Partie 1 : La démarche diagnostique ophtalmologique

Introduction

La précision du diagnostic des uvéites s'est encore affinée ces dernières années avec un taux de cas diagnostiqués qui a passé d'environ 70% à 76% dans notre région depuis le dernier travail épidémiologique datant de 1994.¹ Ces progrès s'expliquent, entre autres, par les développements techniques survenus dans l'examen des prélèvements de tissus oculaires qui permettent plus souvent qu'auparavant de mettre en évidence une cause infectieuse ou tumorale à l'origine d'une inflammation oculaire, ainsi que par une meilleure approche multidisciplinaire des cas difficiles. Cette performance accrue se base néanmoins sur une démarche systématisée appliquée depuis une dizaine d'années, tenant compte d'une classification des uvéites actuellement bien établie, de données épidémiologiques bien connues pour notre région et d'une approche clinique et paraclinique schématisée de l'uvéite. Nous nous proposons ici de faire le point sur la prise en charge de l'uvéite comme elle devrait se pratiquer aujourd'hui en proposant un schéma qui s'avérera utile et pour l'ophtalmologue et pour le médecin interniste amenés à voir ces patients. Nous évoquerons d'abord la définition de l'uvéite et sa physiopathogénie, la classification des uvéites comme instrument de diagnostic, les données épidémiologiques actualisées pour notre région, l'importance de l'examen clinique qui permettra d'orienter les investigations, les examens complémentaires oculaires, en insistant sur les développements récents ainsi que les investigations systémiques (partie 2) en mettant en avant les progrès récents obtenus.

Dans une grande partie des uvéites et dans tous les cas compliqués, la démarche diagnostique se fera sous la forme d'une étroite collaboration entre l'ophtalmologue et son correspondant le plus approprié, généraliste, interniste, rhumatologue, neurologue, pédiatre ou autre. Nous rapportons ici les résultats d'une telle approche pratiquée pendant la dernière décennie.

Définition de l'uvéite, barrière hémato-oculaire et physiopathogénie de l'inflammation intra-oculaire

L'uvée est la tunique vasculaire se trouvant entre la paroi de l'œil, la sclère et la partie fonctionnelle de l'œil, la rétine. Une proportion importante des inflammations intra-oculaires touche cette structure, mais le terme d'uvéite comprend, par extension, toutes les inflammations intra-oculaires. La partie fonctionnelle de l'œil, la rétine, est comme le système nerveux central hermétiquement isolée par rapport au système circulatoire par la barrière hémato-oculaire, créant l'homéostase nécessaire à une fonction visuelle optimale. Cette barrière se situe postérieurement au niveau de l'épithélium pigmentaire de la rétine et du corps ciliaire (jonctions serrées entre les cellules) et au niveau des vaisseaux rétiniens et iriens qui se caractérisent par la présence de jonctions endothéliales étanches (fig. 1). En cas d'uvéite, cette barrière est rompue, permettant l'intrusion, à partir de la circulation, de protéines et de cellules inflammatoires qui sont à l'origine des symptômes et des signes cliniques.²

Cette accumulation de protéines et de cellules dans l'humeur aqueuse est classiquement examinée en clinique à l'aide du biomicroscope (lampe à fente) qui ne permet qu'une évaluation qualitative ou au mieux semi-quantitative de l'inflammation. Depuis quelques années la mesure de la barrière hémato-aqueuse, partant, la mesure de l'inflammation intraoculaire, peut se faire de façon objective et quantitative par le photomètre automatisé du Tyndall (nom donné à la traînée lumineuse en chambre antérieure que provoque un rayon lumineux lorsqu'il rencontre un obstacle optique comme les protéines). La photométrie automatisée du Tyndall (PAT) mesure très exactement la quantité de photons renvoyés par les protéines de l'humeur aqueuse provenant d'un rayon laser qui traverse la chambre antérieure, permettant une mesure très précise du niveau de l'inflammation, de son évolution et de l'influence d'un traitement en pratique clinique³ (fig. 2 a et b).

