Introduction

Le diabète sucré, en particulier le diabète de type 2, représente un facteur de risque coronarien majeur, ce qui conduit à considérer, chez de nombreux patients, le recours à des procédures de revascularisation.¹ Les résultats de l'angioplastie percutanée coronaire (APC) simple s'avèrent assez décevants en raison d'un taux de resténose particulièrement important dans cette population caractérisée par des lésions dans des vaisseaux de plus petit calibre.^2,3 Le recours à la mise en place d'une prothèse endovasculaire («stent») a permis d'améliorer significativement le succès de la procédure. Néanmoins, les résultats obtenus avec les stents métalliques nus restent moins favorables chez les patients diabétiques que ceux observés dans la population non diabétique.⁴ Ainsi, la protection clinique apportée par l'APC avec stent nu reste inférieure à celle prodiguée par un pontage aorto-coronaire dans la population diabétique.⁵ Les stents enrobés constituent une évolution dans la prise en charge des patients coronariens.^6,7 Ces stents libèrent des substances anti-mitotiques susceptibles de réduire le risque de resténose occlusive. Les principales molécules sont le sirolimus (rapamycine), un immunomodulateur, et le paclitaxel (Taxol^®), une drogue antimitotique stabilisatrice des microtubules. Ainsi, ces deux molécules inhibent la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses, responsables de la resténose.

Grâce à une méta-analyse des études publiées, nous comparons les résultats angiographiques et cliniques de l'APC combinée à un stent enrobé chez les patients diabétiques et non diabétiques, par rapport aux résultats obtenus dans ces deux populations avec les stents nus. Nous ne décrirons ici que les essais cliniques comportant un nombre suffisant de patients diabétiques ayant permis une sous-analyse dans cette population particulière.

Stents enrobés au sirolimus

Quatre grandes études, comportant une fraction significative de sujets diabétiques, ont analysé les bénéfices du stent
enrobé au sirolimus (rapamycine) par comparaison à un stent non enrobé, l'étude RAVEL,⁸ l'étude SIRIUS,⁹ l'étude E-SIRIUS¹⁰ et le registre RESEARCH.¹¹

L'étude RAVEL⁸ a comparé le stent au sirolimus (n = 120) au stent non enrobé (n = 118). Après un suivi de six mois, le taux de resténose était, de façon remarquable, nul dans le groupe ayant bénéficié du stent enrobé et de 26,6% dans le groupe avec stent non enrobé (p

L'étude SIRIUS⁹ est la première étude de grande ampleur comparant un stent enrobé de sirolimus avec un stent non enrobé. Elle comprenait 1058 patients dont 279 sujets diabétiques qui ont fait l'objet d'une sous-analyse spécifique.¹² Elle a comparé l'efficacité du stent au sirolimus par rapport au stent non enrobé lors d'un suivi angiographique de huit mois. Dans l'ensemble de la population, le taux de resténose était de 8,6% avec le stent enrobé et de 21% avec le stent non enrobé (p

Une autre étude européenne, appelée E-SIRIUS, moins importante en nombre de sujets inclus, s'est spécifiquement intéressée à des patients avec des lésions athéromateuses longues (15-32 mm) sur de petits vaisseaux (calibre de 2,5 à 3 mm).⁹ Elle a comparé 175 patients traités par stents enrobés au sirolimus (dont 19% de diabétiques) et 177 patients traités par stents métalliques nus (dont 27% de diabétiques). Après huit à neuf mois de suivi, le taux de resténose a été moindre dans le groupe sirolimus (5,9% versus 42,3%, p = 0,0001), de même que l'incidence d'événements cardiaques majeurs (8,0% versus 22,6%, p = 0,0002), avec en particulier une réduction de la nécessité de recourir à une nouvelle manœuvre de revascularisation (4,0% versus 20,9%, p 9 mais les résultats de ce sous-groupe ont été analysés ultérieurement dans une publication résumée.¹³ Le taux de resténose à neuf mois avec le stent au sirolimus a été de 7,4% chez les patients diabétiques versus 3,2% chez les sujets non diabétiques (NS), et nettement inférieur à celui observé avec le stent nu (54,8% chez les diabétiques versus 38,4% chez les non diabétiques). Ces résultats angiographiques sont accompagnés d'une amélioration clinique avec un taux d'événements cardiaques majeurs de 9,1% chez les patients diabétiques traités par stents au sirolimus par comparaison à 33,3% chez ceux traités par stents nus (à comparer à 7,7% avec stent enrobé versus 18,8% avec stent nu dans la population non diabétique). Ces résultats démontrent donc la supériorité en termes de critères angiographiques et cliniques des stents enrobés par comparaison aux stents nus, dans la population diabétique comme dans la population non diabétique.

