La testostérone : un traitement pour la prévention des ma-ladies cardiovasculaires ?
Résumé
Introduction
Faut-il prescrire de la testostérone aux hommes avec un taux bas de testostérone endogène ? Comment définir si le taux est physiologique ou anormal pour l’âge ? La prescription de testostérone a augmenté de cinq fois durant les vingt dernières années aux Etats-Unis et 3% des hommes de plus de 40 ans seraient traités par un substitut de testostérone. Les raisons sont multifactorielles : a) l’augmentation du diagnostic de déficit en testostérone avec la population vieillissante ; b) l’attention et la publicité des médias pour la prescription de testostérone et c) la mise sur le marché de formulations galéniques intéressantes (gel, oral, patch, par exemple). Cependant, une indication médicalement justifiée ne serait présente que dans 20% des cas, et la testostérone serait utilisée comme le «remède magique» pour accroître l’énergie, l’humeur positive et la sexualité. Les données sur la prescription de la testostérone dérivent principalement des Etats-Unis, et la validité pour la Suisse doit être faite avec prudence. Il existe des controverses concernant l’association entre les taux de testostérone et le risque de maladie cardiovasculaire (MCV), ainsi que de l’impact d’une substitution hormonale sur le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) ou les événements cardiovasculaires. Le but de cet article est de passer en revue la place de la testostérone pour la prévention cardiovasculaire.
Causes, clinique et diagnostic de l’hypogonadisme
Le tableau clinique d’un déficit en testostérone chez l’homme dépend de l’âge auquel il va se déclarer avec des symptômes et signes d’autant plus spécifiques pour l’homme plus jeune (tableau 1).1 Le diagnostic d’un hypogonadisme repose sur un dosage de la testostérone qui doit être diminuée sur deux dosages matinaux successifs. Il est à rappeler que 60 à 70% de la testostérone totale est liée à la protéine SHBG (Sex Hormone-binding globulin) – forme inactive –, 30% à l’albumine et 1 à 3% sous une forme circulante – forme active.2 Il subsiste cependant une controverse à propos du dosage de la testostérone qu’il est préférable d’utiliser (totale vs libre) pour évaluer l’activité hormonale endogène et l’association avec les MCV.2
Symptômes et signes cliniques d’un déficit en testostérone
De plus, avec l’âge, la production de testostérone diminue de 1 à 2% par an à partir de l’âge de 30 ans.3 On ne sait pas si cette diminution est due à un processus physiologique normal ou en lien avec certaines comorbidités ou des styles de vie. Il y a également une augmentation de la SHBG, ce qui diminue la forme de testostérone libre. A noter toutefois qu’il n’y a pas de seuil biologique fiable qui définisse l’hypogonadisme tardif.2,4 On ne sait pas si le taux baisse suite à la maladie, ou au contraire si la maladie survient suite à la baisse du taux.5 En effet, le taux de testostérone est plus bas chez des patients atteints de maladie chronique, tels l’insuffisance rénale terminale, l’infection par VIH, les maladies pulmonaires obstructives, le diabète de type 2 et l’obésité.6 Il n’est cependant pas recommandé de faire un dépistage systématique du taux de testostérone, sauf en cas de symptômes suggestifs (tableau 1) ou lors de certaines situations cliniques spécifiques (tableau 2).1,4 Les guidelines de la Société américaine d’endocrinologie recommandent une substitution en testostérone pour tout homme symptomatique présentant un déficit classique en testostérone pour améliorer ou maintenir les caractères sexuels secondaires, la fonction sexuelle, la densité minérale osseuse, la masse maigre et la force musculaire. Dans le cas de figure d’une maladie chronique (par exemple, VIH ou substitution au long court en glucocorticoïdes) ou chez l’homme âgé symptomatique avec taux de testostérone bas, le niveau d’évidence pour la substitution est plus faible.1
Situations cliniques où le dosage de la testostérone est recommandé
La testostérone a également des effets bénéfiques sur les composantes du syndrome métabolique (diminution de la masse grasse, de la résistance à l’insuline, des taux de lipoprotéines de basse densité et des triglycérides).2 Toutefois, le traitement principal du syndrome métabolique et du diabète de type 2 repose sur le respect des mesures hygiéno-diététiques (alimentation et activité physique).
Après le début de la substitution en testostérone, un premier suivi à trois mois, puis annuel, est recommandé pour évaluer l’efficacité et la sécurité du traitement. Le but est de viser un taux de testostérone dans les intervalles physiologiques. La présence d’une MCV est une situation nécessitant une précaution particulière dans le début du traitement.
