Introduction

La transplantation hépatique (TH) est un traitement qui permet de prolonger significativement la survie des patients présentant une maladie terminale du foie. Les principales indications à la TH chez l'adulte sont les cirrhoses virales B et C, la cirrhose alcoolique, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante, la maladie de Wilson, l'hépatite autoimmune et l'hépatite fulminante (virale, médicamenteuse ou toxique). Plus rarement, la TH constitue le traitement de choix pour certaines maladies métaboliques, dont le défaut siège dans le foie, comme l'hypercholestérolémie familiale ou l'amyloïdose familiale.

Après la TH, le séjour en milieu hospitalier dure 2-3 semaines. Le patient est ensuite suivi ambulatoirement par le centre de transplantation, ainsi que par le médecin traitant. Un contrôle est effectué chaque semaine pendant les trois premiers mois, ensuite il devient bimensuel et mensuel à partir du sixième mois. Un contrôle de routine comprend, outre l'anamnèse et un examen clinique ciblé, une prise de sang pour la formule sanguine complète, les électrolytes, l'urée et la créatinine, les tests hépatiques complets et la mesure du taux sanguin des immunosuppresseurs.

Un patient qui ne souffre pas de complications pendant les trois premiers mois après la TH a un risque faible de mortalité plus tard et sa qualité de vie se rapproche progressivement de celle de la population générale.¹ Par conséquent, un nombre de plus en plus important de patients ayant bénéficié d'une TH est adressé au médecin traitant pour le suivi à long terme. Celui-ci consiste non seulement en la surveillance de la fonction hépatique (en cas de rejet ou de récidive de la maladie initiale), mais surtout au dépistage et au traitement des effets secondaires de l'immunosuppression.^2,3

Dans les paragraphes suivants, nous allons discuter la prise en charge que le médecin traitant devrait assurer lorsqu'un(e) patient(e) avec une greffe hépatique présente des effets secondaires liés à l'immunosuppression, doit se soumettre à une intervention chirurgicale, veut partir en voyage ou désire une grossesse.

Complications chirurgicales

Les complications directement liées à l'intervention chirurgicale se manifestent surtout pendant les premiers mois après la TH et sont souvent détectées lors des contrôles réguliers rapprochés qui ont lieu pendant cette période. Les complications les plus fréquentes sont la fuite ou la sténose biliaires, la thrombose vasculaire et les infections systémiques. Une altération des tests hépatiques dans ce contexte impose toujours des investigations par imagerie : une échographie abdominale avec examen Doppler permet dans la majorité des cas de déceler une dilatation des voies biliaires, une collection liquidienne pathologique ou une anomalie vasculaire comme une thrombose de la veine porte ou de l'artère hépatique. Les infections chirurgicales contribuent significativement à la morbidité après la TH et doivent être activement recherchées en présence de fièvre ou d'une augmentation de la protéine C réactive. Le traitement de ces complications est l'objet d'une approche interdisciplinaire faisant appel au chirurgien, au radiologue interventionnel, au gastroentérologue et à l'infectiologue.

Infections opportunistes

Alors que les complications postchirurgicales diminuent entre 3 et 12 mois, ce sont les infections opportunistes associées à l'immunosuppression, qui passent au premier plan durant cette période. Un large spectre d'agents microbiens, tels que le cytomégalovirus (CMV), le virus d'Epstein-Barr, l'herpes simplex, le virus de la varicelle, l'adénovirus, les mycobactéries, les pneumocystis, les toxoplasmes, les Listeria, les Candida, les Aspergillus et les cryptocoques, peuvent être responsables des infections chez le transplanté. L'infection à CMV survient plus fréquemment chez les patients avec une sérologie négative qui reçoivent l'organe d'un donneur positif. Cette infection se manifeste par de la fièvre, une leucopénie, une thrombopénie, des diarrhées et une perturbation des tests hépatiques. Le diagnostic est posé lorsque la recherche par PCR du virus dans le sang et dans l'urine est positive. Lorsqu'une infection est diagnostiquée, les doses d'immunosuppresseurs sont diminuées dans la mesure du possible et les corticostéroïdes sont arrêtés chez la majorité des patients. Le traitement fait appel au ganciclovir (Cymevene^®) par voie intraveineuse, puis au valganciclovir (Valcyte^®) per os.

