Prise en charge de la candidose œsophagienne en médecine de premier recours
Résumé
Introduction
Langenbeck décrit le premier cas de candidose œsophagienne en 1839 lors d’une autopsie d’un patient décédé d’une probable fièvre typhoïde. Il met en évidence des pseudo-membranes au niveau de l’œsophage et l’examen microscopique évoque une infection fongique.1 La candidose œsophagienne est l’une des infections opportunistes les plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH.2 Toutefois, cette pathologie se trouve parfois chez des patients VIH négatifs. Dans ce cas, d’autres facteurs de risque devraient alors être recherchés.
Vignette N° 1
Patient congolais de 40 ans, sans antécédents médico-chirurgicaux ni traitement médicamenteux, vivant en Suisse depuis 2002, qui consulte en raison d’une dysphagie aux solides et aux liquides depuis un mois. L’anamnèse révèle que depuis plusieurs mois il souffre d’épigastralgies postprandiales, sans perte pondérale, de modification du transit, d’hématochézie ni de méléna.
Le status est normal hormis des discrètes douleurs à la palpation de la région épigastrique.
Dans un premier temps, le diagnostic de reflux gastro-œsophagien (RGO) est retenu et un traitement d’épreuve par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est prescrit pour une durée de quatre semaines. Au vu de la persistance de la symptomatologie, un bilan biologique est effectué qui met en évidence une leucopénie modérée à 3,3 G/l (neutropénie absolue à 1,2 G/l) ainsi qu’une anémie normocytaire normochrome (Hb 123g/l, MCV 85 fl). La ferritinémie est dans la norme (ferritine 138 μg/l).
Une œsogastroduodénoscopie (OGD) est réalisée et montre la présence de pseudo-membranes adhérentes au niveau des tiers moyen et inférieur de l’œsophage évoquant une candidose œsophagienne. L’examen histopathologique des biopsies de l’œsophage montre des signes d’inflammation avec présence de Candida albicans. Le patient est traité par du fluconazole pendant dix jours. Un test VIH, réalisé par la suite, est négatif.
Vignette N° 2
Patient de 70 ans connu pour des troubles psychiatriques, une BPCO de degré moyen et un œsophage de Barrett sans dysplasie. Traitement habituel : oméprazole, salmétérol et fluticasone inhalés, halopéridol, calcium-vitamine D3 et simvastatine.
Il présente depuis quelques temps une dysphonie mise sur le compte d’un RGO. Malgré une amélioration transitoire de sa symptomatologie avec un traitement par IPP pendant quelques semaines, la dysphonie récidive, raison pour laquelle il est adressé pour une évaluation ORL. Cet examen met en évidence la présence d’une importante mycose pharyngo-laryngée. Un traitement par un antimycotique oral et topique permet d’améliorer les symptômes.
Deux ans plus tard, une OGD de contrôle effectuée dans le contexte de l’œsophage de Barrett révèle la présence de lésions caractéristiques d’une candidose œsophagienne. L’examen cytopathologique revient positif pour un Candida albicans. Le patient est traité par du fluconazole. Le traitement habituel par IPP est poursuivi.
La sérologie VIH effectuée est négative.
Dans les mois qui suivent, on diagnostique chez le patient un carcinome hépatocellulaire dans le contexte d’une cirrhose éthylique probable (Child-Pugh A).
Physiopathologie
La famille des Candida species sont des organismes commensaux du tractus digestif chez l’homme. L’œsophage est colonisé chez environ 20% des adultes sains.3,4 On entend, par colonisation, la présence de Candida species sans lésions macroscopiques ni microscopiques.
