Le psoriasis est une maladie cutanée auto-immune chronique, récurrente, médiée par les cellules T, qui affecte 2-3% de la population mondiale. Dans sa forme la plus prévalente, le psoriasis se manifeste par des plaques érythémato-squameuses bien délimitées qui peuvent couvrir de larges zones du corps. Le psoriasis est typiquement déclenché par les cellules dendritiques dermiques, activées qui produisent le Tumor necrosis factor (TNF) et l’interleukine (IL)-23 et stimulent l’activation des cellules Th17 à produire elles-mêmes l’IL-17 et l’IL-22. A partir de cette observation, les anticorps anti-TNF (étanercept, infliximab, adalimumab) et anti-p40 (IL-12/IL-23, ustekinumab) ont été développés et représentent désormais la référence pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère. Parce qu’une proportion significative de patients ne répond pas de manière adéquate à ces traitements biologiques, des efforts ont été entrepris pour comprendre le mécanisme sous-jacent et identifier des marqueurs afin de prédire de tels échecs. Nous allons revoir ici les progrès dans ce domaine et décrire le développement de plusieurs nouveaux traitements hautement efficaces qui deviendront vraisemblablement partie intégrante de notre arsenal thérapeutique contre le psoriasis. Pour conclure, nous examinerons les données probantes émergentes qui associent le psoriasis avec des comorbidités systémiques avec un haut impact clinique pour les praticiens.
La thérapie ciblée du psoriasis s’est développée sur la base de la connaissance de la physiopathologie du psoriasis en plaques chronique, qui est la forme la plus fréquente de psoriasis. Cependant, une proportion significative de patients ne répond pas de manière adéquate aux traitements d’anticorps anti-TNF ou à l’ustekinumab. Une réponse a été apportée par l’observation que les différents types de psoriasis sont caractérisés par des voies inflammatoires distinctes. Un phénotype psoriasique distinct du psoriasis en plaques est le psoriasis pustuleux, qui comprend le psoriasis pustuleux palmoplantaire (PPPP), le psoriasis pustuleux généralisé (PPG) et l’acrodermatite continue d’Hallopeau. Il est bien connu depuis des années que ces formes de psoriasis sont particulièrement difficiles à traiter. Les traitements de première ligne pour le PPPP comprennent la ciclosporine et l’acitrétine, alors que les anti-TNF, qui sont souvent inefficaces, sont considérés comme traitement de deuxième ligne. Les traitements de première ligne du PPG comportent l’acitrétine, la ciclosporine, le méthotrexate et l’étanercept, alors que les possibilités de seconde ligne sont l’adalimumab et l’infliximab.1 De manière intéressante, comme pour le PPPP, des cas de PPG résistant aux anti-TNF ont été décrits. L’efficacité de l’ustekinumab dans le traitement du PPPP et du PPG est à l’heure actuelle encore incertaine et a besoin d’être investiguée davantage. Des mutations du gène de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 36 (IL-36RN) sont associées avec le psoriasis pustuleux, mais pas avec le psoriasis en plaques typique.2 L’IL-36RN est un membre de la famille de l’IL-1, et des mutations de son gène ont été retrouvées dans le PPPP, le PPG et l’acrodermatite continue d’Hallopeau.3 Des mutations du gène de l’IL-36RN conduisent à un hypersignal IL-36, qui stimule une production d’IL-1. En conséquence, un succès de traitement par anakinra, un inhibiteur IL-1, a été rapporté pour un patient atteint de PPG, porteur de mutations du gène de l’IL-36RN.4 Le traitement du PPPP par anakinra a également montré une amélioration dans des cas isolés.5 Le psoriasis pustuleux ne paraît donc pas répondre de la même manière aux traitements traditionnels que le psoriasis en plaques, ce qui pourrait être lié à une voie inflammatoire distincte, basée sur l’expression excessive de IL-36/IL-1.
Une autre voie inflammatoire a été identifiée dans le psoriasis paradoxal. Il ne se définit pas des lésions psoriasiques aiguës qui peuvent apparaître (paradoxalement) comme effet secondaire chez 2 à 5% des patients sous traitement anti-TNF.6 L’analyse moléculaire montre que les agents anti-TNF induisent une stimulation puissante des interférons (IFN) de type I, une famille de cytokines hautement inflammatoires. Il est intéressant de constater que les IFN de type I sont également hyperstimulés dans les autres formes de psoriasis aigu comme le psoriasis érythrodermique, le psoriasis instable et le psoriasis en goutte. Comme l’IFN de type I paraît augmenté sous blocage TNF, les traitements anti-TNF devraient être interrompus dans le psoriasis paradoxal et, si possible, un changement de classe vers par exemple un anti-IL-12/13 devrait être envisagé (en cas de polyarthrite rhumatoïde, l’anti-IL-6 est une autre possibilité parmi d’autres). D’autres traitements systémiques comme la ciclosporine, grâce à son efficacité rapide, représentent également un traitement de première ligne pour les manifestations sévères de psoriasis aigu comme le psoriasis érythrodermique. Les anti-IFN et antirécepteurs à l’IFN alpha (IFNAR) ou autres traitements biologiques ciblant les cellules productrices d’IFN et leurs récepteurs sont actuellement en cours de développement et d’évaluation dans des essais cliniques. Sans surprise, les anti-IFN n’ont pas été montrés efficaces dans le traitement du psoriasis en plaques chronique, confirmant l’existence de voies inflammatoires distinctes.