Rejet

Le rejet cellulaire peut survenir à tout moment après la TH et il est associé à une diminution excessive de l'immunosuppression. Il se manifeste par une altération des tests hépatiques comme la gGT et les transaminases, suivies de la phosphatase alcaline et la bilirubine. Le diagnostic différentiel comprend une hépatite à CMV, une récidive de la maladie initiale ou un obstacle biliaire. Une fois que le diagnostic est confirmé par la biopsie, le traitement consiste en l'administration de corticostéroïdes et l'augmentation des immunosuppresseurs. Le rejet chronique est rare et suit en général des épisodes de rejet aigu ayant mal répondu au traitement. Il est caractérisé par une perturbation permanente des tests hépatiques avec une cholestase croissante. La biopsie hépatique montre la disparition progressive des canaux biliaires (vanishing bile duct syndrome). Le traitement du rejet chronique est la retransplantation.

Récidive de la maladie initiale

La récidive de la maladie initiale ou une maladie hépatique de novo peuvent également être à l'origine d'une altération des tests hépatiques chez le transplanté. L'infection du greffon par le virus de l'hépatite C est pratiquement la règle. Jusqu'à 80% des patients vont développer une hépatite ⁴ et une proportion considérable d'entre eux devra recevoir un traitement antiviral. Par contre, grâce au traitement prophylactique de lamivudine (Zeffix^®) et d'immunoglobulines anti-HBs (Hepatect^®), la récidive de l'hépatite B est très rare. La récidive grave de la consommation alcoolique est également rare (11,9% dans notre centre) et provoque la perte du greffon seulement dans des cas exceptionnels. D'autres causes d'hépatopathie post-transplantation incluent la stéatohépatite non alcoolique ou l'hépatite auto-immune.

Le diagnostic différentiel d'une perturbation des tests hépatiques est résumé dans le tableau 1.

Complications des immuno-suppresseurs

Hypertension artérielle

L'hypertension artérielle est un problème fréquent qui concerne jusqu'à 75% des patients transplantés,⁵ surtout pendant les premiers mois après la TH. L'étiologie est multifactorielle. Les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus) induisent une vasoconstriction rénale qui est responsable d'une rétention de sodium et d'une hypertension artérielle.

La diminution des doses de ces médicaments et des corticostéroïdes constitue la première étape de traitement. Ensuite, si ces mesures ne suffisent pas, les médicaments de choix sont les antagonistes du calcium (amlodipine), suivis par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (attention à l'hyperkaliémie en association avec la ciclosporine), les bêtabloquants et les inhibiteurs du récepteur à l'angiotensine II. Les patients qui étaient hypertendus avant la greffe nécessiteront en général un traitement associant plusieurs antihypertenseurs.

Intolérance au glucose et diabète

Chez la plupart des patients, l'intolérance au glucose disparaît après l'arrêt des corticostéroïdes. En revanche, les effets diabétogènes des immunosuppresseurs vont nécessiter un traitement à long terme dans une proportion qui peut aller jusqu'à 30% des patients.⁶ Le traitement du diabète post-transplantation ne diffère pas de celui des autres patients. L'insuline, souvent nécessaire pendant les premiers mois, n'est maintenue que chez une minime proportion de patients. En effet, avec la diminution des doses d'immunosuppresseurs, les antidiabétiques oraux permettent un contrôle satisfaisant des glycémies. Parmi ces médicaments, les thiazolidinédiones (rosiglitazone ­ Avandia^® et pioglitazone ­ Actos^®) ont démontré leur efficacité, mais leur administration nécessite une attention particulière en raison d'une possible perturbation des tests hépatiques. Le remplacement du tacrolimus par la ciclosporine peut améliorer le contrôle glycémique. Des contrôles réguliers des complications à long terme (rétinopathie, néphropathie, neuropathie) sont également importants.