Le développement d’une candidose œsophagienne se déroule en deux étapes : 1) la colonisation, habituellement limitée par l’effet immunoprotecteur de la salive, la vidange régulière du contenu œsophagien, la présence d’une muqueuse intacte et un état d’équilibre entre les flores bactérienne et fongique 4 et 2) l’invasion de la muqueuse, facilitée par la présence d’un déficit de l’immunité cellulaire.5
Facteurs de risque
De nombreux facteurs prédisposants ont été suspectés ou identifiés. Environ 80% des patients chez qui une candidose œsophagienne est diagnostiquée présentent au moins un facteur prédisposant, dont le VIH.6
Déficits immunitaires
VIH
Bien que les infections opportunistes aient diminué de façon importante depuis l’introduction des HAART (highly active antiretroviral therapy), l’infection à VIH reste le principal facteur prédisposant au développement d’une candidose œsophagienne. La seule grande étude disponible est une étude prospective européenne, portant sur presque 10 000 patients VIH sans candidose œsophagienne au moment de l’inclusion, qui a montré une diminution de 95% de l’incidence de candidose œsophagienne entre 1994 et 2004. Au total, 15,8% des patients ont développé une candidose œsophagienne lors du suivi.7 Le risque d’infection augmente de façon significative chez les patients présentant des CD4 < 200 cellules/mm3.8
La sévérité de la candidose œsophagienne semble également moindre en présence d’un taux de lymphocytes CD4 plus haut.9
Traitements immunosuppresseurs
L’administration de corticostéroïdes systémiques à long terme induit : 1) une suppression de la fonction lymphocytaire, prédisposant aux infections à Candida des muqueuses et 2) une suppression de la fonction granulocytaire, favorisant une infection invasive de la muqueuse, ainsi qu’une éventuelle dissémination.5 Les études à disposition ne permettent pas de savoir s’il existe une relation dose-dépendante. Les corticostéroïdes administrés par inhalation ont également été reconnus comme étant un facteur de risque chez des patients sans autre immunosuppression.10–12 Par ailleurs, le risque est fortement augmenté chez les patients sous hautes doses de corticostéroïdes inhalés ainsi que chez les patients diabétiques sous traitement de corticostéroïdes inhalés.11
L’administration de traitements immunosuppresseurs, en particulier chez les patients transplantés, est également un facteur de risque, même si la prophylaxie administrée depuis quelques années a rendu rares les cas de candidoses œsophagiennes dans ces situations.
Autres déficits immunitaires
Les déficits immunitaires primaires, de par leur nature, sont à l’origine de nombreuses infections et devraient être considérés comme un facteur de risque de développer une candidose œsophagienne. Il n’existe cependant pas d’études à ce sujet.
Diabète
Le risque augmente particulièrement en cas de diabète non contrôlé. En effet, l’hyperglycémie persistante est associée à une dysfonction des granulocytes et par conséquent une diminution de l’immunité cellulaire.13,14
Modification de la flore microbienne
Les traitements antibiotiques modifient la flore et de ce fait peuvent permettre une prolifération de Candida albicans et induire une colonisation de l’œsophage.4,5 Cela est décrit dans de nombreux case reports ainsi que dans une étude réalisée par Yakoob et coll.14 qui, dans une analyse rétrospective, confirme qu’un traitement antibiotique prédispose au développement d’une candidose œsophagienne. Ce phénomène est par ailleurs bien connu dans la candidose vaginale.
De même, l’hypochlorydie, secondaire à une vagotomie, à l’utilisation d’antihistaminiques H2 ou à un traitement par IPP, est également associée à un risque accru d’œsophagite à Candida.14,15 Le risque semble plus important avec les IPP qu’avec les antihistaminiques H2, ces derniers modifiant moins le pH gastrique. Il existe plusieurs publications de cas ainsi qu’une étude rétrospective qui démontrent l’association d’un traitement d’IPP avec le développement d’une candidose œsophagienne.16 Trois mécanismes participent au développement de candidose œsophagienne en cas de traitement par oméprazole : l’augmentation du pH, l’inhibition de l’activité cytotoxique des lymphocytes in vivo et la diminution de la salivation (qui permet une augmentation de la quantité de Candida dans la cavité buccale). Il est intéressant de noter que certains patients avec une candidose œsophagienne présentent une symptomatologie similaire à la gastrite érosive et bénéficent souvent d’un traitement d’épreuve d’IPP, ce qui a potentiellement pour conséquence d’aggraver les symptômes.
Anomalies structurelles ou fonctionnelles de l’œsophage
La présence d’un carcinome de l’œsophage, avec ou sans obstruction, est associée à un risque augmenté de développer une candidose œsophagienne.5,14 Il n’est pas possible sur la base des études disponibles de dire s’il s’agit d’un facteur de risque indépendant ou d’un facteur confondant, la plupart des patients souffrant de néoplasies ayant reçu précédemment un traitement d’IPP et/ou un traitement altérant l’immunité cellulaire (corticostéroïdes, chimiothérapie).