Enfin, le registre RESEARCH¹¹ a comparé les résultats cliniques obtenus chez 508 patients consécutifs traités avec un stent enrobé de sirolimus à ceux observés avec l'usage d'endoprothèses non enrobées placées au cours des six mois précédents chez 450 patients. Après douze mois, le taux de récidive d'un angor clinique était de 3,7% dans le groupe ayant bénéficié du stent enrobé et de 10,9% dans le groupe avec stent non enrobé (p

Stents enrobés au paclitaxel

L'efficacité des stents enrobés au paclitaxel a essentiellement été testée dans les études TAXUS. Seules les études TAXUS II, TAXUS IV et TAXUS VI ont analysé une cohorte suffisante de patients avec une proportion relativement importante de patients diabétiques permettant une sous-analyse intéressante.

L'étude TAXUS II¹⁴ a comparé le stent enrobé au paclitaxel et le stent non enrobé et a évalué deux formes d'enrobage avec paclitaxel (à libération lente ­ SR - ou à libération intermédiaire ­ MR -) avec un suivi angiographique à six mois chez 536 patients, dont environ 15% de patients diabétiques. Cette étude confirme la supériorité du stent enrobé (quel que soit le mode de libération du paclitaxel) par rapport au stent métallique simple avec un taux de resténose réduit de 18-23% à 2-5% (p

L'étude TAXUS IV^15,16 est la première étude de grande ampleur qui a comparé les résultats angiographiques et cliniques chez 652 patients traités par stent non enrobé et 662 patients traités par stent à libération prolongée de paclitaxel. Après un suivi de neuf mois, le taux de resténose a été plus bas avec le stent enrobé qu'avec le stent nu (7,9% versus 26,6%, p

Les résultats de l'étude TAXUS VI, présentés en mai 2004 et non encore publiés,¹⁷ confirment l'efficacité de l'enrobage au paclitaxel pour réduire l'incidence de resténose. Les 446 patients inclus dans cette étude présentaient de longues lésions (18 à 40 mm, en moyenne 21 mm) et 28% des sténoses concernaient des vaisseaux d'un calibre

Discussion

Le taux de resténose, plus important dans la population diabétique, constitue une difficulté majeure dans la prise en charge thérapeutique de la maladie coronaire de ces patients après APC.^2,3 Cette problématique n'est que partiellement améliorée par la pose d'un stent, notamment lorsque l'endoprothèse est placée dans un vaisseau de petit calibre (18 Ainsi, l'incidence de complications, y compris le recours à une nouvelle procédure de revascularisation, est significativement plus élevée chez le patient diabétique soumis à une APC + stent que chez le sujet non diabétique bénéficiant de la même procédure de revascularisation ou encore que chez le patient diabétique traité par pontage aorto-coronaire (PAC).⁵

La nouvelle génération de stents enrobés de différentes drogues immunomodulatrices ou anti-mitotiques (sirolimus, paclitaxel) a permis de réduire considérablement le taux de resténose dans les suites d'une APC.^6,7 Une analyse systématique de la littérature comportant quatorze essais randomisés (sept publiés et sept non publiés) comparant les stents enrobés et les stents nus dans la population générale a été présentée récemment.⁷ Elle a montré une réduction des événements cardiaques majeurs (décès, infarctus, revascularisation, resténose angiographique binaire) de 37% (intervalle de confiance à 95% ou IC 95% : 16-53%) avec les stents au paclitaxel (n = 1978) et de 70% (IC 58-78%) avec les stents au sirolimus (n = 1296), par rapport aux stents nus après un suivi de douze mois. Cette analyse systématique de la littérature, par ailleurs remarquablement complète, ne fait aucunement mention du devenir spécifique des patients diabétiques.

La méta-analyse que nous avons réalisée avec les résultats des études RAVEL,⁸ SIRIUS,^9,12 E-SIRIUS,^10,13 TAXUS II,¹⁴ TAXUS IV^15,16 et TAXUS VI¹⁷ a montré que le taux de resténose est nettement moins élevé avec les stents enrobés qu'avec les stents nus, que ce soit dans la population non diabétique (odds ratio ou OR : 0,16 ; intervalle de confiance à 95 % ou IC 95% : 0,12-0,20 ; p 19 En effet, dans cette étude DELIVER analysant l'efficacité d'un stent enrobé au paclitaxel versus un stent nu, le risque de resténose attribué au diabète est de 2,24 (IC 95% : 1,28-3,92 ; p = 0,0045). Cette étude ne donne cependant pas suffisamment d'informations précises pour pouvoir être incluses dans la présente méta-analyse. Même s'il existe une hétérogénéité entre les études publiées avec le stent enrobé, le diabète semble donc rester un facteur de risque indépendant de resténose non négligeable.²⁰ Il faut cependant être prudent dans les conclusions que l'on peut tirer des études actuelles compte tenu du petit effectif relatif de patients diabétiques inclus et du faible nombre d'événements enregistrés durant la première année, en particulier avec les stents enrobés.