Dyslipidémie et obésité

Les patients qui ont bénéficié d'une TH sortent d'une longue phase de cachexie et de malnutrition due à leur maladie hépatique. Une prise pondérale significative est observée dans la majorité des cas, mais environ 20% des patients vont présenter un index de masse corporelle trop élevé (L 25 kg/m²) après la TH.^7,8 Comme ceci s'accompagne d'une morbidité significative, il est important d'agir précocement pour éviter les complications à long terme. L'aide d'une diététicienne dans ce contexte est très utile, ainsi qu'une augmentation de l'activité physique, tandis que le recours à des médicaments pour une réduction pondérale est problématique à cause des possibles interactions médicamenteuses. Lorsque ces mesures sont insuffisantes, les statines constituent la classe de médicaments de premier recours : la pravastatine (Selipran^®) devrait être préférée aux autres statines en raison de son risque faible d'interaction avec la ciclosporine et le tacrolimus.⁹ Comme la ciclosporine peut augmenter le taux de cholestérol par inhibition de la synthèse d'acides biliaires, une conversion de la ciclosporine au tacrolimus, en association avec l'arrêt ou la diminution des corticostéroïdes, peut avoir des effets bénéfiques.¹⁰ L'utilisation de résines qui lient les acides biliaires (colestyramine ­ Quantalan^®) est à éviter en raison des importantes interactions sur l'absorption d'autres médicaments. L'expérience de la chirurgie bariatrique dans le traitement de l'obésité après TH est limitée à quelques patients seulement et reste exceptionnelle.^11,12

Insuffisance rénale

Jusqu'à 20% des patients après TH développent une insuffisance rénale terminale,¹³ nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale. La ciclosporine et le tacrolimus exercent au niveau rénal un effet vasoconstricteur, provoquent une fibrose interstitielle associée à une sclérose vasculaire et une atrophie tubulaire. Le facteur de risque principal d'une insuffisance rénale après la transplantation est la fonction rénale prégreffe (syndrome hépatorénal, diabète, glomérulonéphrite associée à la cirrhose ou d'origine virale). Une augmentation de la créatininémie pendant la première année post-TH représente également un important facteur de risque pour le développement futur d'une insuffisance rénale.¹⁴ Un monitorage fréquent de la fonction rénale est donc indispensable (clairance rénale par méthode isotopique au moins une fois par an), ainsi qu'une utilisation parcimonieuse des inhibiteurs de la calcineurine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des produits de contraste néphrotoxiques et des antibiotiques aminoglycosides. Chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée avant la TH, des protocoles particuliers d'immunosuppression sont appliqués. Ceux-ci se basent sur l'arrêt de la ciclosporine et du tacrolimus et l'administration d'anticorps antilymphocytaires, de mycophénolate mofétil ou de sirolimus.¹⁵ Ces changements d'immunosuppression comportent un risque de rejet considérable et par conséquent doivent être effectués sous une surveillance stricte des tests hépatiques.¹⁶

Ostéoporose

L'ostéoporose est recherchée déjà avant la TH, puisque les patients avec une cirrhose présentent souvent une diminution de la matrice collagène et une carence de minéralisation osseuse, qui sont principalement dues à un déficit en vitamine D, à une malnutrition et à une activité physique réduite. Ces facteurs contribuent également à l'ostéoporose que l'on observe après la transplantation hépatique. Dans les six premiers mois après TH, la diminution de la masse osseuse est attribuable aux inhibiteurs de la calcineurine, ainsi qu'aux corticostéroïdes.^17,18 Pour ces raisons, tous les patients transplantés reçoivent un traitement de calcium et vitamine D. Selon les résultats de la densitométrie osseuse qui est effectuée annuellement, l'administration de biphosphonates représente une possibilité de traitement supplémentaire.^19,20

Cancer

L'incidence de cancers chez le patient transplanté est cinq fois plus élevée que dans la population générale. Les cancers les plus fréquents sont le lymphome (post transplant lymphoproliferative disorder, PTLD) et les cancers de la peau.²¹ Un contrôle dermatologique doit par conséquent être pratiqué annuellement. Les patients transplantés pour carcinome hépatocellulaire, avec une lésion de l 5 cm ou jusqu'à trois lésions de l 3 cm, ont une récidive de moins de 10%.²² Les patients, en particulier les fumeurs, transplantés pour une cirrhose alcoolique présentent un risque accru de néoplasie de la sphère ORL et de l'œsophage et doivent avoir des contrôles annuels.

