Dépistage du phéochromocytome

Le phéochromocytome est une tumeur rare (prévalence de 0,1-0,6% chez les sujets hypertendus) de la médulla des glandes surrénales, qui se manifeste par une sécrétion excessive de catécholamines pouvant entraîner divers symptômes dont la triade classique associant céphalées, palpitations et sudations, ainsi qu’une HTA (constante ou paroxystique, mais parfois absente), des malaises, voire des décès. Du fait de sa rareté, on dépiste généralement le phéochromocytome dans des sous-groupes à risque résumés dans le tableau 1.

Tableau 1

Indications et examens de dépistage du phéochromocytome, de l’hyperaldostéronisme primaire et du syndrome de Cushing

Sujets à dépister Examens de dépistage Phéochromocytome HTA résistante* HTA paroxystique Suspicion d’HTA secondaire (par exemple : sujets jeunes) Symptomatologie évocatrice (palpitations, sudations, céphalées) Incidentalome surrénalien Prédisposition génétique (par exemple : NEM-2) Méta- et normétanéphrines plasmatiques (si haut risque) Méta- et normétanéphrines urinaires de 24 heures (si bas risque) Hyperaldostéronisme primaire HTA avec hypokaliémie sur perte rénale HTA résistante * HTA normokaliémique chez sujets <40 ans HTA avec incidentalome surrénalien Rapport AP/ARP puis : Tests dynamiques, par exemple : – Stimulation de l’ARP par le Lasix – Freinage de l’AP par une surcharge en sel (NaCl 0,9%) Syndrome de Cushing Sujets avec caractéristiques cliniques inhabituelles pour l’âge ** Sujets avec multiples caractéristiques cliniques prédictives d’un syndrome de Cushing *** Arrêt de croissance et prise de poids chez l’enfant Incidentalome surrénalien compatible avec un adénome Cortisolurie de 24 heures (2 mesures) Freinage du cortisol plasmatique par la dexaméthasone (2 mg/j pendant 2 jours ou 1 mg «overnight») Cortisol salivaire entre 23 h 00 et minuit (2 mesures) *HTA résistante =HTA persistante malgré trois antihypertenseurs dont un diurétique à dose maximale. **HTA, ostéoporose, diabète type 2 chez les sujets jeunes. *** Pléthore faciale, hématomes spontanés, vergetures pourpres >1 cm de large, myopathie et faiblesse proximale. AP : aldostérone plasmatique ; ARP : activité de la rénine plasmatique ; NEM-2 : néoplasie endocrinienne multiple de type 2.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence de l’excès de catécholamines. Plusieurs dosages sont disponibles : catécholamines ou métanéphrines/normétanéphrines (métabolites des catécholamines) dans le sang ou l’urine, acide vanillylmandélique (VMA) ou chromogranine A (cofacteur sécrété par les tumeurs endocrines) plasmatiques. La principale difficulté du dépistage tient au fait qu’en choisissant un examen avec une excellente sensibilité (afin de ne pas manquer un phéochromocytome), la spécificité diminue. Or, compte tenu du fait que la maladie est très rare, ceci implique que les résultats positifs sont plus fréquemment des faux positifs que des vrais positifs, entraînant des examens complémentaires inutiles.

Bon nombre d’études ont comparé ces différents tests avec des résultats parfois contradictoires et des performances variables. Il semble toutefois que les dosages offrant le meilleur rapport sensibilité/spécificité soient les méta- et normétanéphrines dans les urines de 24 heures et les méta- et normétanéphrines plasmatiques (principalement les formes libres, mais peu de laboratoires les mesurent).^1,2 Le dosage du VMA n’est par contre plus recommandé du fait d’une mauvaise sensibilité. Il n’y a pas de réel consensus quant à la supériorité d’un test par rapport à l’autre. Les méta- et normétanéphrines plasmatiques ont la meilleure sensibilité, mais une spécificité inférieure à la mesure dans les urines de 24 heures. De ce fait, pour limiter les faux positifs, il est souvent recommandé de procéder au dosage urinaire en cas de suspicion faible de phéochromocytome (par exemple HTA mal contrôlée, palpitations, imagerie compatible avec un adénome surrénalien). A l’inverse, le dosage plasmatique est préféré en cas de forte suspicion de la maladie (syndrome génétique, ATCD de phéochromocytome, imagerie suggestive).^3-5 Dans ce cas, un résultat normal exclut avec une haute probabilité le diagnostic. Une autre façon de procéder est de combiner les examens. En effet, des études récentes ont montré que pour des élévations modérées (< 4 fois la norme) des méta- et normétanéphrines plasmatiques, souvent associées à des faux positifs, la mesure complémentaire des méta- et normétanéphrines urinaires et/ou de la chromogranine A permettait d’améliorer la valeur prédictive positive, celle-ci passant de 30% (élévation des formes plasmatiques seules) à plus de 80% en cas d’élévation conjointe des méta- et normétanéphrines urinaires ou de la chromogranine A.⁶

A noter que les patients devraient éviter de consommer du café avant le dosage et ne devraient pas prendre de traitements tels que des antidépresseurs tricycliques, de la phénoxybenzamine et, en fonction de la méthode de dosage, des bêta (± alpha)-bloquants ou du paracétamol. Les faux positifs de la chromogranine A sont rencontrés en cas d’insuffisance rénale ou de prise d’inhibiteurs de la pompe à protons.

