PIPAC – Chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée. Un traitement innovateur de la carcinose péritonéale
Résumé
La carcinose péritonéale (CP) demeure un défi diagnostique aux options thérapeutiques limitées. L’effet de la chimiothérapie systémique reste limité pour le péritoine en raison d’une faible pénétration et d’une résistance nodulaire. La chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) prolonge la survie de patients sélectionnés mais comporte une incidence de complications élevée.La chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée (PIPAC) disperse les agents à l’intérieur de la cavité péritonéale par laparoscopie. La distribution et la pénétration dans les tissus sont supérieures à la chimiothérapie systémique et à la CHIP à plus faibles doses. Les effets secondaires systémiques et le traumatisme chirurgical sont limités. Les taux de réponses histologiques et cliniques chez des patients résistant aux platines approchent les 70% et la survie semble être améliorée en comparaison aux thérapies standards.
Contexte
Les cancers avancés sont devenus au fil des deux dernières décennies des maladies traitables et certains patients sélectionnés peuvent même bénéficier de traitements à visée curative. Ceci est dû en grande partie aux progrès considérables du traitement systémique.1,2 En outre, des traitements multimodaux ont été mis en place pour les cas avec métastases hépatiques.
En revanche, pour les patients atteints de carcinose péritonéale (CP), la situation est différente ; les options thérapeutiques sont limitées et leur pronostic restait sombre jusqu’à très récemment. Le traitement «standard» de chimiothérapie palliative n’offre que des taux de réponses modestes avec un risque élevé d’effets secondaires.3,4
Avec l’application de la chimiothérapie intrapéritonéale, des concentrations plus élevées d’agents thérapeutiques pénètrent dans les nodules péritonéaux. Malgré des résultats oncologiques favorables, la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) n’a pas connu le succès escompté parmi les patients et les professionnels de la santé en raison de la haute morbidité associée.5–8
Il y a un besoin évident d’une alternative efficace mais moins invalidante et applicable également aux patients fragiles.
Carcinose péritonéale : un défi diagnostique et thérapeutique
Les indications et les réponses aux traitements oncologiques sont généralement déterminées avec fiabilité par la combinaison de différentes techniques d’imagerie modernes, mais la CP reste très difficile à évaluer. La sensibilité et la valeur prédictive négative pour le diagnostic de la carcinose sont faibles. Jusqu’à 40% des lésions peuvent passer inaperçues, et ceci pour le CT, l’IRM et le PET au 18F-FDG. Les critères RECIST (Response evaluation criteria in solid tumors), permettant d’évaluer la réponse aux traitements, ne peuvent être appliqués que pour des lésions volumineuses, ce qui est rarement le cas pour l’atteinte péritonéale qui est souvent infiltrante et infracentimétrique. Les marqueurs tumoraux sont, quant à eux, inefficaces pour poser le diagnostic et évaluer la réponse au traitement.9,10
L’outil diagnostique standard permettant de décrire l’extension de la CP est l’indice de CP selon Sugarbaker (PCI). Ce score est facile à appliquer, mais nécessite une exploration ouverte ou laparoscopie. Le PCI permet de quantifier l’ampleur de la maladie et a été validé pour guider le traitement et pour estimer le pronostic.11
Cependant, la distinction entre des nodules tumoraux actifs et des lésions cicatricielles après un traitement reste difficile. Le PCI n’est donc pas un bon outil pour mesurer la réponse au traitement. Idéalement, le PCI doit être combiné avec des biopsies répétées avant et après traitement, ce qui ne peut pas être effectué dans les schémas thérapeutiques «classiques» comme la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP). Le tableau 1 illustre le dilemme diagnostique pour la CP.