Il est également important de ne pas oublier chez le transplanté les autres programmes de dépistage tumoral indiqués dans la population générale (cancer colorectal, col utérin, sein).

Anémie

L'anémie post-TH est un phénomène fréquent, qui concerne jusqu'à 25% des patients.²³ Elle peut être d'origine médicamenteuse par effet direct sur la moelle osseuse (hypo/aplasie) ou par hémolyse (microangiopathie). Dans les trois premiers mois, une anémie aplastique peut être causée par des infections virales (Parvovirus B19). La maladie du greffon contre l'hôte est rare, mais constitue une importante cause de pancytopénie. Finalement, une insuffisance rénale, ainsi qu'une carence en fer sont fréquemment impliquées dans la pathogenèse de l'anémie post-transplantation. Celle-ci reste, malgré de multiples investigations, souvent inexpliquée et peut être traitée par de l'érythropoïétine.

Problèmes psychiatriques

La TH représente un facteur de stress très important pour le patient et sa famille. Lorsque des problèmes psychiatriques sont surajoutés, le retour à une qualité de vie normale peut être difficile. Les troubles dépressifs et anxieux diminuent considérablement la qualité de vie des patients transplantés : ceci motive un traitement médicamenteux adéquat, pour autant que les possibles interactions avec d'autres médicaments soient prises en considération. Les corticostéroïdes peuvent induire ou exacerber des psychoses. La ciclosporine peut augmenter le taux sanguin de lithium et être à l'origine d'une intoxication. La carbamazépine peut diminuer les taux sanguins des inhibiteurs de la calcineurine. Des efforts particuliers doivent être entrepris pour éviter la consommation abusive d'alcool ou d'autres substances après la greffe en insistant sur une prise en charge multidisciplinaire de ces patients.

Protocole d'immunosuppression

Pendant la phase anhépatique, le début de l'immunosuppression est réalisé par l'administration d'un bolus i.v. de 500 mg de méthylprednisolone (Solu-Medrol^®) et 20 mg i.v. de basiliximab (Simulect^®). A la fin de l'intervention, le patient reçoit un traitement de ciclosporine (Sandimmun Neoral^®, initialement 10-15 mg/kg/j p.o. en deux doses pour obtenir un taux sanguin de 150-200 ng/ml) ou de tacrolimus (Prograf^®, initialement 0,1-0,15 mg/kg/j p.o. en deux doses, avec un taux cible d'environ 15 ng/ml, à diminuer jusqu'à 5 ng/ml à long terme) associé, selon les cas, à une prescription de prednisone (20 mg/j p.o.), de mycophénolate (Cell Cept^®, Myfortic^®) ou d'azathioprine (Imurek^®, initialement 2 mg/kg/j p.o., à long terme 1 mg/kg/j).²⁴

Les corticostéroïdes agissent par inhibition de l'expression de cytokines provenant des cellules T et des cellules présentant l'antigène : celles-ci sont l'interleukine-1, IL-2, IL-3 et IL-6. Les effets secondaires sont nombreux et comprennent la rétention hydrosodée, l'hypertension artérielle, le diabète, l'ostéoporose, l'hyperlipidémie, la susceptibilité accrue aux infections, la cataracte, la prise pondérale, etc. L'utilisation des corticostéroïdes a connu récemment une diminution significative, non seulement en raison des effets indésirables, mais aussi à cause de l'impact négatif de ce traitement sur la récidive virale C.

La ciclosporine (glycoprotéine) et le tacrolimus (macrolide) agissent en tant qu'inhibiteurs réversibles de la fonction des lymphocytes T à travers l'inhibition de la calcineurine, qui est une protéine essentielle pour la transcription de l'interleukine 2. La ciclosporine est une molécule liposoluble, avec une biodisponibilité de 30%, qui est métabolisée dans le foie (CYP3A4) et excrétée à travers la bile. Par conséquent, son taux sanguin est augmenté par les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (érythromycine, kétoconazole, méthylprednisolone, diltiazem, vérapamil, benzodiazépines, etc.), alors que les inducteurs de ce cytochrome entraînent une diminution du taux sanguin (phénytoïne, phénobarbital, rifampicine). Une règle à respecter est celle de toujours contrôler le taux de ciclosporine après l'introduction de chaque nouveau médicament. Les effets indésirables majeurs de la ciclosporine sont l'hypertension artérielle, l'insuffisance rénale, l'hypercholestérolémie, le diabète, les céphalées, l'hirsutisme, l'hypertrophie gingivale et la neurotoxicité.