Ainsi, les différents phénotypes de psoriasis (chronique, aigu et pustuleux, figure 1) seraient exprimés par des cascades inflammatoires distinctes : le psoriasis chronique (en plaques) par le TNF, le psoriasis aigu (érythrodermique, instable, en goutte) par les IFN de type I et le psoriasis pustuleux via IL-36/IL-1. En conséquence, la définition clinique et moléculaire des phénotypes de psoriasis devrait guider notre prise de décision thérapeutique dans le futur.
Trois différents phénotypes de psoriasis
Un autre domaine d’investigations intensives est l’identification de biomarqueurs génétiques qui pourraient prévoir la réponse aux traitements biologiques. De tels marqueurs pourraient être utilisés pour déterminer si un patient est plus à même de répondre à un traitement biologique donné, ainsi que pour mieux comprendre pourquoi un patient ne répond pas du tout. Une étude récente a évalué l’association des polymorphismes LCE3B, HLA-Cw6 et TNFAIP3 avec la réponse aux traitements biologiques.7 Cette étude a montré qu’une plus grande proportion de patients HLA-Cw6-positifs répondait mieux et plus rapidement à l’ustekinumab, et que le polymorphisme TNFAIP3 était associé à une meilleure réponse à l’inhibition TNF.7 Comme le HLA-Cw6 est exprimé chez 90% des patients avec un psoriasis type 1 (psoriasis précoce, avant l’âge de 40 ans), cette étude suggère que l’ustekinumab devrait être utilisé préférentiellement chez ce type de patients.
La perte d’efficacité des traitements biologiques est un problème fréquent. Une difficulté majeure paraît être le développement d’anticorps antimédicament (anti-drug antibodies, ADA) qui neutralisent le médicament. En effet, on a démontré une corrélation inverse des taux médicamenteux avec les ADA, retrouvant des taux plus élevés d’ADA en association avec des taux sériques médicamenteux plus bas.8 L’augmentation de la dose d’un médicament chez les patients avec anticorps antimédicament ne devrait vraisemblablement pas offrir de réponse additionnelle. Dans ces situations, les approches alternatives sont, soit de changer pour un autre traitement, soit de réintroduire un traitement biologique après une pause. Une autre approche est d’ajouter un autre traitement immunosuppresseur, comme le méthotrexate, qui a montré une augmentation de la concentration sérique du médicament.9 Le bénéfice du dosage des ADA ou des taux sériques des traitements biologiques en pratique clinique est cependant peu clair. Les limites actuelles du monitoring des ADA comprennent les problèmes de fiabilité des tests pour détecter ces anticorps antimédicament fonctionnels, leur manque de disponibilité, et leur coût, bien qu’il soit probable que ces tests intègrent la pratique clinique dans un futur proche.
Plusieurs médicaments en cours d’expérimentation sont actuellement en phase finale de développement clinique. L’IL-17 est un facteur-clé du psoriasis et une cible prometteuse pour les futures générations de traitement. Le secukinumab et l’ixekizumab sont des anticorps anti-IL-17, le brodalumab est un anticorps du récepteur à l’IL-17 (anti-IL-17R). Une réponse PASI 100 (cf. encadré) a été rapportée chez 62,9% des patients à la semaine 12, 61,8% des patients à la semaine 48 et 51,4% des patients à la semaine 144.10 Etonnamment, le secukinumab a montré des résultats tellement prometteurs, qu’il a été le premier traitement biologique à recevoir l’indication de traitement systémique de première ligne pour le psoriasis modéré à sévère par l’Union européenne. L’apremilast, un inhibiteur oral de la phosphodiestérase 4, montre une réponse PASI 75 chez 33,1% des patients recevant 30 mg d’apremilast deux fois par jour à la semaine 16, comparés à 5,3% pour le groupe placebo.11 Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Les effets secondaires les plus fréquemment décrits étaient des diarrhées et des nausées, en particulier au cours des premières semaines, résolues habituellement au cours du mois suivant. Le tofacitinib, un inhibiteur de la Janus kinase (JAK), a été comparé à l’efficacité de l’étanercept. Les réponses PASI 75 à la semaine 12 étaient de 63,6% pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, et 58,8% pour l’étanercept 50 mg deux fois par semaine.12 De façon intéressante, les inhibiteurs JAK et les inhibiteurs de la PDE4 sont également en développement pour le traitement topique du psoriasis. Reste à préciser dans quels tableaux cliniques ces inhibiteurs seront utilisés. Au vu de la sécurité à long terme et surtout des coûts potentiellement plus bas de ces molécules, ces inhibiteurs pourraient devenir le traitement systémique de premier choix dans le psoriasis modéré ou alors dans les formes plus sévères avant les traitements par anticorps plus coûteux.