Les dysfonctions de la motilité œsophagienne prédisposent également à une colonisation, et par conséquent à un risque augmenté d’infection à Candida. Environ 35% des patients souffrant d’une sclérodermie avec dyspepsie présentent un ou plusieurs épisodes de candidose œsophagienne. La prévalence monte à 89% en cas de thérapie anti-acide (ranitidine, oméprazole).5,17
Les autres maladies œsophagiennes telles que les œsophagites non infectieuses et l’achalasie favorisent également la survenue d’œsophagite à Candida.17
Les antécédents de chirurgie gastrique (fundoplication selon Nissen, gastrectomie partielle, œsophagogastrectomie) sont également des facteurs de risque.4 Il n’existe pas d’études démontrant un risque augmenté de candidose œsophagienne chez les patients porteurs d’anneau gastrique.
Age et candidose œsophagienne
La prévalence de candidose œsophagienne augmente avec l’âge.18 Un âge supérieur à 65 ans n’est cependant pas un facteur de risque indépendant, c’est en réalité l’augmentation du nombre de facteurs de risque chez ces patients qui en est la cause. On retrouve les mêmes facteurs de risque chez les patients âgés de plus de 65 ans que dans la population générale.19,20
Clinique
Les symptômes les plus souvent retrouvés sont une odynophagie avec ou sans dysphagie dans 63% des cas, des nausées et vomissements dans 5%, des douleurs abdominales dans 5%, de la fièvre dans 2% et une perte pondérale dans 1% des cas. Plus rarement, les patients peuvent présenter une gêne rétrosternale, des épigastralgies ou encore des saignements digestifs hauts (tableau 1).
Prévalence des signes et symptômes selon l’étiologie infectieuse de l’œsophagite
Selon les études, 20 à 40% des patients qui présentent une candidose œsophagienne (lésions visualisées à l’OGD et confirmées histologiquement) sont asymptomatiques. Il s’agit le plus souvent des patients ne présentant pas de facteurs favorisants.5,18
Environ un tiers des patients avec une candidose œsophagienne ont également une candidose oropharyngée, 2,14 et des études prospectives ont montré que la majorité (71 à 100%) des patients VIH présentant à la fois un muguet oral et une odynophagie avaient une candidose œsophagienne à l’endoscopie.5
Chez les patients âgés, la symptomatologie habituelle est rarement présente. En fait, la plupart des OGD à l’origine d’un diagnostic de candidose œsophagienne (confirmé macroscopiquement et histologiquement) ont été réalisées dans le cadre d’investigations d’une perte de poids.
Diagnostic de la candidose œsophagienne
Œsogastroduodénoscopie
Seule l’OGD permet de confirmer le diagnostic et, dans le même temps, d’exclure une co-infection, par exemple à herpès virus (HSV) ou cytomégalovirus (CMV). Ces co-infections sont toutefois rares et sont retrouvées dans la majorité des cas chez les patients infectés par le VIH.
Le diagnostic est posé sur l’aspect macroscopique de l’œsophage (figure 1), examen qui présente une sensibilité de 100% et une spécificité de 83 à 92%.21 Dans une étude rétrospective d’Underwood et coll., publiée en 2003, sur plus de 2500 patients ayant bénéficié d’une OGD motivée par des symptômes digestifs, sur une période d’un an, environ 1% d’entre eux présentaient une candidose œsophagienne (lésions présentes à l’OGD et confirmées histologiquement).4
Cliché de l’œsogastroduodénoscopie
On différencie quatre degrés d’atteinte œsophagienne :5,22,23
grade 1 : présence de quelques plaques blanchâtres de moins de 2 mm sans ulcération.
Grade 2 : multiples plaques blanchâtres de plus de 2 mm sans ulcération.
Grade 3 : ulcérations confluentes, linéaires avec des plaques nodulaires et ulcérées.
Grade 4 : grade 3 avec sténose de la lumière.
Le diagnostic endoscopique doit être confirmé par un examen pathologique consistant soit en un examen cytologique par brossage qui montre des mycelia sur le frottis direct, soit par une biopsie qui montre une invasion de la muqueuse. Cependant, la biopsie est moins sensible que le brossage, car les mycelia superficiels peuvent être «nettoyés» lors de la fixation du matériel.4 La mise en culture des prélèvements œsophagiens n’est pas utile car elle ne permet pas de différencier entre la flore normale, une colonisation ou une infection.5
Les lésions découvertes lors de l’endoscopie doivent être biopsiées et envoyées pour un examen histologique. Par contre, en cas d’aspect normal de la muqueuse œsophagienne à l’endoscopie, il n’est pas nécessaire de réaliser des biopsies, la probabilité de trouver dans ce cas une infection à Candida étant extrêmement faible.9
Il n’y a pas de corrélation entre la sévérité de la symptomatologie et l’aspect endoscopique.14
Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel inclut : maladie de reflux, œsophagites infectieuses (CMV et HSV principalement), œsophagite à éosinophiles, œsophagites dans le cadre de maladies systémiques (sclérodermie, etc.), œsophagite médicamenteuse ulcérative, etc.24 Le tableau 1 rapporte la présentation clinique des œsophagites en fonction de l’étiologie infectieuse.
