

Aujourd'hui, on ne sait pas si les antagonistes de l'angiotensine II sont supérieurs aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine chez le patient diabétique. Ils sont cependant mieux tolérés.

Hypertension artérielle et hypertrophie ventriculaire gauche

De nombreuses études ont démontré que la normalisation de la pression artérielle permet de réduire les complications cardiovasculaires. Toutefois, les patients hypertendus traités ont toujours un risque cardiovasculaire élevé. Cela est peut être lié au fait que certaines atteintes d'organes cibles ne sont pas complètement corrigées. L'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) est un indicateur puissant et indépendant du risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire chez l'hypertendu. L'étude LIFE avait donc pour but de déterminer si le blocage du système rénine-angiotensine avec le losartan permet d'obtenir une meilleure régression de l'HVG qu'un bêta-bloquant et par ce biais permet une meilleure prévention des complications cardiovasculaires.⁷

Cet essai clinique a inclus 9193 patients hypertendus avec une hypertrophie ventriculaire gauche démontrée à l'électrocardiogramme. Les patients ont reçu soit du losartan 50-100 mg/j (n = 4605) soit de l'aténolol 50-100 mg/j (n = 4588) associé à un diurétique et à d'autres agents hypotenseurs si nécessaire. La durée du suivi a été de quatre ans. L'objectif primaire était la morbidité et la mortalité cardiovasculaire, un objectif combiné incluant l'infarctus, l'accident vasculaire cérébral et le décès d'une cause cardiovasculaire. Les patients traités par losartan et aténolol avaient une pression comparable en fin d'étude (respectivement 144/81 vs 145/81 mmHg). Sous losartan, on a trouvé une diminution plus importante de l'HVG que dans le groupe aténolol (p

Sous losartan, l'objectif primaire était significativement réduit : 508 patients ont développé un événement sous losartan contre 588 dans le groupe aténolol. Ce bénéfice est attribuable principalement à une baisse importante des accidents vasculaires cérébraux (232 sous losartan contre 309 sous aténolol, p

Par la suite, deux sous-analyses de l'étude LIFE ont été réalisées, l'une chez les patients diabétiques⁸ et l'autre chez les patients présentant une hypertension systolique isolée.⁹ La première a démontré que le bénéfice lié à l'administration du losartan est encore supérieur chez le patient diabétique. En effet, dans cette population de patients (n = 1195), le losartan diminue significativement l'objectif primaire combiné mais aussi la mortalité cardiovasculaire et la mortalité totale. En revanche, l'effet sur les AVC n'était pas significatif. Dans ce groupe, le losartan a aussi produit une baisse significative de la microalbuminurie. L'analyse de la population des patients présentant une hypertension systolique isolée est aussi très intéressante. En effet, dans cette sous-analyse de 1326 patients, le losartan était très supérieur à l'aténolol pour ce qui est de diminuer l'objectif primaire combiné d'AVC, d'infarctus et de mort d'origine cardiovasculaire malgré un contrôle tensionnel comparable (TA de 146/75 mmHg à la fin de l'étude). Le bénéfice du losartan est particulièrement marqué pour la prévention des AVC (- 60%) et la diminution de la mortalité cardiovasculaire (- 54%). Aucune différence n'a été constatée pour la prévention de l'infarctus.

L'étude LIFE et ses sous-analyses démontrent donc que le blocage du système rénine-angiotensine avec le losartan permet de diminuer les complications cardiovasculaires et en particulier les AVC de manière plus importante qu'un bêta-bloquant chez les patients hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche. Les patients diabétiques et les malades avec hypertension systolique isolée profitent tout particulièrement de cette approche thérapeutique. Il faut relever que dans l'étude LIFE, la majorité des patients ont reçu 100 mg de losartan et que ce dernier était souvent associé à d'autres hypotenseurs pour atteindre l'objectif thérapeutique. D'autre part, l'étude a été réalisée chez des patients à haut risque cardiovasculaire pratiquement tous de race blanche. L'extension de ces résultats à d'autres populations doit être prudente.

Hypertension et hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) : LIFE

Ce que l'on peut dire

Chez les patients hypertendus avec HVG, le blocage du système rénine-angiotensine avec le losartan permet d'obtenir une meilleure diminution des complications cardiovasculaires qu'un traitement à base d'aténolol. Le bénéfice du blocage du système rénine-angiotensine est particulièrement marqué chez les patients diabétiques ou dans l'hypertension systolique isolée. 

