Introduction

L'obésité représente, à côté de la prédisposition génétique, le facteur de risque le plus important pour le développement d'un diabète de type 2.¹ L'obtention d'une perte de poids, même modérée, représente un objectif primordial dans la prise en charge du patient diabétique de type 2 avec excès pondéral.^2-4 De nombreuses études et la pratique clinique ont cependant démontré les difficultés à obtenir puis à maintenir un amaigrissement suffisant par les simples mesures hygiéno-diététiques chez un sujet obèse avec diabète de type 2.⁵ Il n'est donc pas étonnant que diverses approches pharmacologiques aient été tentées pour promouvoir l'amaigrissement du patient obèse diabétique.^6-8 L'objectif est d'améliorer l'équilibre glycémique et les autres facteurs de risque fréquemment associés à l'obésité comme les dyslipidémies et l'hypertension artérielle.^2-4

Cette revue a pour objectif de présenter les résultats des études récemment publiées avec les deux nouveaux médicaments anti-obésité, l'orlistat et la sibutramine. L'orlistat est un inhibiteur des lipases intestinales qui diminue de 30% environ l'absorption des lipides alimentaires⁹ tandis que la sibutramine est un inhibiteur de la recapture neuronale de la noradrénaline et de la sérotonine qui contrôle l'appétit¹⁰ (tableau 1). Tant l'orlistat¹¹ que la sibutramine¹² ont démontré leur efficacité pour favoriser la perte de poids chez le sujet obèse non diabétique dans de grandes études prospectives, contrôlées versus placebo, d'une durée d'une à deux années. Dans ce travail, nous limiterons l'analyse aux seuls résultats obtenus chez le patient obèse diabétique de type 2, en étudiant principalement les effets sur la perte de poids et sur le contrôle glycémique et, accessoirement, sur les dyslipidémies et la pression artérielle.¹³ Par ailleurs, nous analyserons uniquement les essais cliniques contrôlés randomisés déjà publiés portant sur une période de 24 semaines minimum, en mentionnant d'emblée qu'aucune étude n'a comporté un suivi supérieur à 52 semaines.

Orlistat chez le patient obèse diabétique

Grâce à l'inhibition de la résorption des graisses alimentaires, l'orlistat entraîne un certain déficit calorique qui favorise la perte pondérale et améliore la sensibilité à l'insuline. Cet effet peut expliquer, au moins partiellement, la correction de l'hyperinsulinémie, la réduction de la glycémie et la diminution de la pression artérielle.⁹ Par ailleurs, l'action spécifique de l'orlistat sur l'absorption intestinale du cholestérol (éventuellement conjuguée à une modification du comportement alimentaire privilégiant une alimentation moins grasse) entraîne une réduction des concentrations sériques de cholestérol total et LDL, plus importante que celle attendue du simple fait de l'amaigrissement⁹ (fig. 1).

L'orlistat a été particulièrement bien étudié comme traitement d'appoint dans le diabète de type 2.^14,15 Les essais cliniques contrôlés concernent des patients obèses diabétiques de type 2 traités par sulfamides hypoglycémiants,^16-18 metformine^18,19 ou insuline.²⁰ Dans les différentes études, les critères d'inclusion étaient un indice de masse corporelle supérieur à 27 kg/m². L'orlistat était administré à la dose usuelle de 3 x 120 mg par jour, en association à des mesures hygiéno-diététiques (réduction de l'apport calorique de l'ordre de 500 à 600 kcal/jour). Les différentes études donnent des résultats remarquablement concordants (tableau 2, haut). Par comparaison au placebo, la perte de poids supplémentaire est de 1,7 à 2,9 kg, la diminution de la glycémie à jeun atteint 0,55 à 1,30 mmol/l et la réduction du taux de l'HbA_1c est de 0,29 à 0,50%. Toutes ces différences sont statistiquement significatives dans la grande majorité des études. Une analyse post-hoc suggère que l'amélioration du taux d'HbA_1c sous orlistat n'est pas directement corrélée avec l'importance de la perte pondérale,¹³ ce qui pourrait plaider pour un effet propre de ce médicament sur la régulation glycémique, peut-être par une amélioration de la sensibilité à l'insuline.²¹