A l’endoscopie, la candidose œsophagienne peut avoir une présentation atypique la rendant difficile à distinguer d’une pathologie de reflux sévère, d’une œsophagite médi-camenteuse ulcérative ou d’une œsophagite à HSV ou CMV.
Investigations complémentaires
Une fois le diagnostic de candidose œsophagienne posé, il s’agit d’identifier les éventuels facteurs de risque. En premier lieu, il est important d’exclure une infection par le VIH (figure 2). Ensuite, on recherchera la présence des autres facteurs de risque mentionnés ci-dessus. En leur absence, nous proposons de réaliser des examens immunologiques spécifiques, afin d’identifier une éventuelle immunodéficience primaire (en particulier un déficit immunitaire humoral, cellulaire ou combiné). Le médecin de premier recours peut demander un premier bilan comprenant une formule sanguine complète, le dosage quantitatif des IgA, IgM et IgG (y compris les sous-classes IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4).25 En cas de résultats anormaux, le patient sera adressé à l’immunologue afin de préciser le diagnostic et la prise en charge.
Prise en charge d’une candidose œsophagienne
Traitement
En cas de candidose œsophagienne, un traitement systémique est d’emblée requis, contrairement à la candidose oropharyngée pour laquelle on propose en premier lieu un traitement local.26 Le tableau 2 résume les différentes alternatives thérapeutiques et la figure 2 un algorithme de prise en charge.
Résumé des traitements pour la candidose œsophagienne
Le traitement s’administre généralement après un diagnostic endoscopique. Toutefois, en cas de présence concomitante de muguet oropharyngé et de symptômes d’œsophagite, un traitement empirique systémique est envisageable. En cas de non-amélioration des symptômes après quelques jours, une endoscopie sera alors effectuée.26–28
L’antifongique de premier choix est le fluconazole (de la famille des triazoles) à des doses de 200-400 mg (3-6 mg/kg) une fois par jour pour une durée de 14-21 jours selon les guidelines cliniques établies par l’Infectious Diseases Society of America en 2009.26 C’est un traitement bien toléré, avec une bonne absorption gastro-intestinale (prix total approximatif : 190-280 CHF) et efficace contre la plupart des espèces de Candida (à l’exception de C. krusei et C. glabrata). Par rapport aux autres antifongiques, le fluconazole a peu de contre-indications. Les triazoles inhibent tous le cytochrome P450. Le fluconazole présente des interactions médicamenteuses avec notamment la rifampicine (baisse de l’efficacité du fluconazole), la rifabutine, la ciclosporine, les antidiabétiques oraux de type sulfonylurées, la phénytoïne et la warfarine (augmentation de l’effet de ces médicaments). Les effets secondaires sont principalement des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, flatulences, dysgueusie).28
Les alternatives au fluconazole, notamment en cas de résistance, sont en premier lieu l’itraconazole en solution (réponse dans 80% des cas), le posaconazole PO ou le voriconazole, PO ou IV (taux d’effets secondaires plus élevé). En cas d’impossibilité d’administrer un traitement oral, un traitement intraveineux par fluconazole, amphotéricine B ou échinocandines (caspofungine, anidulafungine ou micafungine pendant 14-21 jours) peut être envisagé.26
En cas de grossesse, les antifongiques de type triazole sont contre-indiqués car ils sont tératogènes.29 Ils ne sont pas contre-indiqués en cas d’allaitement. Il n’y a pas de données concernant les échinocandines et on recommande dès lors la prescription d’amphotéricine B.27
Enfin, dans des cas de candidoses orales réfractaires chez des patients immunosupprimés, les guidelines cliniques établies par l’Infectious Diseases Society of America en 2009 ont parfois relevé l’utilisation de traitements immuno-modulateurs par GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) ou par interféron gamma.