Ce que l'on ne sait pas

On ne sait pas si les antagonistes de l'angiotensine II sont supérieurs aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans cette indication et si les résultats sont applicables à d'autres populations de patients en particulier les hypertendus sans HVG.

Pour traiter l'hypertension artérielle, nous avons aujourd'hui plusieurs classes de médicaments à disposition dont quatre sont recommandés en première intention à savoir les diurétiques, les bêta-bloquants, les antagonistes du calcium et les bloqueurs du système rénine-angiotensine (IEC et antagonistes de l'angiotensine II). Une question est régulièrement posée : est-ce que les nouvelles substances sont supérieures aux anciennes ? C'est à cette réponse que deux études ont tenté de répondre : l'étude ALLHAT conduite en Amérique du Nord¹⁰ et une étude australienne réalisée par l'«Australian National Blood Pressure Study Group».¹¹

L'étude ALLHAT est l'une des plus grandes études réalisées dans le domaine de l'hypertension artérielle. Cet essai a inclus 33 357 patients âgés de plus de 55 ans avec au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire. Il a été conduit en Amérique du Nord : un tiers des participants était de race noire et la moitié était de race blanche ; 47% des participants étaient des femmes et la pression artérielle de départ n'était pas très élevée à 146/84 mmHg. Au départ, 90% des patients étaient déjà sous traitement antihypertenseur.

Les patients ont été randomisés dans quatre bras thérapeutiques pour recevoir : un diurétique (chlorthalidone 12,5-25 mg), un antagoniste du calcium (amlodipine 2,5-10 mg), un inhibiteur de l'enzyme de conversion (lisinopril 10-40 mg/j) ou un alpha-bloquant. Ce dernier bras a été interrompu précocement et n'a pas été inclus dans l'analyse finale. En deuxième intention, les médecins pouvaient introduire un bêta-bloquant (aténolol 25-100 mg/j) ou un alpha-bloquant et en troisième intention un vasodilatateur périphérique (hydralazine 25-100 mg, deux fois par jour). L'objectif primaire de l'étude était la diminution des événements cardiaques fatals ou non fatals. Les objectifs secondaires étaient la mortalité globale, la survenue d'AVC et la combinaison des accidents cardiovasculaires ou des accidents cardiaques. Le suivi moyen a été de 4,9 ans.

Les résultats de cette étude n'ont pas montré de différence significative pour ce qui concerne l'objectif primaire de l'étude. A cinq ans, la pression artérielle systolique était significativement plus élevée dans le groupe antagoniste du calcium et inhibiteurs de l'enzyme de conversion que dans le groupe diurétique ce qui peut en partie s'expliquer par les combinaisons thérapeutiques proposées qui étaient particulièrement inadéquates pour les IEC. La survenue des AVC était plus fréquente sous IEC que sous diurétique et l'insuffisance cardiaque était plus fréquente avec les IEC et les antagonistes du calcium qu'avec les diurétiques.

De cette étude, les auteurs concluent que les diurétiques sont supérieurs aux antagonistes du calcium et aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour la prévention des événements cardiovasculaires et qu'ils devraient être utilisés en première intention. Ces conclusions me semblent excessives si l'on tient compte de différents aspects spécifiques de cette étude. Premièrement, cet essai a inclus un grand nombre de patients de race noire dont on sait que la réponse au blocage du système rénine-angiotensine est mauvaise, à moins que l'on ne combine l'IEC avec un diurétique, ce qui ne pouvait pas se faire dans cette étude. D'autre part, la baisse de la pression artérielle n'était pas comparable avec les trois classes de médicaments, ce qui ne permet pas vraiment de conclure. En outre, un grand nombre de patients ne recevaient pas le médicament auquel ils avaient été randomisés. Dans ces conditions, il nous paraît tendancieux de prétendre que les diurétiques sont supérieurs aux autres classes thérapeutiques. Finalement, il s'agit là d'un faux débat puisque dans la majorité des cas, il faut associer plusieurs médicaments pour atteindre les objectifs thérapeutiques.