Carcinose péritonéale : diagnostic et évaluation de la réponse au traitement
De nos jours, il persiste une controverse quant à la définition de la CP, considérée comme une maladie métastatique systémique ou comme une extension régionale.10,12,13 Cela a un impact évident sur le mode et le timing des différentes options thérapeutiques, en particulier dans le cas de CP localisée isolée. Si la chimiothérapie intraveineuse a l’avantage de permettre un contrôle de la maladie systémique, les concentrations pénétrant dans les nodules tumoraux péritonéaux restent faibles et la toxicité systémique est inévitable. Ceci est dû à la fibrose interstitielle et à une barrière efficace entre les circulations sanguine et péritonéale.4,14–16
A l’opposé, le traitement par voie intrapéritonéale profite de la barrière entre le plasma et le péritoine, permettant l’administration de doses plus élevées dans le péritoine avec un faible taux d’absorption systémique.
Chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale : indications, résultats et limites
L’administration intrapéritonéale s’impose donc logiquement comme le traitement de la CP. Sugarbaker a établi comme standard thérapeutique pour la CP l’association entre la chirurgie de cytoréduction tumorale (CRS) et la chimiothérapie intrapéritonéale. Par ailleurs, l’efficacité du traitement intrapéritonéal semble être renforcée par l’hyperthermie. Le temps d’application varie entre 30 et 90 minutes selon des techniques bien décrites dites à ventre ouvert ou fermé.6,12,17
Deux limitations pharmacocinétiques sont importantes à connaître lors de la CHIP. La distribution par des techniques de lavage ne permet pas une répartition homogène des agents cytostatiques à l’intérieur de la cavité abdominale. De plus, la profondeur de pénétration tissulaire du perfusat reste limitée à quelques couches cellulaires.10,14–16,18
Par conséquent, la CHIP n’est efficace qu’en combinaison avec la chirurgie de cytoréduction tumorale complète (carcinose colorectale) ou presque complète. Cela nécessite généralement une intervention chirurgicale lourde entraînant une morbidité et une mortalité considérables (mortalité de 4%, morbidité majeure de 40%).6,17 CRS + CHIP produisent des modifications hémodynamiques et électrolytiques importantes, nécessitant une prise en charge des patients dans une unité de réanimation intensive. Les contre-indications sont multiples, pouvant être : chirurgicales (cytoréduction complète non réalisable), médicales (comorbidités) et oncologiques (métastases systémiques). Le tableau 2 donne un aperçu des avantages et inconvénients du traitement systémique vs CHIP. La qualité de vie reste diminuée jusqu’à une année après la procédure, ceci prolongeant le délai pour le traitement systémique et pouvant entraîner une extension métastatique de la maladie. Avec toutes ces limitations, les taux de survie à cinq ans sont comparables aux taux après traitement de métastases hépatiques. La CHIP est considérée comme standard thérapeutique pour le pseudomyxome, le mésothéliome et la CP d’origine colorectale, tandis que son indication dans la carcinose de l’ovaire et de l’estomac est encore étudiée dans des essais randomisés prospectifs.5,6,17,19
Carcinose péritonéale : conditions pour le traitement (dans l’idéal)
La CHIP étant un traitement ponctuel, l’effet isolé de l’application de la chimiothérapie locale reste donc limité, voire insuffisant, alors que la chimiothérapie systémique a l’avantage d’être répétée dans le temps dans le cadre d’un continuum thérapeutique qui permet d’exercer une pression antitumorale permanente. Il serait donc souhaitable de disposer d’une modalité de traitement intrapéritonéal moins invasive permettant l’application répétitive, et aussi le traitement de patients plus âgés et plus fragiles.
Chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée (PIPAC) (figure 1)
La PIPAC permet une application intrapéritonéale de la chimiothérapie par voie minimalement invasive. La chimiothérapie est vaporisée sous forme d’aérosol, permettant une distribution homogène dans l’ensemble de la cavité abdominale.10,20–22 Profitant de l’abord par laparoscopie, la PIPAC est effectuée avec une pression de travail de 12 mmHg. Cette pression supplémentaire permet une pénétration tissulaire de la chimiothérapie allant jusqu’à sept couches cellulaires permettant une pénétration bien plus importante que lors de CHIP. Le traitement des lésions centimétriques devenant possible lors de la PIPAC, la nécessité d’une cytoréduction maximale perd de son importance.10,18,20,21,23 De plus, la technique mini-invasive permet une application répétitive de la chimiothérapie, majorant considérablement son efficacité.10,20,23 Enfin, l’accès à la cavité intra-abdominale rend possible l’évaluation de la réponse au traitement au moyen de la documentation du PCI et de biopsies multiples avant et après traitement (tableau 1). La procédure est très standardisée comme décrite dans la figure 2 et suit des directives de sécurité très strictes.24 A l’heure actuelle, on préconise trois applications pendant une période de trois mois. Les schémas de chimiothérapie actuellement recommandés sont : 1) oxaliplatine 92 mg/m2 pour la carcinose d’origine colorectale et 2) doxorubicine 1,5 mg/m2 et cisplatine 7,5 mg/m2 pour les autres étiologies.
Chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée : set-up
Chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée : procédure
La procédure de la PIPAC a été méticuleusement testée dans un modèle porcin et comparée aux techniques de lavage. Ces expériences ont permis de démontrer une distribution péritonéale de la chimiothérapie ainsi qu’une pénétration tissulaire supérieure.20–22 A noter que chez l’humain, l’absorption systémique ainsi que la toxicité hépatique et rénale étaient insignifiantes.24,25
La procédure est effectuée sous anesthésie générale et dure environ 90 minutes. Les patients ne nécessiteront, en postopératoire, que d’une antalgie standard (paracétamol, métamizole, opiacés) sans besoin d’anesthésie locorégionale combinée (péridurale) avec une réhabilitation postopératoire rapide dans une unité de chirurgie, sans surveillance continue. Les nausées et vomissements postopératoires se sont également révélés moins importants. La durée de séjour est d’environ quatre jours.
Résultats cliniques de la chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée
L’application clinique de la PIPAC a été mise au point par le groupe du Pr Reymond, au Marien-Krankenhaus de Herne en Allemagne, en 2011. Ce groupe a également établi les standards en matière de sécurité des patients et des professionnels de la santé.24,25 Avec près de 1000 procédures PIPAC effectuées par ce groupe, les résultats cliniques sont prometteurs.
Les premiers résultats d’une étude ouverte de phase 2, incluant 64 patientes pour le cancer ovarien, viennent d’être publiés.23 L’effectif était composé de patientes qui présentaient une récidive postopératoire résistant à au moins deux lignes de chimiothérapie standard. L’amélioration du PCI était bien corrélée à la régression tumorale histologique (76 et 76% respectivement) chez les patientes qui avaient bénéficié des trois séances planifiées.
Sur les 64 patientes, le taux de non-accès laparoscopique était de 17%. Sur 53 patientes éligibles pour des analyses, 33 (62%) ont présenté une réponse tumorale (selon les critères RECIST version 1.1) et 34 (64%) ont pu bénéficier des trois procédures PIPAC. Une régression tumorale à l’histologie et une diminution de l’index PCI ont été observées chez 26 (76%) de ces 34 patientes. Aucun décès n’a été lié au traitement. Le taux de morbidité postopératoire était de 17%, ce qui peut être considéré comme acceptable dans ce contexte oncologique avancé. Les complications survenues étaient partiellement évitables et se présentaient comme suit : hernies de trocart (n = 2), obstruction intestinale (2), douleurs abdominales (2), hématome (1), saignement postopératoire (1) et cystite avec urosepsis (1). De plus, le score de qualité de vie selon les critères EORTC QLQ-30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30) prenant en compte la santé physique, nausées/vomissements, perte d’appétit, la diarrhée et la constipation reste excellent, même entre les applications de PIPAC.