Testostérone endogène et risque cardiovasculaire
L’hypogonadisme tardif n’est pas un facteur de risque cardiovasculaire classique, mais la question se pose, car les hommes augmentent le risque de MCV avec l’âge en parallèle de la diminution des taux de testostérone. D’où la question d’une possible association entre les taux bas de testostérone et la survenue de MCV ? Des études observationnelles ont montré des résultats controversés sur une éventuelle association entre les taux bas de testostérone et le risque de développer des MCV, car les mesures de la testostérone (totale vs libre) ou la standardisation de la récolte des événements cardiovasculaires présentaient des différences entre les études. Une récente méta-analyse de sept études (11 831 individus) a montré une association entre des taux bas de testostérone et la mortalité totale (risque relatif (RR) : 1,35 ; intervalle de confiance (IC) 95% : 1,13-1,62), ainsi qu’une probable association avec la mortalité cardiovasculaire (RR : 1,25 : IC 95% : 0,97-1,6) (tableau 3).7 L’association était plus marquée chez les hommes de plus de 60 ans et potentiellement chez les diabétiques. Une autre étude récente a montré que l’association entre les taux de testostérone et la mortalité pourrait avoir une forme en U chez des hommes âgés entre 70 et 89 ans, la mortalité étant la plus basse autour de 300-350 ng/dl.8 Des études cas-contrôles ont également montré que les taux de testostérone étaient plus bas chez des individus avec une maladie coronarienne confirmée à l’angiographie et pouvaient être corrélés avec la sévérité des lésions coronariennes.9,10 Les taux de testostérone étaient aussi plus bas chez des patients avec un diabète de type II et une obésité.11 La testostérone basse pourrait avoir un impact considérable au niveau de la santé publique avec un million de nouveaux cas de diabète les vingt prochaines années aux Etats-Unis,12 et aggraver les composantes du syndrome métabolique, comme la résistance à l’insuline, l’hypertension, les dyslipidémies, l’obésité tronculaire et les marqueurs inflammatoires, tels que la protéine C-réactive, l’interleukine-6, le facteur de nécrose tumorale alpha ou l’athérosclérose subclinique (mesure de l’épaisseur intima-média des carotides).13,14
Association entre les taux de testostérone et la mortalité cardiovasculaire dans des cohortes population
Substitution de testostérone et risque cardiovasculaire
Sur la base de toutes ces données, l’hypothèse d’un potentiel effet bénéfique de la testostérone et la nécessité d’études randomisées contrôlées chez les hommes avec hypogonadisme tardif ont été évoquées. Malgré l’absence de données solides, la prescription de testostérone a continué à augmenter ces dernières années.15 Une méta-analyse de 27 études de faible puissance et sur des populations hétérogènes a montré un risque augmenté d’événements CV dans le groupe traité par testostérone pendant douze semaines au minimum en comparaison du placebo (odds ratio (OR) : 1,54 ; IC 95% : 1,09-2,18) sur 2994 hommes âgés (tableau 4).16 Les auteurs ont par ailleurs fait une analyse stratifiée selon la source de financement : le taux de survenue d’événements CV était de 4% dans des études financées par l’industrie et de 8% dans les études non sponsorisées par l’industrie, correspondant à un OR de 2,06 (IC 95% : 1,34-3,17). En 2010, une étude randomisée, évaluant la testostérone chez des hommes âgés avec une MCV, avait dû être interrompue prématurément à cause d’une augmentation des événements CV après l’inclusion de 209 patients sur trois ans, car 23 participants dans le groupe traitement versus 5 dans le groupe placebo ont présenté des événements CV.17 Cette étude avait pour but d’analyser l’efficacité et la sécurité d’un traitement de testostérone chez les hommes âgés présentant une mobilité réduite, car la testostérone augmentait la masse et la force musculaires. Une récente étude rétrospective a analysé les données de 8709 hommes avec un taux moyen de testostérone inférieur à 300 ng/dl et investigués par une coronarographie.18 1223 patients étaient sous traitement substitutif et 7486 ne l’étaient pas. Les sujets non traités avaient davantage de comorbidités (plus âgés, insuffisance cardiaque, maladie coronarienne sévère, hypertension, hypercholestérolémie, antécédent d’infarctus du myocarde, maladie vasculaire périphérique et maladie pulmonaire obstructive). Le groupe traité par testostérone présentait une augmentation de la survenue d’événements combinés (mortalité globale, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) de 25,7% vs 19,9%, soit un hazard ratio (HR) de 1,29 (IC 95% : 1,04-1,58) sur une durée de suivi médiane de trois ans, et cela indépendamment de la présence d’une maladie coronarienne, du contrôle des facteurs de risque CV ou de la forme d’administration du produit (gel, injection, patch). Ce