Une fois la suspicion de phéochromocytome confirmée par la biologie, la localisation de la tumeur s’effectue par l’imagerie (CT ou IRM des surrénales ± scintigraphie au ¹²³I-MIBG).

Dépistage de l’hyperaldostéronisme primaire^7,8

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) est caractérisé par une hypersécrétion d’aldostérone, en présence d’une activité de la rénine plasmatique basse. Les étiologies principales sont une tumeur surrénalienne sécrétante (adénome de Conn, rarement carcinome surrénalien) ou une hyperplasie bilatérale de la zone glomérulaire du cortex surrénalien. La prévalence de l’HAP chez les sujets hypertendus est assez débattue. Si certaines études la considèrent comme basse (< 1%), d’autres parlent de chiffres allant jusqu’à 5-10%, mais ces résultats sont probablement surévalués (biais de sélection dans des centres de référence).⁹ Il n’y a donc pas d’indication à dépister cette pathologie chez tous les sujets hypertendus, notamment en raison des difficultés à poser le diagnostic et du fait que seule une faible proportion de patients bénéficiera d’un traitement chirurgical. Le tableau 1 résume les situations où un dépistage est recommandé.

L’approche diagnostique débute par un dosage du rapport entre l’aldostérone plasmatique (AP) et l’activité de la rénine plasmatique (ARP) pratiqué à 8 heures du matin chez un sujet à jeun levé depuis deux heures. La prise de sang se fait alors que le patient est assis depuis au moins cinq minutes. Plusieurs paramètres doivent être pris en compte pour une interprétation correcte de ce rapport. Tout d’abord, l’apport en sel doit être suffisant et l’éventuelle hypokaliémie (rencontrée chez près de 50% des HAP) substituée pour éviter l’influence de ces paramètres sur l’aldostéronémie. Par ailleurs, les médicaments antihypertenseurs agissant sur l’axe rénine-angiotensine-aldostérone devraient être interrompus avant le dosage (six semaines pour la spironolactone, l’éplérénone et l’amiloride et deux semaines pour les IEC, sartans, diurétiques en particulier thiazidiques, et les bêtabloquants) et remplacés par des antihypertenseurs «neutres» tels que les anticalciques, la moxonidine ou la prazosine.

L’HAP se caractérise par une diminution de l’ARP et une valeur inadaptée (trop haute) de l’AP. L’une des difficultés rencontrées tient au fait que les normes du rapport AP/ ARP sont dépendantes du laboratoire et de la technique de dosage. De ce fait, le manque de standardisation du dosage et la variabilité des seuils choisis peuvent poser des problèmes d’interprétation. Par ailleurs, ce rapport dépend essentiellement de la valeur du dénominateur (ARP), raison pour laquelle une élévation relative de l’aldostérone plasmatique fait également partie des critères diagnostiques. Le tableau 2 résume la présentation biologique classique d’un HAP.

Tableau 2

Présentation biologique classique de l’hyperaldostéronisme primaire

Hyperaldostéronisme primaire • Excrétion urinaire de potassium > 30 mmol/24 heures en présence d’une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) Après correction de l’hypokaliémie (> 3,5 mmol/l) et apport en sel suffisant (> 6 g/j avec natriurèse > 150 mmol/24 heures) : • Rapport AP/ARP > 0,95* (si AP en nmol/l) ou > 35 (si AP en ng/dl) • Aldostérone plasmatique > 0,4 mmol/l * ou > 15 ng/dl • Aldostéronurie > 39 nmol/24 heures*

En cas de dépistage positif, le diagnostic d’HAP peut être confirmé par différents tests dynamiques. Aux HUG, nous utilisons un test combiné associant une stimulation de la rénine par du furosémide (prise de 40 mg de Lasix la veille à 20 heures et le matin à 6 heures, puis dosage de l’ARP debout à 8h00 puis à 10h00 après deux heures de déambulation pour une stimulation maximale de la rénine) suivie d’un freinage de l’aldostérone par une surcharge saline (2000 ml de NaCl 0,9% en quatre heures puis dosage de l’AP et ARP en position couchée). L’HAP est confirmé si la rénine reste supprimée après la prise du furosémide et si l’aldostérone n’est pas freinée (≥ 0,25 nmol/l) par la perfusion de NaCl.

La distinction entre un adénome sécrétant (~30%) et une hyperplasie bilatérale des surrénales (~70%), dont la procédure dépasse le cadre de cet article consacré au dépistage, fait appel à l’imagerie des surrénales (CT ou IRM) et, dans la majorité des cas (hormis sujet jeune avec adénome unilatéral), au cathétérisme des veines surrénaliennes. La démarche diagnostique de l’HAP avec des examens coûteux et parfois invasifs ne doit pas occulter le fait que l’HTA secondaire à cette pathologie répond généralement très bien à un traitement de spironolactone (ou éplérénone). De ce fait, en particulier chez les sujets âgés où l’HTA est souvent multifactorielle et l’hypersécrétion d’aldostérone bilatérale, même en présence d’un adénome surrénalien, la décision d’envisager d’emblée un traitement médical, sans avoir recours à ces examens diagnostiques, est une attitude tout à fait défendable.