Le tableau 3 résume des résultats presque superposables pour le traitement du mésothéliome, de la CP colorectale ainsi que gastrique.10 Dans la même ligne que pour les cancers ovariens, la PIPAC pouvait être appliquée chez des patients réfractaires aux chimiothérapies standards de façon répétée dans environ 75% des cas, avec une morbidité autour de 20% et une réponse thérapeutique objectivée frôlant les 70%.
Chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée : résultats cliniques
Indications et disponibilité
CRS + CHIP restent de nos jours le traitement standard du mésothéliome, du pseudomyxome et de la carcinose colorectale chez des patients en bonne santé sans métastases systémiques et pouvant bénéficier d’une cytoréduction complète. Le «patient PIPAC type» a une CP isolée chimiorésistante avec des contre-indications à la CRS + CHIP (tableau 4).10,23 Le profil d’innocuité de la procédure ainsi que des premiers résultats encourageants suggèrent d’évaluer de nouvelles indications. Il est indispensable que toutes les indications à la PIPAC soient discutées et confirmées au cours d’un colloque multidisciplinaire d’oncologie, et les patients doivent être traités de préférence dans le cadre d’études cliniques.
Chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée : indications
Au vu des options limitées pour le traitement de la carcinose, et à la lumière de ces nouveaux résultats prometteurs de la PIPAC, nous avons décidé d’élargir notre champ d’options thérapeutiques. Avec le soutien des services de chirurgie, de gynécologie et d’oncologie médicale, la PIPAC est désormais disponible comme nouveau traitement dans les hôpitaux universitaires de Lausanne et de Zurich depuis janvier 2015, afin que les patients puissent bénéficier de cette nouvelle méthode prometteuse.
Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier toute l’équipe multidisciplinaire PIPAC pour leur formidable soutien : C. Blanc, S. Faivre, E. Raymond, A. Wolfer, G. Coukos, F. Grass, S. Jeannin, M. Bogdanovic, X. Blanc, F. Marguet, M.-C. Plantive, H. Pinheiral, H. Vantai, N. Zender, A. Coquard-Jannot, P. Sungani. S. Praplan et C. Lazor.
Un grand merci au Pr M.-A. Reymond pour tous ses conseils et son soutien actif lors de l’implémentation de la PIPAC.
Conflit d’intérêts
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Implications pratiques
> Le diagnostic et le traitement de la carcinose péritonéale (CP) nécessitent un travail d’équipe multidisciplinaire
> La chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée par laparoscopie (PIPAC) est une nouvelle approche thérapeutique combinant les avantages d’une approche minimalement invasive, le traitement itératif et la chimiothérapie intrapéritonéale renforcée par la pression et la vaporisation
> La combinaison de l’exploration laparoscopique (index de CP) et des biopsies répétées avant et après le traitement permet la documentation de la CP et l’évaluation objective de la réponse au traitement
> La PIPAC est indiquée pour les patients atteints de CP après traitement systémique et avec des contre-indications pour la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP)
> Chez les patients résistant aux traitements conventionnels, environ 70% d’entre eux montrent une réponse clinique et histologique après PIPAC
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Abstract
La carcinose péritonéale (CP) demeure un défi diagnostique aux options thérapeutiques limitées. L’effet de la chimiothérapie systémique reste limité pour le péritoine en raison d’une faible pénétration et d’une résistance nodulaire. La chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) prolonge la survie de patients sélectionnés mais comporte une incidence de complications élevée.La chimiothérapie intrapéritonéale vaporisée (PIPAC) disperse les agents à l’intérieur de la cavité péritonéale par laparoscopie. La distribution et la pénétration dans les tissus sont supérieures à la chimiothérapie systémique et à la CHIP à plus faibles doses. Les effets secondaires systémiques et le traumatisme chirurgical sont limités. Les taux de réponses histologiques et cliniques chez des patients résistant aux platines approchent les 70% et la survie semble être améliorée en comparaison aux thérapies standards.
