Introduction

La multiplicité d’options thérapeutiques pour des situations et présentations cliniques fréquentes ne doit pas remplacer une pratique médicale basée sur des objectifs thérapeutiques clairs, une évidence d’efficacité et une certaine viabilité économique. Cette revue sélective de la littérature revoit certaines des études publiées cette année.

Pathologie cardiovasculaire

Dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, l’apixaban, inhibiteur oral du facteur Xa, diminue de façon significative les récidives, et ceci de manière non inférieure au traitement standard d’héparine de bas poids moléculaire et de warfarine, avec toutefois, et dans les populations étudiées, moins d’événements hémorragiques majeurs.

L’apixaban (Eliquis) est un inhibiteur oral du facteur Xa. Son efficacité a été démontrée pour la thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique et la prévention d’accident vasculaire cérébral chez le patient avec fibrillation atriale.^1,2 L’étude AMPLIFY, récemment publiée, a évalué son efficacité et sa sécurité dans la prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV).³ Des patients avec thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) aiguë symptomatique ont été randomisés pour recevoir soit l’apixaban seul, soit l’énoxaparine (Clexane) suivie par la warfarine. L’apixaban n’était pas inférieur au traitement standard (énoxaparine et warfarine) par rapport au critère primaire d’efficacité (récidive de la MTEV ou décès associé à la MTEV) : 2,3% sous apixaban versus 2,7% avec le traitement conventionnel (IC 95% : -1,3-0,4). Les événements hémorragiques majeurs étaient moins fréquents sous apixaban (0,6%) par rapport au traitement standard (1,8%, p < 0,001).

Poursuivre l’anticoagulation au-delà d’une durée initiale de trois mois suite à un événement thromboembolique idiopathique permettrait d’éviter les récidives de MTEV qui sont assez fréquentes (10 cas par 100 patients-année).⁴ Cependant, l’allongement de la durée de l’anticoagulation est associé à des événements hémorragiques majeurs qui constituent une cause importante de morbidité. L’étude AMPLIFY-extension a comparé l’apixaban (à la dose de 2,5 ou 5 mg 2 x/jour) au placebo pour une durée de douze mois chez des patients qui avaient reçu de la warfarine ou de l’apixaban pendant 6-12 mois pour une TVP ou une EP symptomatique.⁵ L’apixaban diminue de façon significative les récidives de MTEV autant pour la dose de 5 mg que pour celle de 2,5 mg employées en thromboprophylaxie (1,7% versus 8,8% sous placebo, p < 0,001). Le grand avantage de l’apixaban concerne les événements hémorragiques majeurs qui ne sont pas plus fréquents par rapport au placebo (0,5%) tant avec la dose de 5 mg (0,1%) que celle de 2,5 mg (0,2%). A noter que la posologie de l’apixaban, qui n’est pas encore enregistré en Suisse, doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale modérée et est contre-indiquée au-dessous d’une clairance de la créatinine de 25 ml/min.

La fermeture systématique du foramen ovale perméable en prévention secondaire d’un AVC cryptogénique ne diminue pas significativement le risque de récidive ou de décès en comparaison avec le traitement médicamenteux seul

Pendant longtemps, dans les AIT/AVC (AIT : accident ischémique transitoire) d’origine cryptogénique, le fait de découvrir un foramen ovale perméable (FOP) le mettait d’emblée au rang de «coupable» et laissait peu de doute quant à l’indication de sa fermeture pour éviter la récidive d’embolies paradoxales, événement rare en soi. En réalité, le FOP est une entité fréquente surtout chez le jeune adulte (jusqu’à 30%). Il est retrouvé dans 50 à 60% des AVC cryptogéniques mais distinguer une simple association FOP-AVC de sa causalité dans l’AVC reste difficile.⁶ Dès lors, quel est le bénéfice de la fermeture des FOP, intervention coûteuse (> CHF 10 000.– par procédure) et non dénuée de risques ?⁷

En 2012, une méta-analyse d’Agarwal et coll., portant sur des études observationnelles comparant la récidive d’AIT/AVC chez les patients avec un FOP traités par voie percutanée ou traitement médicamenteux (aspirine ou anticoagulation orale), conclut à une réduction du nombre d’AVC pour 100 personnes-année par la fermeture percutanée (0,8% ; IC 95% : 0,5-1,1 vs 5% ; IC 95% : 3,6-6,9), mais un fort biais de sélection aurait influencé les résultats de l’étude.⁸ Egalement en 2012, CLOSURE1, la première étude prospective, multicentrique randomisée, ouverte et portant sur 909 patients, n’a pas mis en évidence de bénéfice significatif de la fermeture du FOP par rapport au traitement médicamenteux seul en termes de récidive d’AIT/AVC et de mortalité neurologique à deux ans.⁹ Il est important de relever que chez 81% des patients avec un AIT/AVC récidivant, une autre étiologie était finalement découverte, infirmant le diagnostic d’AVC cryptogénique.