dernier aspect peut être un point important, car la forme injectable de testostérone est caractérisée par des pics non physiologiques lors des injections. Cette étude était particulièrement importante, car elle décrivait le monde réel incluant des hommes avec comorbidités, qui sont en général moins bien représentés dans les études randomisées contrôlées. Néanmoins, au vu de la nature observationnelle, les auteurs ont conclu qu’il existe bien une association, mais la causalité ne peut être définie. Une autre étude épidémiologique à large échelle (55 593 participants) a également montré une association entre le début de la substitution de testostérone et le risque d’événements CV dans les 90 jours suivant la prescription avec un risque ratio (RR : 1,36 ; IC 95% : 1,03-1,81) en comparaison avec la période avant la prescription. Le risque était plus élevé dans le groupe > 65 ans (RR : 2,19 ; IC 95% : 1,27-3,77), voire dans le groupe > 75 ans (RR : 3,43 ; IC 95% : 1,54-7,56).19 Pour ceux âgés < 65 ans, le risque était significatif chez ceux avec une maladie cardiovasculaire préexistante (RR : 2,90 ; IC 95% : 1,49-5,62). En comparaison, la prescription de sildénafil (Viagra) n’était pas associée avec une augmentation du risque d’événements CV avant et après la période prescription. Les explications potentielles biologiques des effets indésirables de la prescription de testostérone pourraient être les suivantes : l’augmentation ou l’aggravation : a) de l’agrégation plaquettaire ; b) de l’activation des cellules inflammatoires ; c) de la pression artérielle ; d) de la viscosité sanguine ; e) du syndrome d’apnées du sommeil préexistant et f) de la réduction des lipoprotéines de haute intensité (mauvais cholestérol).
Etudes cliniques randomisées contrôlées évaluant l’effet indésirable de la testostérone sur les événements cardiovasculaires
Perspectives
Les taux bas de testostérone pourraient être le reflet de l’état général diminué de l’organisme et de la présence d’autres facteurs confondants. La question de considérer la testostérone comme un facteur de risque traditionnel, ou additionnel ou causal des MCV reste toujours ouverte.2 Les données à disposition sont certes nombreuses, mais avec des biais méthodologiques et des résultats montrant une hétérogénéité au sein des populations étudiées. Plusieurs explications potentielles : a) les études observationnelles présentent des facteurs confondants inconnus ; b) les indications à la testostérone ne sont pas clairement expliquées dans les études et c) la mesure des événements CV peut être différente entre les études. Il n’existe pas de données de l’impact du dosage de testostérone dans l’estimation du risque CV ni dans la décision médicale des traitements des facteurs de risque traditionnels. La substitution de testostérone pourrait améliorer la force, les performances sexuelles, la densité osseuse, les composantes du syndrome métabolique, mais aux dépens d’une augmentation des événements CV. Pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la substitution de testostérone, des études randomisées contrôlées sont nécessaires. Les résultats de l’étude Trial in Older Men (NCT00799617), à laquelle participent 800 hommes de 65 ans, sont attendus pour les prochaines années.
Conclusion
La testostérone et le système CV présentent une relation complexe. D’un coté, des taux bas de testostérone endogène sont associés à un risque augmenté de maladie ou mortalité CV, et d’un autre côté les traitements substitutifs pour restaurer des taux normaux n’ont montré aucun bénéfice, voire même une augmentation des événements CV. La substitution de testostérone a été largement relayée au niveau marketing pour ses effets anabolisants, et son potentiel d’améliorer la qualité de vie chez les hommes âgés avec un taux de testostérone bas (< 300 ng/dl). Bien qu’une substitution de testostérone puisse aider certains hommes, on ne sait pas qui pourrait bénéficier de ce type de traitement.
Implications pratiques
> Les taux de testostérone diminuent avec l’âge, plus d’un homme sur trois après 45 ans présentent des valeurs basses
> Les taux bas de testostérone endogène, comparés à des taux normaux, sont associés avec un risque augmenté de syndrome métabolique, de mortalité totale et cardiovasculaire
> La prescription de testostérone a augmenté ces dernières années pour soulager les symptômes liés au vieillissement chez l’homme, mais l’impact au niveau du pronostic clinique reste peu étudié
> Des données récentes d’études randomisées et observationnelles montrent un risque augmenté d’événements cardiovasculaires avec la prescription de testostérone en comparaison avec le placebo
> Le dépistage systématique de testostérone en routine n’est pas recommandé, mais uniquement en cas de symptômes cliniques évocateurs d’hypogonadisme
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