Le tacrolimus a une biodisponibilité légèrement inférieure à la ciclosporine et ses effets secondaires sont semblables (à l'exception de l'hypertrophie gingivale et l'hirsutisme). Ces médicaments doivent être pris à jeun.

L'azathioprine est un dérivé de la 6-mercaptopurine, qui interfère avec le cycle cellulaire et a un effet inhibiteur sur la prolifération des lymphocytes. Ses effets secondaires sont essentiellement en relation avec sa toxicité médullaire, qui peut se manifester même après une longue période de traitement. Une leucopénie à moins de 4000/mm³ ou une thrombopénie à moins de 80 000/mm³ nécessitent une adaptation de la posologie, voire un arrêt du traitement. L'azathioprine peut être également à l'origine d'une hépatite médicamenteuse ou d'une pancréatite.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase, qui est une enzyme essentielle à la synthèse d'acides nucléiques dans les lymphocytes. Ce médicament diminue la prolifération lymphocytaire en réponse à une stimulation antigénique. Son élimination est essentiellement rénale. Les effets secondaires les plus importants sont la diarrhée, la leucopénie, l'anémie et une susceptibilité accrue aux infections, en particulier cytomégalovirus et herpes.

Le sirolimus (Rapamune^®) est un antifongique qui doit ses propriétés d'immunosuppresseur, comme l'évérolimus (Certican^®), à l'inhibition de la protéine mTOR, ce qui bloque le signal intracellulaire de l'IL-2 et aboutit à l'inactivation des lymphocytes T. Les principaux effets indésirables des inhibiteurs de mTOR sont les œdèmes, une cicatrisation anormale, des douleurs abdominales et diarrhées, des stomatites aphteuses, une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. L'hyperlipidémie nécessite souvent un traitement par des statines, mais il faut tenir compte que l'association du sirolimus avec une statine peut augmenter le risque de rhabdomyolyse. Son emploi permet parfois de remplacer la ciclosporine ou le tacrolimus chez les patients avec une insuffisance rénale.

Les caractéristiques principales des immunosuppresseurs sont résumées dans le tableau 2.

Interventions chirurgicales chez le patient transplanté

En règle générale, les interventions chirurgicales chez le patient transplanté sont possibles, mais les études effectuées sur ce sujet concernent un nombre limité de patients. Par exemple, les opérations orthopédiques de remplacement de hanche ou de genou ne sont pas accompagnées d'une mortalité ou morbidité augmentées.²⁵ Il faut cependant considérer que des interventions abdominales seront plus difficiles en raison de la TH.

Grossesse après transplantation hépatique

Une contraception, hormonale ou par des méthodes de barrière, est souhaitable jusqu'à la stabilisation de l'immunosuppression à de faibles doses. La grossesse après la TH est tout à fait possible en raison d'un retour des règles et de la fertilité.^26,27 Il faut cependant signaler un risque modérément accru de prééclampsie, de prématurité et de faible poids à la naissance. Une grossesse dans ce contexte reste à risque et ne devrait pas survenir dans la première année post-TH.

Vaccinations

Les vaccins vivants après TH sont contre-indiqués. Les patients transplantés doivent être vaccinés contre les hépatites A et B (s'ils ne sont pas déjà immuns), les pneumocoques et la grippe (vaccination annuelle). Il faut considérer que les patients immunodéprimés répondent moins efficacement aux vaccins. Les voyages sont tout à fait possibles, à condition que le patient soit au courant des précautions hygiéniques générales à suivre, ait une provision suffisante de médicaments et puisse s'adresser à des centres de transplantation dans le pays visité en cas de nécessité.