Dans une même édition du New England Journal of Medicine en mars 2013, deux études prospectives (PC TRIAL et RESPECT), multicentriques randomisées, ont comparé la fermeture du FOP au traitement médicamenteux seul (à la discrétion du médecin : aspirine, thiénopyridine et/ou anticoagulation orale).^10,11

L’étude PC TRIAL, comprenant 414 patients de moins de 60 ans souffrant d’AIT/AVC, suivis durant quatre ans en moyenne, objective 3,4% d’issues primaires composites (récidive d’AIT/AVC, embolie périphérique, décès) dans le groupe traité par Amplatzer PFO Occluder contre 5,2% dans le groupe traité de manière médicamenteuse ((Hazard ratio) HR : 0,63 ; IC 95% : 0,24-1,62 ; p = 0,34).¹⁰ Les patients chez lesquels le FOP a été fermé ont présenté plus d’épisodes de fibrillation auriculaire nouvelle (2,9% vs 1% ; HR : 3,15 ; IC 95% : 0,64-15,6 ; p = 0,16) sans conséquence sur l’issue primaire. Comme limitations, on note l’inclusion des AIT dans l’issue primaire et sa difficulté d’adjudication ainsi que la longue période d’inclusion des patients (neuf ans).

L’étude RESPECT, «event-driven» (stoppée après survenue de 25 issues primaires) portant sur 980 patients, a étudié l’effet de la fermeture du FOP versus traitement médicamenteux seul (75% sous un ou plusieurs antiagrégants, 25% sous warfarine) sur la récidive d’AVC mortels ou non et la survenue de mort précoce.¹¹ Dans la cohorte en intention de traiter (ITT), l’issue primaire a été retrouvée chez neuf patients dans le groupe interventionnel versus seize dans le groupe médicamenteux (HR : 0,49 ; IC 95% : 0,22-1,11 ; p = 0,08) après huit ans de suivi. L’effet de la fermeture du FOP était par contre significatif dans les cohortes «spécifiées perprotocole» et «traitées comme telles» (p = 0,03 et p = 0,007). Par rapport à l’étude PC TRIAL, on recense davantage de patients diabétiques, hypertendus, hypercholestérolémiques, avec un shunt droit-gauche important, on note aussi l’absence d’AIT dans les critères d’inclusion. Comme limitation, on constate surtout un taux de «drop-out» deux fois plus important dans le groupe traité de façon médicamenteuse seule faisant suspecter que ces patients ont été traités par fermeture de façon «off-label». Une des difficultés principales de mener des études randomisées à ce sujet réside dans le fait que certains médecins restent convaincus de l’utilité de cette intervention, n’incluant pas ou peu leurs patients dans l’essai ou, le cas échéant, avec le risque d’induire des biais d’évaluation.

En conclusion, ces études montrent que la fermeture systématique du FOP en prévention secondaire d’un AVC cryptogénique – qui n’est pas forcément en lien avec le FOP – ne diminue pas significativement le risque de récidive ou de décès en comparaison avec une thérapie médicamenteuse seule. De plus, elle induit des dépenses annuelles considérables, souvent inutiles. La fermeture du FOP pourrait être envisagée, dans certaines situations très précises (TVP mise en évidence au moment d’un AVC, par exemple).

Pathologie hématologique

Quel seuil transfusionnel sanguin adopter en pratique clinique ? Il manque des études randomisées comparant différentes stratégies de transfusion, ainsi que des études randomisées s’intéressant spécifiquement aux patients souffrant de syndrome coronarien aigu (SCA). Mais dorénavant, toute transfusion dans un contexte de SCA devra être scrupuleusement discutée.