Une analyse rétrospective des études réalisées avec l'orlistat chez le sujet obèse non diabétique a montré une augmentation significative du nombre de sujets passant d'une tolérance au glucose diminuée à une tolérance au glucose normale et, inversement, une réduction significative du nombre de sujets passant d'une tolérance au glucose normale à une tolérance au glucose diminuée et ce, par comparaison aux variations correspondantes observées sous placebo.²² Ces résultats prometteurs ont été confirmés récemment dans une grande étude prospective spécifiquement conçue pour répondre à la question de savoir si l'orlistat peut aider à prévenir la progression vers un diabète de type 2 chez le sujet obèse. L'étude XENDOS («XEnical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects»)^23,24 est un essai clinique multicentrique suédois, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, mené en groupes parallèles sur une période de quatre années, chez des sujets obèses (indice de masse corporelle > 30 kg/m²). La perte de poids a été plus importante dans le groupe orlistat (n = 1640 ; - 6,9 kg) que dans le groupe placebo (n = 1637 ; - 4,1 kg ; p 24 L'effet a été spécialement remarquable dans ce dernier sous-groupe (21% de la cohorte initiale), avec une réduction de la conversion vers le diabète de 28,8% sous placebo à 18,8% sous orlistat (réduction du risque relatif de 45%, p 25,26

La perte de poids, même modérée observée sous orlistat, améliore divers paramètres métaboliques considérés comme facteurs de risque cardiovasculaires.^27-30 Les améliorations observées chez les sujets obèses non diabétiques^27-30 ont été confirmées chez les sujets obèses diabétiques de type 2.^17-20 L'amélioration la plus évidente concerne le profil lipidique (en particulier, diminution des concentrations de cholestérol total et LDL) dont une partie résulte de la perte de poids per se et l'autre partie s'explique par le mode d'action propre à l'orlistat et l'inhibition de 30% environ de la résorption des graisses alimentaires.³¹ Dans l'étude XENDOS déjà mentionnée, divers facteurs de risque cardio-vasculaires, comme le profil lipidique et la pression artérielle, ont été significativement améliorés dans le groupe traité par orlistat par comparaison au groupe recevant le placebo.²³

Une analyse pharmaco-économique a été réalisée pour évaluer l'impact des différents effets métaboliques favorables observés sous orlistat chez le sujet obèse diabétique de type 2.³² Un modèle de Markov a été développé pour prédire, sur une période de dix ans, le taux de complications et de mortalité avec et sans traitement préalable par orlistat pendant deux années. Le rapport coût/efficacité de l'orlistat est positif pour la prise en charge du patient obèse diabétique de type 2, en particulier lorsque coexistent une hypercholestérolémie et/ou une hypertension artérielle. Une autre analyse du même type a été publiée récemment sur la base de données américaines et confirme un rapport coût/efficacité acceptable, un peu supérieur à 8000 US dollars par année de vie gagnée sans complication de micro- ou macroangiopathie.³³

Sibutramine chez le patient obèse diabétique

Suite à l'inhibition de la recapture neuronale de la noradrénaline et de la sérotonine, la sibutramine joue un rôle régulateur de l'appétit et contribue à limiter les apports énergétiques ; par ailleurs, elle stimule légèrement les dépenses énergétiques, sans doute via une augmentation de la thermogenèse liée à l'activation du système nerveux sympathique.¹⁰ Les deux effets combinés contribuent à promouvoir une perte de poids qui s'accompagne d'un effet favorable sur le profil lipidique et sur le contrôle glycémique ; par contre, l'activation du système sympathique est responsable d'une légère élévation de la fréquence cardiaque et entrave la diminution de la pression artérielle généralement observée lors d'un amaigrissement (fig. 2).

Les effets favorables de la sibutramine sur la perte de poids et sur le maintien de l'amaigrissement¹² ouvrent donc des perspectives intéressantes dans le traitement du patient obèse diabétique de type 2.³⁴ La sibutramine a été étudiée dans plusieurs essais cliniques contrôlés de 24 à 52 semaines chez des patients obèses diabétiques de type 2 traités par régime seul,^35,36 par sulfamides,^36,37 metformine,^36,38 ou la combinaison metformine + sulfamide.³⁹ Dans ces différentes études, les critères d'inclusion étaient un indice de masse corporelle supérieur à 27 kg/m². La sibutramine était administrée à la dose de 15 ou 20 mg par jour, en association à des mesures hygiéno-diététiques (réduction de l'apport calorique de 500-600 kcal/jour). Par comparaison au placebo, les sujets traités par sibutramine présentent des résultats relativement concordants dans les différentes études en ce qui concerne la perte pondérale (allant de 2,8 à 7,8 kg, sauf dans une étude où elle atteint 10,1 kg), mais plus variables en ce qui concerne les variations de la glycémie à jeun (de + 0,1 à - 6,1 mmol/l) et surtout du taux d'HbA_1c (de + 0,09 à - 2,2 %) (tableau 2, bas). Contrairement à ce qui a été rapporté avec l'orlistat, une analyse post-hoc indique que l'amélioration du taux d'HbA_1c sous sibutramine est corrélée avec l'importance de la perte pondérale : nulle en l'absence de perte de poids, elle devient très significative, allant jusqu'à une réduction de près de 1%, chez les patients obtenant une diminution de 10% du poids initial. Cette observation suggère que la sibutramine n'exerce pas d'effet positif spécifique sur la régulation glycémique et une étude a d'ailleurs rapporté que ce médicament n'améliore pas directement la sensibilité à l'insuline du patient obèse diabétique de type 2.⁴⁰