Classification des uvéites

La classification des uvéites n'a d'intérêt que dans la mesure où elle est utile dans la démarche diagnostique et contribue à la prise en charge des cas d'uvéite. Dans cette perspective, les principaux critères de classification admis sont la localisation anatomique, le type clinique et le diagnostic spécifique des uvéites.⁴

Classification anatomique

La localisation anatomique de la partie prépondérante de l'inflammation permet de subdiviser les uvéites en uvéites antérieures lorsque l'inflammation se situe au niveau de la partie antérieure du corps ciliaire ou/et de l'iris, en uvéites intermédiaires lorsque l'inflammation se situe au niveau de la partie postérieure du corps ciliaire (pars plana) et/ou de la partie périphérique de la rétine, en uvéites postérieures lorsque l'inflammation atteint les structures postérieures à l'équateur. On parle de panuvéite lorsque l'inflammation touche de façon substantielle toutes les structures intraoculaires.

Classification selon le type clinique

Deux types principaux d'uvéites peuvent être déterminés par l'examen clinique qui permet très souvent de départager les uvéites en non granulomateuses ou granulomateuses. L'uvéite non granulomateuse se caractérise par des précipités inflammatoires sur l'endothélium sous forme de poussière avec dans certains cas un hypopyon. Ces précipités proviennent des cellules inflammatoires présentes dans l'humeur aqueuse qui sédimentent par gravitation sur la paroi interne de l'œil. Lorsque le nombre de cellules est très élevé, elles sédimentent et forment un niveau appelé hypopyon (fig. 3). La deuxième caractéristique d'une uvéite non granulomateuse est la formation de fibrine (dans les cas très inflammatoires) à partir de la grande quantité de protéines présentes dans l'humeur aqueuse et qui sont également à l'origine des synéchies entre le bord pupillaire et la surface antérieure du cristallin (fig. 4). L'uvéite liée à la présence de l'antigène HLA-B27 se présente classiquement sous cette forme.

L'uvéite granulomateuse se caractérise par des précipités de cellules inflammatoires de grande taille (agglomérats) sur l'endothélium cornéen, appelés «en graisse de mouton» ou «mutton-fat» en anglais (fig. 4), des nodules inflammatoires sur le bord de la pupille (nodules de Koeppe) ou dans le stroma de l'iris (nodules de Busacca) avec souvent un épaississement ou une atrophie de l'iris. Deux des affections produisant classiquement une uvéite granulomateuse sont la sarcoïdose et l'herpès intraoculaires.

Avant d'effectuer un bilan de médecine interne, le correspondant interniste doit obtenir ces précisions de la part de l'ophtalmologue afin d'orienter correctement les recherches.

Classification selon le diagnostic spécifique

On parle de diagnostic spécifique lorsque l'étiologie de l'uvéite a pu être déterminée (par exemple uvéite herpétique ou uvéite toxoplasmique) ou lorsqu'il s'agit d'un syndrome clinique bien défini (uvéite de type HLA-B27, uvéite de Behçet, uvéite intermédiaire de type pars planite) dont les caractéristiques et le comportement sont bien déterminés permettant un diagnostic précis sans que l'étiologie réelle ne soit connue.

Epidémiologie des uvéites en Suisse romande

Depuis la dernière série publiée en 1994,⁵ la proportion de cas d'uvéites ayant un diagnostic spécifique a encore augmenté et est passée de 69,2% en 1994 à 75,6% des cas dans la présente série. D'autre part la proportion des uvéites antérieures a nettement diminué de 61% en 1994 à 52%, par rapport aux uvéites postérieures et les panuvéites qui ont augmenté de 31% à 38%, indiquant que les uvéites simples ont moins tendance à être envoyées chez le spécialiste et sont plus facilement prises en charge par l'ophtalmologue de premier recours, probablement en collaboration avec le médecin généraliste. Sur les 1048 nouveaux cas (563 hommes et 485 femmes, âge moyen 41,8 ans) vus par les auteurs entre 1990 et 1998, 544 (52%) présentèrent une uvéite antérieure, 106 (10%) une uvéite intermédiaire, 257 (25%) une uvéite postérieure et une panuvéite dans 141 cas (13%) (tableau 1a). La distribution des diagnostics spécifiques est exposé sur le tableau 1b : dans notre région les trois diagnostics les plus fréquents sont l'uvéite liée à l'antigène HLA-B27 (13,5%), l'uvéite toxoplasmique (11,4%) (fig. 6) et la sarcoïdose intra-oculaire (8,3%) (fig. 7), les atteintes herpétiques prises ensemble (Herpes simplex, Herpes zoster et rétinite herpétique) représentant 13,1% des uvéites. (fig. 8). La proportion d'uvéites dites auto-immunes (HLA-B27, sarcoïdose, pars planite, etc.) est encore beaucoup plus importante (environ 60% des diagnostics connus) que les uvéites infectieuses (toxoplasmose, uvéites herpétiques et uvéite tuberculeuse) mais a tendance à diminuer par rapport aux chiffres précédents. L'incidence de l'uvéite dans notre région est de 19,5 cas par an par 100 000 habitants. Nos données et notre incidence sont comparables à d'autres grandes études européennes, américaines ou japonaises.^6,7,8