Les résultats de l'étude ALLHAT sont d'ailleurs remis en question par ceux de l'étude australienne qui a comparé les résultats obtenus avec un IEC (énalapril) et un diurétique (hydrochlorothiazide) de manière prospective chez 6083 patients hypertendus âgés de 65 à 84 ans et suivis pendant quatre ans également.¹¹ De manière intéressante, dans cette étude, le nombre d'événements cardiovasculaires était significativement plus élevé dans le groupe diurétique que dans le groupe IEC malgré un contrôle tensionnel comparable avec les deux médicaments. Il est aussi surprenant de constater que le bénéfice des IEC était présent avant tout chez les hommes et pas chez les femmes. De cette étude, les auteurs concluent qu'un traitement à base d'IEC est supérieur à un traitement à base de diurétiques chez les patients hypertendus âgés et ce, particulièrement chez les hommes. Les raisons pour lesquelles les patientes n'ont pas bénéficié de l'IEC ne sont pas claires. 

Comparaison des antihypertenseurs :
ALLHAT et Australian study

Ce que l'on peut dire

Chez les patients hypertendus, les résultats de l'étude ALLHAT montrent que les trois classes d'antihypertenseurs (IEC, diurétiques et antagonistes du calcium) sont comparables pour ce qui concerne la prévention des événements cardiaques (fatals ou non fatals). Des différences ont été observées pour la survenue des AVC et de l'insuffisance cardiaque mais les pressions n'étaient pas comparables. L'étude australienne montre un avantage des IEC sur les diurétiques en particulier chez les hommes de plus de 65 ans.

Ce que l'on ne peut pas vraiment dire

Les diurétiques sont supérieurs aux autres classes thérapeutiques. En effet, les diurétiques n'ont pas été comparés aux bêta-bloquants ou aux antagonistes de l'angiotensine II et dans l'étude ALLHAT, la pression artérielle obtenue avec les différentes classes n'était pas identique.

Faut-il combiner un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antagoniste de l'angiotensine II ?

Pour mieux bloquer le système rénine-angiotensine, il pourrait y avoir un avantage d'interrompre le système à plusieurs niveaux de la cascade. Ainsi, il a été postulé que la combinaison d'un IEC et d'un antagoniste de l'angiotensine II serait plus efficace pour la prévention de l'atteinte des organes cibles que l'utilisation de l'un ou l'autre des médicaments administrés seuls. Cette question a été étudiée dans deux études : l'étude CALM et l'étude COOPERATE.^12,13 Dans la première, 199 patients hypertendus, diabétiques avec une microalbuminurie ont reçu du lisinopril (20 mg/j), du candesartan (16 mg/j) ou une combinaison des deux pendant 24 semaines. L'objectif principal était la baisse de la pression artérielle et de la microalbuminurie. Dans cet essai, l'association des deux médicaments était supérieure en terme de contrôle de la pression artérielle et dans une moindre mesure pour diminuer la microalbuminurie. Une étude comparable a été conduite chez des patients présentant une néphropathie non diabétique.¹³ Dans cet essai, 336 patients ont été randomisés pour recevoir soit du losartan (100 mg/j), soit du trandolapril (3 mg/j) soit la combinaison des deux pendant trois ans. La baisse de la pression artérielle était comparable avec les trois schémas thérapeutiques. Toutefois, la baisse de la protéinurie était plus importante avec la combinaison qu'avec les composés donnés en monothérapie. La progression de l'insuffisance rénale est significativement plus lente chez les patients qui ont reçu la combinaison que chez les deux autres groupes.

Les résultats de ces deux études suggèrent que l'association d'un IEC et d'un antagoniste de l'angiotensine II est plus efficace qu'un IEC seul ou un antagoniste seul pour prévenir la progression de l'insuffisance rénale. Cependant, des résultats récents de notre laboratoire font penser que l'on peut obtenir autant de blocages du système rénine-angiotensine avec un antagoniste de l'angiotensine II qu'avec une combinaison IEC/antagoniste de l'angiotensine II.¹⁴ Mais pour cela, il faut utiliser les antagonistes de l'angiotensine II à plus hautes doses voire les donner deux fois par jour. Dans les études CALM et COOPERATE, les auteurs n'ont pas évalué les effets de doses plus élevées d'antagonistes de l'angiotensine II. 

Combinaison des IEC et des antagonistes de l'angiotensine II

Ce que l'on peut dire

Dans le cadre de la néphropathie diabétique et non diabétique, l'association d'un IEC et d'un antagoniste de l'angiotensine II permet d'obtenir une meilleure baisse de la pression artérielle et de la protéinurie que si l'on utilise chaque agent séparément.

Ce que l'on ne sait pas

Une dose élevée d'un antagoniste de l'angiotensine II, donné une ou deux fois par jour, pourrait produire les mêmes effets qu'une association IEC/antagoniste de l'angiotensine II.