Prophylaxie
De manière générale, chez les patients immunosupprimés et particulièrement chez les patients VIH, les infections récurrentes sont fréquentes. Un traitement prophylactique au long cours par fluconazole montre une meilleure efficacité comparé à un traitement intermittent mais induit une augmentation de la résistance fongique.26
La plupart des spécialistes ne recommandent pas une prophylaxie primaire ou secondaire chez les patients VIH en raison d’un traitement qui demeure efficace lors d’infection symptomatique, du risque modéré de complications associé aux candidoses oropharyngées et œsophagiennes, du potentiel de résistance accrue, des interactions médicamenteuses non négligeables et des coûts associés à un tel type de traitement.27,30
Cependant, certains experts suggèrent de considérer une prophylaxie de manière individuelle en cas d’infections sévères et fréquentes. Les patients qui présentent un ou plusieurs antécédents de candidose œsophagienne et qui ne parviennent pas à une reconstitution immunitaire malgré un traitement par HAART pourraient bénéficier d’une prophylaxie secondaire. On recommande dès lors un traitement de fluconazole aux doses de 100 à 200 mg 3 x/semaine.26,27,31
Dans les autres cas d’immunosuppression, notamment chez les patients sous chimiothérapie, une prophylaxie peut également être envisagée durant la période à risque.
Concernant les patients utilisant des corticoïdes inhalés, on recommande l’utilisation d’espaceurs, de se rincer la bouche après leur usage et d’éviter l’inhalation juste avant le coucher, ce qui suffit en général à prévenir la candidose oropharyngienne et œsophagienne.20
Complications
La candidose œsophagienne induit très rarement des complications sévères.
En effet, les infections à Candida albicans touchent en principe uniquement la muqueuse superficielle de l’œsophage et atteignent rarement les couches plus profondes de la paroi œsophagienne. On retrouve dans la littérature de très rares cas de nécroses, perforations œsophagiennes et fistules œsophago-bronchiques, œsophago-pulmonaires ou encore œsophago-aortiques. On les retrouve principalement chez des patients immunosupprimés, présentant des comorbidités telles qu’un cancer, une insuffisance rénale, un diabète mais également dans quelques cas chez des patients considérés comme immunocompétents.32
Il a été postulé que la candidose muco-cutanée chronique (maladie autosomale dominante) puisse favoriser la survenue de cancers œsophagiens (production de nitrosamine par le Candida qui est un composé cancérigène).33
Conclusion
La candidose œsophagienne survient essentiellement lors d’immunosuppression (VIH, traitements immunosuppresseurs, corticostéroïdes inhalés ou systémiques, diabète et néoplasie) ou en présence de facteurs de risque chez des patients apparemment immuno-compétents (anti-biothérapie, IPP, anomalie fonctionnelle ou structurelle de l’œsophage). Les IPP, en particulier l’oméprazole, devraient être utilisés avec précaution chez les patients immunosupprimés. Plus généralement, le diagnostic de candidose œsophagienne devrait être suspecté chez un patient présentant une symptomatologie de gastrite ne cédant pas sous un traitement d’IPP. Occasionnellement, il arrive que l’infection survienne chez des patients sans facteur de risque ni immunosuppression reconnus. Selon les cas, il convient alors de rechercher un déficit immunitaire primaire.
Remerciements
Nous remercions le Pr François Spertini, Service d’immunologie et d’allergie au CHUV ainsi que le Dr Vanessa de Bosset-Sulzer et le Dr Mirco Ceppi, pour leur relecture attentive.
Nous remercions également le Pr Darius Moradpour, Service de gastroentérologie et hépatologie au CHUV, pour l’image d’endoscopie.
Implications pratiques
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées en novembre 2010 par une recherche Medline des articles publiés en anglais ou en français depuis 1976. Les deux mots-clés utilisés simultanément pour la recherche étaient «candidiasis» et «esophageal diseases». Les articles ont été inclus dans la liste de références s’ils couvraient de façon pertinente un ou plusieurs des sujets suivants : clinique, facteurs de risque, diagnostic et prise en charge de la candidose œsophagienne.
Implications pratiques
> La candidose œsophagienne est un diagnostic auquel il faut penser également chez les patients immunocompétents
> En présence d’une candidose œsophagienne, une sérologie VIH doit être effectuée
> En cas de sérologie VIH négative et de l’absence de facteur de risque courant, la recherche d’une immunodéficience primaire devrait être considérée
> Le traitement de premier choix de la candidose œsophagienne est le fluconazole, à raison de 200 à 400 mg/jour en une prise, pour une durée de 14 à 21 jours
> Chez les utilisateurs de corticoïdes inhalés, l’utilisation d’espaceurs et le rinçage de la bouche après inhalation sont recommandés comme mesures de prévention
> Une prophylaxie n’est pas indiquée de routine mais est à discuter dans certaines situations (infections sévères et récidivantes, chimiothérapie)
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