Les études de phase 3 des vaccins Covid, randomisant quelques dizaines de milliers de volontaires, avaient par nécessité un pouvoir limité de détecter des effets adverses rares. Dans cette étude, les auteurs tirent parti de la base de données de la plus grande HMO en Israël afin d’identifier des individus vaccinés, de les comparer individuellement à des contrôles non vaccinés pour toutes les variables susceptibles d’affecter la probabilité de vaccination ou d’apparition de conditions morbides, et de suivre ces paires pendant 42 jours (21 jours après la première dose et 21 après la seconde) pour tous les événements rapportés dans leur dossier médical, mais pas pour les événements banals : fièvre, malaise ou réactions au site d’injection. Les rapports de risque et les différences absolues de risque dans les 42 jours suivant la vaccination étaient estimés par la méthode de Kaplan-Meier. Pour remettre ces résultats en perspective, une analyse similaire était effectuée pour les patients infectés par SARS-CoV-2 qui étaient comparés à des personnes non infectées. Les mêmes effets adverses étaient analysés chez les paires vaccinées/non vaccinées et infectées/non infectées.
Pour l’analyse de l’effet de la vaccination, une moyenne de 884 828 personnes étaient incluses dans chacun des groupes vaccinés et contrôles non vaccinés (en raison de l’exclusion pour chaque effet adverse spécifiquement des personnes avec une anamnèse préalable d’un tel effet).
La vaccination était associée le plus fortement à un risque supérieur de myocardite (rapport de risque : 3,24 ; IC 95 % : de 1,55 à 12,44 chez les vaccinés comparés aux non-vaccinés ; différence de risque : 2,7 événements pour 100 000 personnes de plus chez les vaccinés par rapport aux non-vaccinés ; IC 95 % : de 1,0 à 4,6), de lymphadénopathie (rapport de risque : 2,43 ; IC 95 % : de 2,05 à 2,78 ; différence de risque, 78,4 événements/100 000 personnes ; IC 95 % : de 64,1 à 89,3), d’appendicite (rapport de risque : 1,40 ; IC 95 % : de 1,02 à 2,01 ; différence de risque : 5,0 événements/100 000 personnes ; IC 95 % : de 0,3 à 9,9), et d’herpès zoster (zona) (rapport de risque : 1,43 ; IC 95 % : de 1,20 à 1,73 ; différence de risque, 15,8 événements/100 000 personnes ; IC 95 % : de 8,2 à 24,2). Ces effets adverses inflammatoires étaient surtout observés après la seconde dose. Par contre, la vaccination diminuait le risque des événements suivants : anémie, atteinte aiguë de la fonction rénale, hémorragie intracrânienne et lymphopénie. De son côté, l’infection par SARS-CoV-2 était associée avec une augmentation substantielle du risque de myocardite (rapport de risque : 18,28 ; IC 95 % : de 3,95 à 25,12 ; différence de risque, 11,0 événements/ 100 000 personnes ; IC 95 % : de 5,6 à 15,8) et d’autres effets adverses sérieux tels que péricardite, arythmie, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, hémorragie intracrânienne et thrombocytopénie.
Commentaire : Cette étude de phase 4 affine largement l’information en termes d’effets secondaires à court et moyen termes attribuables au vaccin BNT162b2 (Pfizer). Elle est remarquable à plusieurs titres. Tout d’abord, sa taille exceptionnelle lui permet de détecter des effets adverses rares, comme la myocardite qui complique la vaccination, surtout lors de la deuxième dose, chez des jeunes hommes, avec une incidence de l’ordre de 1/100 000. Par la loi des grands nombres, elle permet d’approcher la réalité de l’incidence de ces effets adverses. En second lieu, la nature de l’analyse, qui met en évidence le rapport de risque durant un intervalle après vaccination pour chacun des effets adverses, permet une présentation informative de la relation entre la vaccination et des incidents qui peuvent se produire en rapport ou non avec la vaccination, en répondant aux questions suivantes : après la vaccination, dans un délai de 42 jours, quels sont les événements qui se produisent plus (ou moins !) souvent que dans la population de contrôle, en termes d’augmentation relative du risque et en excès d’événements par 100 000 vaccinés ? On conçoit aisément par exemple qu’avec un excès d’incidence (différence de risque) de 2,7/100 000, le risque de myocardite n’ait pas été détecté dans l’étude de phase 3. Les autres effets adverses augmentés de manière significative après vaccination reflètent soit la stimulation immuno-inflammatoire associée à la vaccination (lymphadénopathie, appendicite), soit l’induction de réactivations virales (zona). On a suspecté une possible augmentation de cas de paralysie faciale (de Bell) suite à la vaccination : dans la présente étude, cette augmentation est faible, n’atteignant pas la limite de significativité, mais il faut rappeler que le zona du nerf crânien X est une cause de paralysie faciale ! Les vaccins SARSC-CoV-2 basés sur des adénovirus s’accompagnent d’accidents thrombo-hémorragiques thrombocytopéniques. La présente étude confirme que ce vaccin à ARNm n’induit pas d’excès de ce type de complication.
Troisièmement, en étudiant l’effet de l’infection à SARS-CoV-2, cette étude a le mérite de remettre en balance le risque de ces effets adverses après vaccination et Covid respectivement : ainsi, le risque de myocardite est de plusieurs fois plus élevé après Covid qu’après vaccination, et la myo/péricardite après Covid a probablement un pronostic nettement plus sévère qu’après vaccination.
Enfin, le risque de certains événements est diminué par la vaccination : lésion rénale aiguë, anémie, hémorragie intracrânienne : comme ces événements apparaissent augmenter après Covid, il est probable que l’effet protecteur de la vaccination soit dû à celui du vaccin contre une infection non diagnostiquée à SARS-CoV-2.
Le nombre d’effets adverses considérés et analysés dans cette étude est important. Ainsi, j’ai été interrogé par plusieurs personnes ayant souffert de vertiges en rapport temporel avec la vaccination (vertiges paroxystiques ou crise de maladie de Ménière). Or, l’étude a permis de préciser que parmi 773 263 patients inclus (excluant une anamnèse de vertige auparavant), 433 crises de vertiges ont été observées chez des vaccinés versus 395 chez leurs contrôles non vaccinés, pour un rapport de risque de 1,12 (IC 95 % : de 0,97 à 1,28) et une différence de risque de 9,3 cas/100 000 personnes (IC 95 % : de -2,5 à 20,0), une augmentation non significative et de 1 cas/10 000 vaccinés environ : une augmentation non significative qui permet de relativiser leur crainte que leur épisode ait été causé par le vaccin.
Il faut enfin souligner les limites de cette étude. Par exemple, de n’avoir pas porté sur les événements à long terme. Ainsi, le risque de déclencher des événements autoimmuns au-delà de 42 jours devra faire l’objet d’une nouvelle étude.