Le moindre taux de resténose avec les stents enrobés a des répercussions cliniques favorables, avec une réduction significative de l'incidence des événements cardiaques majeurs dans la première année de suivi (fig. 3). Ainsi, le risque relatif de survenue de tels événements cliniques, neuf à douze mois après la procédure de dilatation, est de 0,46 (IC 95 % : 0,38-0,54), ce qui correspond à une réduction du risque relatif de plus de 50% (p 12 L'incidence d'événements cardiaques majeurs atteint 9,2% chez les sujets diabétiques versus 6,5% chez les personnes non diabétiques avec les stents enrobés, par comparaison à 25% chez les patients diabétiques versus 16,5% chez les personnes non diabétiques avec les stents nus. Chez les patients diabétiques la protection apportée par le stent enrobé est nettement plus marquée (p

Il n'existe aucune étude comparative directe des résultats obtenus avec des stents enrobés avec la rapamycine ou avec le paclitaxel, que ce soit dans la population générale ou chez les patients diabétiques. Une comparaison indirecte des grands essais cliniques suggère que la protection apportée par cette nouvelle catégorie de stent est assez comparable. La revue systématique de tous les essais suggère l'existence d'une protection plus importante avec le sirolimus que celle obtenue avec le paclitaxel⁷ et cette différence tend à se vérifier dans notre méta-analyse chez les patients non diabétiques alors que l'inverse est plutôt observé chez les sujets diabétiques (fig. 2). L'avantage relatif apporté par les stents enrobés, par comparaison aux stents nus, apparaît équivalent dans toutes les situations cliniques et anatomiques, mais leur efficacité absolue est la plus grande lorsque le taux prédit de resténose est le plus élevé. C'est le cas pour les patients diabétiques, les vaisseaux de petit calibre ou les longues sténoses. Ces nouvelles endoprothèses enrobées représentent, dès lors, un avantage potentiel particulièrement intéressant chez le patient diabétique connu pour avoir une artériopathie plus diffuse touchant également les petits vaisseaux. Malheureusement, dans les études disponibles actuellement avec les stents enrobés, le nombre de patients diabétiques inclus reste relativement limité. Bientôt, des études prospectives spécifiques (FREEDOM, DECODE) devraient apporter la preuve définitive de l'intérêt des stents enrobés chez ces patients à haut risque de resténose et de complications secondaires. Ainsi, par exemple, l'étude FREEDOM («Future revascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus : Optimal management of Multivessel disease»), actuellement en cours, compare les résultats du PAC et de l'APC avec stent enrobé chez les patients diabétiques avec maladie vasculaire multiple. Il sera particulièrement important de comparer les résultats de cette étude à ceux de l'étude ARTS («Arterial Revascularization Therapy Study»)⁵ dans laquelle l'APC avec stent nu s'est révélée moins performante que le PAC dans la sous-population des patients diabétiques.

Conclusion

La prise en charge thérapeutique des patients diabétiques coronariens a bénéficié, ces dernières années, du développement de nouvelles techniques de reperméabilisation coronaire, en particulier les angioplasties percutanées couplées à la mise en place de prothèses endovasculaires (stents) enrobées de substances capables de prévenir le phénomène de resténose. Les résultats obtenus dans les premières études publiées sur de grandes cohortes rapportent des résultats favorables par comparaison aux stents nus, dans la population générale comme dans le sous-groupe des patients diabétiques. Cependant, même avec ces progrès thérapeutiques, les résultats angiographiques semblent moins favorables chez les patients diabétiques que chez les sujets non diabétiques. Il serait intéressant de pouvoir disposer prochainement d'études prospectives angiographiques et cliniques testant l'efficacité et la sécurité des stents enrobés spécifiquement chez des patients diabétiques, une population avec un risque coronarien particulièrement élevé. Les progrès récents et à venir dans la qualité des prothèses endovasculaires devraient permettre de restreindre progressivement les indications de la chirurgie de pontage aorto-coronaire parmi les patients diabétiques, en particulier ceux avec un diabète de type 2.

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