Le score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) est un outil utilisé pour mesurer la sévérité et l’étendue du psoriasis. Il prend en considération le degré de sévérité de l’érythème, de l’infiltration et de la désquamation. Ce score est également utilisé dans de multiples études cliniques pour mesurer le succès d’un traitement. Une réponse PASI 75 définit une réduction de 75% du score entre une première et une deuxième évaluation. Par exemple, si un patient a un score PASI initial à 36, une réponse PASI 75 est obtenue lorsque son score final ne dépasse pas 9.
Le guselkumab et le tildrakizumab sont des anticorps monoclonaux sélectifs de la sous-unité p19 de IL-23 actuellement en développement pour le traitement du psoriasis. Dans un essai clinique avec le guselkumab, à 12 semaines, 87% des patients avaient une réponse PASI 75.13 Six des neufs patients ayant répondu par un PASI 100 sont restés sans lésion après 44-66 semaines de traitement. En général, le médicament a été bien toléré et le seul effet indésirable grave rapporté est un accident vasculaire cérébral ischémique transitoire d’une durée de cinq minutes.
L’arthrite psoriasique est une maladie fréquente qui peut atteindre jusqu’à 30% des patients psoriasiques et occasionner des dommages structurels permanents jusque chez 50% des patients. Les données ont montré qu’une intervention précoce aboutit à de meilleurs résultats. Parce que 75% des patients développent une arthrite psoriasique après l’apparition du psoriasis cutané, il est important d’en reconnaître les signes et symptômes, comme l’inflammation chronique des articulations et enthèses, et de débuter un traitement rapidement.14 Etant donné une incidence augmentée d’arthrite psoriasique chez les patients avec atteinte du cuir chevelu, des ongles, et des plis, la vigilance doit être accrue pour les patients présentant ce phénotype. Un retard diagnostique de plus de six mois a des conséquences néfastes tant radiographiques que fonctionnelles soulignant encore le besoin d’un diagnostic et d’un traitement précoces. Aucun des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM – disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) n’a montré une efficacité dans la prévention de la progression radiologique. Le méthotrexate et les anti-TNF sont fréquemment utilisés dans le traitement de l’arthrite psoriasique.
Il est maintenant clairement établi que le psoriasis est un facteur de risque émergent pour les maladies cardiovasculaires. Les examens de dépistage devraient être effectués par tout médecin dès l’âge de 18 ans avec une anamnèse détaillée des risques cardiovasculaires. Indépendamment de la présence de ces facteurs de risque, une prise de tension artérielle et la mesure des taux des lipides sériques doivent être effectuées chaque année (figure 2). En présence de facteurs de risque, il est conseillé d’ajouter une glycémie, l’HbA1c et la mesure de l’IMC (figure 2). En cas d’anomalie de l’un de ces paramètres, le patient doit bénéficier d’une éducation thérapeutique, voire d’un traitement, sans lequel une maladie cardiovasculaire pourrait se développer. Bien que le traitement du psoriasis ait un effet positif sur les facteurs de risque cardiovasculaires, à l’heure actuelle, il n’y a pas suffisamment de données qui montrent que cela réduirait la survenue d’événements cardiovasculaires.
Dépistage de comorbidités
Les patients atteints de psoriasis ont un risque augmenté de développer une résistance à l’insuline, ce qui est corrélé à la sévérité de la maladie.15 Une grande étude récente a aussi montré une augmentation du risque de diabète chez les patients psoriasiques, particulièrement chez ceux qui souffrent de formes sévères après dix ans de suivi. Il est maintenant bien établi qu’il y a une prévalence augmentée d’obésité dans la population psoriasique, mais il est difficile de dire si l’obésité précède le psoriasis ou en est sa conséquence.
La prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) est significativement plus élevée chez les patients atteints de psoriasis.16 Les dermatologues doivent être sensibilisés à rechercher la présence éventuelle d’une NAFLD ou d’une autre hépatopathie avant de débuter un traitement potentiellement hépatotoxique comme le méthotrexate. Des examens de dépistage sont uniquement indiqués en cas de présence de facteurs de risque lors de l’anamnèse (figure 2).
Le psoriasis est également associé à une fréquence augmentée des marqueurs de la maladie cœliaque, dont les anticorps antitransglutaminase, antiendomysium et antigliadine.17 Ainsi, les patients atteints de psoriasis devraient être interrogés sur d’éventuels symptômes de la maladie cœliaque. Les patients dont les sérologies sont positives peuvent bénéficier d’un régime pauvre en gluten.
> Une meilleure définition des phénotypes de psoriasis par l’analyse moléculaire et génétique est probablement en train de changer la façon de considérer le psoriasis et dirigera dans le futur notre prise de décision thérapeutique
> De nouvelles thérapies ciblées avec une haute efficacité sont à l’horizon et feront bientôt partie de notre arsenal thérapeutique
> Le lien entre le psoriasis et ses comorbidités, dont les maladies cardiovasculaires, a une implication clinique majeure (dépistage) et influencera la façon de traiter les patients psoriasiques