L'examen clinique et la démarche diagnostique dans l'uvéite

C'est l'examen clinique qui tient la place primordiale dans la prise en charge d'une uvéite. Il se fait après une très courte anamnèse d'orientation. C'est seulement après l'examen clinique approfondi que l'on revient à une anamnèse plus détaillée dont les questions seront orientées par le tableau clinique. Cette approche est en opposition avec l'attitude dans certains pays anglo-saxons où l'on submerge le patient de questions auxquelles il est souvent incapable de répondre et qui représentent le plus sûr moyen d'être mené vers une fausse piste (tableau 2).

Bien sûr un examen ophtalmologique complet doit se faire comme pour tout patient, mais nous n'insisterons ici que sur les signes qui sont directement utiles à l'orientation diagnostique.

Examen du segment antérieur

Il importera avant tout de déterminer le type clinique de l'uvéite, à savoir s'il s'agit d'une uvéite non granulomateuse ou d'une uvéite granulomateuse. Les précipités kératiques fins formant une poussière sur l'endothélium, l'hypopyon en cas d'inflammation sévère ainsi que la fibrine sont les signes caractéristiques d'une uvéite non granulomateuse (fig. 4). Très souvent ce groupe d'uvéites débute de façon relativement aiguë ou suraiguë, auquel cas on observe également souvent une hypotension intra-oculaire. Les entités non granulomateuses principales sont l'uvéite HLA-B27, l'uvéite de la maladie de Behçet et l'uvéite liée à l'arthrite juvénile idiopathique.

En cas d'uvéite granulomateuse on trouvera des précipités kératiques granulomateux qui sont de configuration diverse, fins et de forme étoilée distribués même en dessus de la ligne médiane pour l'uvéite de Fuchs, plus gros de type «mutton-fat» et disposés de façon gravitationnelle en cas de sarcoïdose, tuberculose ou syphilis (fig. 5), de taille moyenne et disposés dans un secteur, souvent de façon circulaire en cas d'uvéite herpétique. Les autres signes distinctifs pour une uvéite granulomateuse sont les nodules au bord de la pupille (nodules de Koeppe) ou dans le stroma irien (nodules de Busacca), ou des changements dans la texture de l'iris.

Examen du vitré et de la partie antérieure du segment postérieur

L'examen de la périphérie rétinienne et de la pars plana doit se faire par indentation à la recherche de dépôts inflammatoires épais que l'on appelle «banquise» («snowbanks») et d'agglomérats inflammatoires vitréens très proches de la surface de la rétine que l'on appelle «snowballs». Ces deux signes, en cas d'atteinte bilatérale, en cas d'absence de synéchies de l'iris sur le cristallin et en cas de négativité des investigations, permettent de poser le diagnostic d'uvéite intermédiaire de type pars planite.

Une infiltration vitréenne très sévère doit faire penser à une toxocarose (souvent unilatérale) ou à une candidose. Une infiltration vitréenne plus fine corticorésistante doit faire penser à un lymphome intraoculaire primaire ou à une infiltration bactérienne (syndrome de Whipple) ou virale (herpétique), cette dernière pouvant reproduire dans le vitré l'aspect des précipités granulomateux cornéens.