Dépistage du syndrome de Cushing¹⁰

Le syndrome de Cushing se définit comme un ensemble de signes et symptômes résultant d’une exposition prolongée de l’organisme à des taux élevés de glucocorticoïdes. Si la cause la plus commune est la prise exogène de corticostéroïdes, l’hypercortisolisme endogène est peu fréquent (incidence de 1-3 cas/million/an), bien que la prévalence soit probablement plus élevée (2-5%) dans des sous-groupes tels que des sujets obèses et diabétiques de type 2.¹¹ Le problème du dépistage de cette pathologie tient au fait que la maladie est rare, que ses signes et symptômes les plus fréquents sont peu spécifiques et qu’elle est difficile à distinguer des états de pseudo-Cushing. Ces derniers sont de vrais hypercortisolismes biologiques rencontrés en cas de dépression, alcoolisme chronique, obésité morbide, anorexie ou stress physiques (douleurs, hospitalisation…), mais ne résultent pas d’une sécrétion tumorale et sont réversibles après guérison de la pathologie sous-jacente.

De ce fait, il est recommandé de dépister un syndrome de Cushing dans les groupes à risque (tableau 1 ). Trois tests de dépistage sont disponibles :

1. cortisolurie de 24 heures (reflet du cortisol libre). A noter qu’il est souhaitable de mesurer en parallèle la créatininurie pour vérifier la qualité du recueil d’urines.

2. Freinage faible à la dexaméthasone, soit standard (2 mg/j de dexaméthasone pendant deux jours), soit «overnight» (prise de 1 mg de dexaméthasone à 23h00), avec une mesure du cortisol plasmatique le lendemain matin à 8h00. Le principe de ce test est que les sujets normaux freinent leur axe corticotrope après la prise de 1 mg de dexaméthasone alors que les patients souffrant d’un syndrome de Cushing ne le font pas.

3. Cortisol salivaire entre 23h00 et minuit (reflet du cortisol libre). La mesure à cette heure se base sur le fait que les sujets normaux ont une sécrétion de cortisol supprimée durant la nuit (rythme circadien) alors que les patients avec un syndrome de Cushing ont une sécrétion à peu près constante au cours du nycthémère. Le prélèvement s’effectue au moyen d’un coton (salivette) à mâcher et imbiber de salive durant une minute. Il est simple à réaliser à domicile, peut être répété plusieurs fois (en cas de suspicion d’hypercortisolisme cyclique) et peut se garder plusieurs jours au réfrigérateur. La limite de cet examen est un manque de garantie quant au choix du seuil, que les laboratoires devraient s’efforcer de valider.

A noter que la mesure du cortisol plasmatique basal (le matin à 8 h 00) n’est pas recommandée en raison de l’important chevauchement entre les valeurs des sujets normaux et celles des patients avec un syndrome de Cushing.

En prenant des seuils bas d’une sensibilité proche de 100% (aux HUG : 220 nmol/j pour la cortisolurie, 50 nmol/l pour le cortisol plasmatique après freinage, 6,1 nmol/l pour le cortisol salivaire entre 23 h 00 et minuit), la spécificité est généralement supérieure à 95% pour le dosage urinaire et salivaire, les faux positifs étant essentiellement liés aux états de pseudo-Cushing.^12,13 Le freinage à la dexaméthasone a une moins bonne spécificité (pseudo-Cushing, interaction médicamenteuse avec la dexaméthasone, prise d’œstrogènes), mais reste un excellent test pour exclure le diagnostic.

En pratique (figure 1), il est donc recommandé de dépister un syndrome de Cushing soit par la cortisolurie de 24 heures à deux reprises (en raison des rares cas d’hypercortisolisme cyclique), soit par le dosage du cortisol salivaire entre 23 h 00 et minuit (deux mesures), soit par un freinage faible à la dexaméthasone. Un résultat négatif écarte raisonnablement le diagnostic alors qu’un test anormal mérite d’être confirmé par un, voire les deux autres tests. En cas de résultats discordants, un nouveau bilan est à envisager après un certain temps de surveillance clinique afin d’éviter de se lancer, sans certitude du diagnostic, dans les lourdes investigations de l’étiologie du Cushing. Des résultats concordants, sans argument en faveur d’un pseudo-Cushing, confirment le diagnostic de syndrome de Cushing endogène. Il reste alors à pratiquer le bilan étiologique qui débute par un dosage de l’ACTH.

A noter que l’imagerie ne fait pas partie du dépistage en raison de la fréquence des incidentalomes hypophysaires ou surrénaliens dans la population générale (5-10%) et du fait que les adénomes hypophysaires de la maladie de Cushing sont fréquemment invisibles à l’IRM compte tenu de leur très petite taille.