L’innocuité de la transfusion sanguine n’est plus d’actualité. Les dernières recommandations de l’American Association of Blood Banks (AABB), parues en 2012, ont revu à la baisse le seuil transfusionnel.¹² Ainsi, chez des patients hospitalisés hémodynamiquement stables, l’objectif est une hémoglobine à 70 g/l, contre 80 g/l pour le malade avec une pathologie cardiovasculaire connue. Un consensus d’experts n’existe pas pour le taux d’hémoglobine souhaitable chez les patients souffrant d’un SCA, plus précisément d’infarctus du myocarde, et la question reste donc controversée : les transfusions favorisent-elles le transport d’oxygène (sans forcément obtenir de gain sur la délivrance en oxygène au myocarde) ou augmentent-elles la mortalité cardiovasculaire par le biais d’une majoration du travail cardiaque et de la viscosité sanguine ? Une méta-analyse publiée dans le JAMA s’est penchée sur l’association entre transfusion sanguine et mortalité dans les infarctus du myocarde.¹³ Dix études (une étude randomisée de petite taille et neuf études observationnelles) portant sur 203 665 patients ont été retenues, rapportant l’effet des transfusions sur la mortalité, comprenant un groupe contrôle (sans transfusion ou suivant une stratégie restrictive) et minimisant les facteurs confondants entre les groupes. On observe une augmentation de la mortalité – toutes causes confondues – dans le groupe de patients transfusés durant un infarctus du myocarde par rapport aux patients non transfusés (18,2% vs 10,2% ; risque relatif (RR) : 2,91 ; IC 95% : 2,46-3,44 ; p < 0,001). Le number needed to harm (NNH) est de 8 (IC 95% : 6-17). Cet effet est moins marqué lorsqu’on s’intéresse aux patients avec un STEMI ou ceux qui ont un hématocrite < 30% (p = 0,22 et p = 0,47). Après méta-régression multivariée, la mortalité liée aux transfusions reste augmentée, indépendamment de l’hémoglobine de départ, de son nadir et du delta-Hb obtenu. Les transfusions sanguines sont aussi liées à une augmentation du risque de nouvel infarctus (RR : 2,04 ; IC 95% : 1,06-3,93 ; p = 0,03). Concernant les études inclues, elles comprennent une certaine hétérogénéité dans leur issue (I² 93%), sans biais de non-publication évident toutefois. En conclusion, cette méta-analyse fait la lumière sur les réels dangers potentiels des transfusions sanguines en cas d’infarctus. Comme limites, on peut relever une majorité d’études observationnelles (9 sur 10), de design différent et de source uniquement anglaise.

Salpeter et coll. ont publié une méta-analyse dans l’American Journal of Medicine dont l’analyse porte sur trois études (2364 patients) ayant comparé une stratégie de transfusion sanguine restrictive (transfusion si Hb < 70 g/l) versus libérale, chez des patients de soins intensifs (adultes et pédiatriques) et souffrant d’hémorragie digestive.¹⁴ La stratégie transfusionnelle restrictive conduit à la transfusion de deux culots érythrocytaires en moins par patient et à une diminution significative de la mortalité intrahospitalière (RR : 0,74 ; IC 95% : 0,6 à 0,92), et totale (RR : 0,8 ; IC 95% : 0,65-0,98) comparée à la stratégie libérale, avec un number needed to treat (NNT) de 33. De plus, l’incidence de SCA, d’œdème du poumon, d’infection bactérienne et de récidive de saignement est significativement diminuée (tableau 1). Ces divers résultats significatifs ne sont pas retrouvés en cas de seuil transfusionnel fixé entre 75 et 100 g/l. Les limites de cette étude sont des populations disparates de patients (adultes et pédiatriques) avec des indications de transfusions variables (hémorragie digestive, polytraumatismes, sepsis…), un blinding incomplet pouvant conduire à des biais, et la présence de patients gravement malades uniquement.

Tableau 1.

Avantages d’une stratégie transfusionnelle restrictive

(Adapté de réf.14).

A l’heure actuelle, il manque donc encore des études randomisées comparant l’effet de transfusions sanguines versus aucune transfusion ou selon des seuils transfusionnels encore plus bas (60 g/l par exemple) ainsi que des études randomisées s’intéressant spécifiquement aux patients souffrant de SCA. Mais dorénavant, toute transfusion dans un contexte de SCA devra être scrupuleusement discutée.

Pathologie endocrinienne

Quel contrôle glycémique proposer et à quel patient ? Le risque de démence augmente progressivement avec l’élévation des glycémies moyennes, même chez les non-diabétiques. Toutefois, les hypoglycémies sévères liées au traitement sont également délétères et augmentent le risque de troubles cognitifs.

Une étude de cohorte prospective de 2067 participants, âgés en moyenne de 76 ans et suivis pendant 6,8 ans, a montré que les patients diabétiques les moins bien contrôlés en termes de glycémie sont les plus à risque de développer une démence.¹⁵ La force de cette étude est d’avoir également incorporé des patients sans diabète avec la même recherche d’association entre glycémie quotidienne moyenne et risque de démence. Durant un suivi moyen de 6,8 années, une démence s’est développée chez 524 individus, soit 25,4% des participants. A noter que 26,1% des non-diabétiques (450 sur 1724) ont développé une démence. Après ajustement et stratification pour le diabète, l’âge, le sexe, et de multiples autres confondants possibles, il apparaît que le risque de démence augmente en fonction des glycémies avec un effet dose-réponse (tableau 2).