La sibutramine exerce des effets discordants sur le profil de risque cardiovasculaire du sujet obèse. En effet, alors que les effets sont positifs sur le profil lipidique (diminution des concentrations du cholestérol total et des triglycérides, augmentation du taux de cholestérol HDL), avec une amélioration proportionnelle à la perte de poids observée, des effets potentiellement défavorables ont été rapportés en ce qui concerne la fréquence cardiaque et la pression artérielle.^10,12 En effet, l'augmentation de l'activité sympathique liée au mécanisme d'action pharmacologique de la sibutramine entraîne une légère tachycardie (quelques battements supplémentaires par minute) et une certaine élévation, modeste dans la plupart des cas (2-3 mmHg), de la pression artérielle systolo-diastolique. Ces effets, potentiellement délétères sur le plan cardiovasculaire d'après diverses observations épidémiologiques, sont dose-dépendants. L'élévation de la pression artérielle peut cependant être masquée par la diminution habituellement observée lors d'un amaigrissement, chez un sujet obèse non diabétique¹² ou diabétique.³⁸ Une seule étude a comparé les effets de la sibutramine, de l'orlistat et de la metformine chez des patientes obèses, mais non diabétiques.⁴¹ Dans cette étude, la sibutramine (2 x 10 mg/jour) s'est avérée la plus efficace en ce qui concerne la perte de poids et aussi efficace que les deux autres molécules dans la réduction du profil de risque cardiovasculaire et dans la diminution du risque de progresser vers un diabète de type 2.

L'étude internationale SCOUT («Sibutramine Cardiovascular and Diabetes Outcome Study») qui vient de débuter est un vaste essai clinique prospectif, contrôlé versus placebo, visant à démontrer les effets bénéfiques sur la santé à long terme d'un programme de contrôle du poids avec la sibutramine (10 à 15 mg/jour) en association avec les mesures hygiéno-diététiques classiques. Le recrutement prévoit plus de 10 000 patients avec surcharge pondérale ou obésité et à haut risque cardiovasculaire, dont la moitié doit présenter un diabète de type 2 avéré, et le suivi portera sur une période de quatre années. Les objectifs primaires seront, d'une part, la morbidité-mortalité cardiovasculaire, d'autre part, la progression vers le diabète de type 2 des sujets non diabétiques à l'entrée dans l'étude. Cette étude SCOUT est donc censée répondre à des questions particulièrement importantes et représente la plus grande étude clinique d'intervention dans le domaine de l'obésité programmée à ce jour. Comme plus de 5000 patients diabétiques de type 2 y seront inclus, l'impact à long terme (4 années) de la sibutramine dans cette population sera particulièrement intéressant à découvrir.⁴

Conclusion

La perte de poids, même modérée, procurée par un médicament anti-obésité comme l'orlistat ou la sibutramine, permet d'améliorer le contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2 obèses et certains autres facteurs de risque cardiovasculaires dont les dyslipidémies. Bien qu'aucune étude comparative directe ne soit disponible, une comparaison indirecte des études disponibles suggère qu'à perte de poids comparable, l'orlistat entraîne une réduction plus sensible et plus reproductible du taux d'hémoglobine glyquée que la sibutramine, une différence qui peut s'expliquer par le mode d'action respectif des deux médicaments. Au vu des difficultés bien connues de la prise en charge des patients avec diabète de type 2 et excès de poids, il apparaît que ce sous-groupe particulier de sujets représente une cible privilégiée pour l'administration éventuelle de médicaments anti-obésité. Il reste cependant à démontrer que ces deux médicaments améliorent réellement le pronostic des patients diabétiques de type 2 obèses. L'orlistat, dans l'étude XENDOS, a montré qu'il est capable de réduire significativement la progression vers un diabète de type 2 chez des sujets obèses avec ou sans diminution de la tolérance au glucose au terme d'un suivi de quatre années. La sibutramine fait actuellement l'objet de la plus grande étude prospective réalisée à ce jour dans le domaine de l'obésité (étude SCOUT) dans laquelle 50% des patients recrutés doivent présenter un diabète de type 2. Compte tenu du coût de ces médicaments et des éventuels effets indésirables qu'ils peuvent occasionner, il est évident que ce type d'approches pharmacologiques ne se justifiera que si elles permettent réellement de modifier l'histoire naturelle bien connue du diabète de type 2 et, en particulier, de ses complications cardiovasculaires fréquentes et redoutées.