Examen du segment postérieur rétro-équatorial

On recherche des foyers et une vasculite qui sont les éléments diagnostiques les plus importants, la papillite et l'œdème maculaire étant souvent une réaction aspécifique de peu d'intérêt diagnostique. Un foyer unilatéral et unique superficiel rétinien avec ou sans cicatrice ancienne en bordure et avec inflammation du vitré évoque très fortement une toxoplasmose. Des foyers superficiels bilatéraux à bords flous avec vasculite rétinienne bilatérale doit faire évoquer une maladie de Behçet. Des foyers plus profonds choroïdiens évoquent une rétinochoroïdite de «birdshot» ou une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). L'uvéite causée par la sarcoïdose ou la tuberculose présente souvent une atteinte mixte choroïdienne et rétinienne. Un décollement rétinien séreux évoque un VKH ou une sclérite postérieure.

La démarche diagnostique

La marche à suivre générale est résumée sur le tableau 2.

En cas d'uvéite antérieure, il est impératif d'exclure une panuvéite en examinant le segment postérieur. Le schéma diagnostique en cas d'uvéite non granulomateuse avec ou sans participation postérieure est exposé sur le tableau 3. Il est rare d'avoir une atteinte postérieure en cas d'uvéite HLA-B27 et en cas d'uvéite liée à l'arthrite juvénile idiopathique. La marche à suivre en cas d'uvéite granulomateuse est exposée sur le tableau 3.

La démarche diagnostique pour les uvéites intermédiaires tient également compte de l'examen clinique et est exposé sur le tableau 4.

Le diagnostic différentiel des uvéites postérieures et panuvéites est très vaste, et seules les situations les plus communes sont discutées. Les entités sont abordées selon la localisation anatomique de l'inflammation maximale en allant d'avant en arrière du vitré postérieur jusqu'à la sclère comme cela est schématiquement illustré sur le tableau 5. L'angiographie double à la fluorescéine et au vert d'indocyanine fait partie des investigations ophtalmologiques de routine dans la plupart des uvéites postérieures.⁹

Les examens complémentaires ophtalmologiques (liste non exhaustive)

L'angiographie à la fluorescéine et au vert d'indocyanine

L'angiographie est un complément essentiel à l'examen clinique dans les atteintes inflammatoires oculaires postérieures d'une certaine gravité et permet d'établir avec précision l'atteinte inflammatoire et son suivi. Deux types d'angiographies sont actuellement pratiqués de façon routinière, l'angiographie fluorescéinique utilisant la molécule de fluorescéine sodique, connue de longue date et permettant d'investiguer les structures superficielles du fond d'œil¹⁰ (fig. 9), et l'angiographie au vert d'indocyanine (ICG), permettant d'évaluer l'atteinte inflammatoire au niveau de la choroïde¹¹ (fig. 10). La molécule de fluorescéine, de par sa taille menue, constitue un moyen très sensible pour l'analyse des structures superficielles du fond d'œil étant donné qu'une exsudation des vaisseaux se fait même en cas d'inflammation minime, ce qui permet de mettre en évidence une papillite, un œdème maculaire cystoïde ou une vasculite même très discrets. Par contre la fluorescéine ne permet pas, à l'exception de la couche choriocapillaire pendant les premières secondes angiographiques, l'exploration choroïdienne, d'une part parce que son spectre de rayonnement se situe dans les longueurs d'ondes de la lumière visible et ne passe pas l'écran que représente l'épithélium pigmenté de la rétine et d'autre part parce qu'elle sort massivement des capillaires fenestrés de la couche choriocapillaire, mais est aussitôt lavée du compartiment choroïdien. A l'opposé, le vert d'indocyanine est une molécule hydrosoluble qui se fixe fortement aux protéines après l'injection intraveineuse. La proportion de molécules liées à des protéines est 98-99% avec une large fraction se fixant sur des protéines de haut poids moléculaire comme les globulines (alpha-lipoprotéines). Cette molécule sort lentement de la choriocapillaire fenestrée et imprègne l'espace choroïdien (fig. 11), donnant des informations sur la perfusion de la couche choriocapillaire, sur les vaisseaux choroïdiens stromaux et l'infiltration inflammatoire choroïdienne¹² (fig. 12).