Tableau 2.

Risque de démence en fonction des ­glycémies et des populations

(Adapté de réf.15,16).

Cependant, la courbe de risque pour les patients diabétiques a un aspect en U, avec une croissance du risque dans les deux directions des valeurs extrêmes, ceci peut-être en raison du risque d’hypoglycémie chez les mieux contrôlés d’entre eux. Cette hypothèse est étayée par une étude de cohorte prospective publiée également en 2013, de 783 participants âgés de 74 ans en moyenne et suivis pendant douze ans.¹⁶ Cette étude s’intéressait au développement de démence chez les diabétiques hospitalisés pour une hypoglycémie ou ayant présenté une hypoglycémie sévère intrahospitalière (tableau 1). Les individus ayant présenté un épisode d’hypoglycémie avaient un doublement du risque de développement de démence (34,4% vs 17,6%, p < 0,001 ; multivariate-adjusted hazard ratio : 2,1 ; IC 95% : 1-4,4). Elle conclut que la relation entre démence et hypoglycémie est bidirectionnelle, c’est-à-dire que l’une est un facteur de risque pour l’autre, les déments étant également plus à risque d’hypoglycémie.

Ainsi, le risque de démence augmente progressivement avec l’élévation des glycémies moyennes, même chez les non-diabétiques. Mais avant de proposer un traitement agressif et précoce, il faudrait faire la preuve par une étude interventionnelle que la réduction de la glycémie diminue l’incidence des démences. Car les hypoglycémies sévères, incontestablement en lien avec le traitement, sont également délétères et augmentent le risque de troubles cognitifs. Un commentaire du même numéro de JAMA Internal Medicine rappelle que le «one-size-fits-all» dans les objectifs glycémiques est peut-être erroné et dangereux, notamment chez la personne âgée.¹⁷

Pathologie pulmonaire

La prescription de macrolides au long cours chez les porteurs de bronchectasies non spécifiques avec exacerbations fréquentes devient une option, avec une diminution des exacerbations chez les patients traités. Néanmoins, ces molécules sont à utiliser avec prudence et notamment chez les patients âgés avec un haut risque cardiovasculaire.

Les macrolides et plus particulièrement l’azithromycine sont au cœur de l’actualité pneumologique depuis des années. Tout d’abord reconnus chez les patients atteints de la mucoviscidose pour leur effet immunomodulateur,^18,19 une étude a montré par la suite un bénéfice, qui reste modeste, dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec exacerbations fréquentes.²⁰ Qu’en est-il dans les bronchectasies non spécifiques ? Deux études, randomisées en double aveugle publiées, ont étudié l’effet des macrolides (une avec l’azithromycine et l’autre avec l’érythromycine) sur la fréquence des exacerbations chez les patients avec bronchectasies et ont montré une diminution significative des exacerbations chez les patients traités.^21,22 La première a comparé 43 patients avec prise d’azithromycine 250 mg/jour et 40 avec placebo, ceci pendant 52 semaines, et a montré une diminution significative des exacerbations chez les patients traités (32 patients du groupe placebo ont eu au moins une exacerbation contre 20 dans l’autre groupe, HR : 0,29 ; IC 95% : 0,16-0,51 ; p < 0,001).²¹ La deuxième a inclus 59 patients prenant de l’érythromycine et 58 avec placebo et a démontré aussi une diminution de la fréquence des exacerbations dans le groupe traité. Ces résultats sont concordants avec une étude parue sur le même sujet en 2012.²² Une nouvelle option thérapeutique potentielle est donc disponible chez les patients avec des bronchectasies présentant des exacerbations fréquentes.

Néanmoins, ces molécules peuvent potentiellement avoir des effets secondaires notamment cardiovasculaires avec l’allongement du QT. Une étude américaine de cohorte rétrospective avait montré que la prise d’azithromycine pendant cinq jours augmentait de manière significative le risque de décès d’origine cardiovasculaire surtout chez les patients à haut risque cardiovasculaire.²³ Une nouvelle étude de cohorte en 2013, cette fois-ci danoise, ne montre pas elle d’augmentation de risque de décès d’origine cardiovasculaire.²⁴ Une des raisons évoquées pour expliquer cette différence est la population plus jeune (âge compris entre 18 et 64 ans) dans l’étude danoise et une population plus à risque au niveau cardiovasculaire dans l’étude américaine. En conclusion, au vu des études récentes, la prescription de macrolides au long cours chez les porteurs de bronchectasies non spécifiques avec exacerbations fréquentes devient une option. Néanmoins, ces molécules sont à utiliser avec prudence et notamment chez nos patients âgés avec un haut risque cardiovasculaire et un électrocardiogramme de base avant tout début de traitement devrait être fait.