Examen automatisé du champ visuel

Certaines uvéites provoquent avec prédilection une atteinte du champ visuel, auquel cas l'examen computérisé du champ visuel fait partie des investigations et du suivi du patient. Les affections connues à ce jour pour faire une atteinte du champ visuel sont la choriorétinopathie de birdshot et les choriocapillaropathies inflammatoires (MEWDS = syndrome des taches blanches évanescentes, APMPPE : épithéliopathie en plaques et choroïdite multifocale (tableau 5).^13,14

Nouvelles techniques d'imagerie

L'espace rétro-irien, inaccessible aux techniques d'imagerie auparavant, peut maintenant être exploré au moyen d'une ultrasonographie à haute fréquence. Dans un groupe de 77 patients ciblés parce que la pathologie se situait dans cet espace, nous avons montré que cette technique s'avérait essentielle dans le diagnostic ou la prise en charge dans 43% de ces patients.¹⁵ L'exploration de la macula et du pôle postérieur s'est également améliorée grâce l'OCT («Optical coherence tomography») qui permet d'effectuer des coupes quasi-histologiques in vivo de la rétine du pôle postérieur. Nous avons effectué une étude sur l'utilité de cette technique dans des cas ciblés de pathologie rétinienne du pôle postérieur et avons calculé que cette technique s'avérait essentielle dans le diagnostic ou la prise en charge du patient dans 26% des cas de ce groupe choisi de 47 patients.¹⁶

Le prélèvement d'humeur aqueuse ou du corps vitré

Les progrès techniques ont permis l'abord chirurgical du corps vitré depuis plus de vingt ans, mais ce sont les progrès techniques au niveau du laboratoire, en particulier la polymérase chain reaction (PCR) qui justifient le recours plus fréquent à ce geste dans un but diagnostique. La situation qui typiquement aboutit aujourd'hui à une vitrectomie est une infiltration du vitré persistante et résistante à la corticothérapie. Il s'agit alors de rechercher une étiologie infectieuse ou tumorale, et le choix des examens demandés va être orienté par l'aspect clinique de l'uvéite. Les agents infectieux recherchés par PCR peuvent être viraux, les virus les plus souvent recherchés étant l'Herpes simplex et le virus varicelle-zoster en cas de rétinopathie herpétique nécrosante ou atypique.¹⁷ Les agents infectieux bactériens recherchés en cas d'endophtalmie lente sont le Corynebacterium diphteriae et le Propionobacterium acnes. Nous avons été personnellement peu heureux dans la recherche de bacilles tuberculeux, mais d'autres centres, en particulier indiens ont publié de bons résultats.¹⁸ D'autres bactéries comme le Tropheryma Whippeli ou Arthrobacter peuvent être recherchées en cas de suspicion de syndrome de Whipple.¹⁹ La recherche d'agents bactériens par PCR a été rendue plus efficace par la technique de l'amorce bactérienne universelle.¹⁹ Finalement le parasite classiquement recherché par PCR est Toxoplasma Gondii.

Un des développements récents qui a marqué un réel progrès est la possibilité de détecter des cellules lymphomateuses en détectant les mutations chromosomales tumorales par PCR. Ce test a permis d'améliorer notoirement la sensibilité de la vitrectomie pour le diagnostic d'un lymphome oculaire primaire et d'atteindre une spécificité de pratiquement 100%.²⁰

Dans notre collectif la proportion de vitrectomies diagnostiques est de 3% et a permis de trouver l'étiologie infectieuse ou tumorale dans plus de la moitié de ces vitrectomies.²¹

La ponction de chambre antérieure (PCA) est un geste moins invasif mais également moins sensible dans la recherche des agents cités. Dans certaines situations elle peut se faire en un premier temps et la démarche diagnostique peut être complétée par une vitrectomie en cas de résultat négatif. La PCA peut être utilisée soit pour des examens PCR ou pour détecter une production intraoculaire spécifique d'anticorps en calculant le coefficient de Goldmann-Witmer. Cette méthode est souvent plus sensible que la PCR lors d'infections chroniques. La PCA peut être également utile pour la recherche ou le suivi d'un lymphome primaire intraoculaire en effectuant le dosage de l'interleukine-10 produite par les cellules B du lymphome primaire oculo-cérébral.

Conclusion

La caractérisation clinique précise de l'uvéite est la clé d'une bonne prise en charge de cette pathologie. C'est du tableau clinique que va dépendre l'orientation que l'on va donner à l'anamnèse ainsi que le choix des investigations complémentaires. C'est également la clinique qui va orienter l'investigation systémique que l'on va demander à l'interniste et qui est l'objet de la deuxième partie de cette paire d'articles d'ophtalmo-immunologie pratique.

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