Cet article résume les acquisitions thérapeutiques récentes dans les affections neurologiques courantes : thrombolyse (i.a. et i.v.), neuroprotection, et traitement anti-thrombotique (mala-dies cérébrovasculaires) ; traitements immunomodulateurs par interférons-b1a/b (sclérose en plaques) ; inhibiteurs de la COMT et agonistes dopaminergiques (maladie de Parkinson) ; nouveaux anti-épileptiques (lamotrigine, vigabatrine, topiramate, tiagabine, gabapentine, felbamate).
L'actualité dans le champ des maladies cérébrovasculaires reste concentrée autour de trois domaines : la thrombolyse, la neuroprotection et la prévention secondaire.
Les études ECASS II1 et ATLANTIS2 n'ont pas confirmé les résultats positifs de l'étude NINDS3 en faveur de la thrombolyse intraveineuse (i.v.), mais utilisaient une fenêtre thérapeutique plus longue (jusqu'à 6 heures vs PROACT II4constitue un réel espoir puisqu'il s'agit de la première étude randomisée démontrant un bénéfice significatif de la thrombolyse intra-artérielle (i.a.) en cas d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne (ACM).
Parmi les quatre études consacrées à l'activateur tissulaire du plasminogène (rt-PA, Actilyse ® ; ECASS I et II,1 NINDS,3 ATLANTIS2), seule l'étude NINDS3 (National institute of neurological disorders and stroke) a été positive de manière univoque. Dans cette étude NINDS,3 624 patients recevaient le placebo ou le rt-PA (alteplase) à la dose de 0,9 mg/kg dans les trois heures (la moitié dans l'heure) après la survenue de l'AVC (ischémique). Les résultats de l'étude NINDS,3 en terme de récupération fonctionnelle neurologique à trois mois, montrèrent une amélioration statistiquement significative dans le groupe rt-PA à trois mois : 42,7% des patients du groupe rt-PA vs 26,5% des patients du groupe placebo avaient un score de Rankin modifié (SRM, tableau 1) égal à 0 ou 1, ce qui représente un bénéfice absolu pour un «pronostic favorable» de 16,2%. Malgré une nette augmentation du taux d'hémorragies cérébrales symptomatiques (groupe rt-PA, 6,4% ; groupe placebo, 0,6%), le taux de mortalité à trois mois était légèrement inférieur dans le groupe rt-PA. La récente étude ECASS II1 (European cooperative acute stroke study II ; rt-PA, 409 patients ; placebo, 391 patients) n'a pas confirmé les résultats positifs de l'étude NINDS,3 malgré l'utilisation des mêmes doses de rt-PA (0,9 mg/kg vs 1,1 mg/kg pour ECASS I). Cependant, la fenêtre thérapeutique s'étendait jusqu'à six heures après le début de l'AVC. Ainsi, le pourcentage de patients ayant un SRM de 0/1 à trois mois passe de 36,6% (placebo, 391 patients) à 40,3% (rt-PA, 409 patients), et ceux ayant un score de 0, 1 ou 2 passe de 46% contre 54,3% (seul bénéfice significatif de 8,3%). Ces résultats sont par conséquent équivoques (négatifs ou positifs selon la limite fixée pour le SRM à trois mois). S'il n'y avait pas de différence significative d'efficacité du rt-PA en fonction de la fenêtre thérapeutique (3 ECASS II a rapporté une augmentation significative du taux d'hémorragies cérébrales symptomatiques, de 3,4% (groupe placebo) à 8,8% (groupe rt-PA).
ATLANTIS2 (Alteplase thrombolysis of acute noninterventional therapy in ischemic stroke), la dernière large étude randomisée américaine n'a pas non plus confirmé les résultats positifs de l'étude NINDS,3et a même été interrompue prématurément. Toutefois, il faut relever que, encore une fois, la fenêtre thérapeutique utilisée s'étendait jusqu'à cinq et six heures après le début de l'AVC.
L'étude PROACT II4 (Prolyse in acute cerebral thromboembolism trial) constitue véritablement une bonne nouvelle et un formidable espoir pour les patients atteints d'AVC ischémique. En effet, PROACT II4est la première étude randomisée qui a montré un bénéfice clinique significatif en faveur de la thrombolyse i.a. chez des patients avec un AVC ischémique secondaire à une occlusion de l'ACM. Dans cette étude multicentrique, 180 patients avec un AVC ischémique (secondaire à une occlusion de l'ACM confirmée par angiographie) étaient randomisés pour recevoir soit 9 mg de pro-urokinase plus une faible dose d'héparine IV, soit un placebo i.a. plus une faible dose d'héparine i.v., dans les six heures après le début de l'AVC. Du point de vue angiographique, une recanalisation partielle ou complète de l'ACM était observée dans 67% des patients du groupe pro-urokinase vs 18% des patients du groupe placebo à deux heures. Sur le plan clinique, 40% des patients du groupe pro-urokinase vs 25% des patients du groupe placebo ont atteint un SRM de 0, 1 ou 2 à trois mois, alors que le taux d'hémorragies cérébrales symptomatiques était de 10,2% vs 1,8% pour le groupe pro-urokinase et placebo respectivement.
Dans la phase aiguë (de la parfaite adéquation entre l'application de critères de sélection stricts (anamnèse, antécédents, examen et score clinique), l'exécution synchrone d'examens neuroradiolo-giques spécialisés (CT, IRM, angiographie, Doppler), et la perfusion du thrombolytique spécifique (i.v. dans les 3 heures vs i.a. jus-qu'à 6 heures) au patient victime d'une occlusion aiguë de l'ACM.
Malgré des résultats prometteurs chez l'animal, les nombreuses études cliniques (phase II) de médicaments neuroprotecteurs dans les maladies cérébrovasculaires (inhibiteurs du canal CA++, modulateurs du canal CA++, inhibiteurs présynaptiques du glutamate, anti-oxydants et antiradicaux-libres, agonistes GABA, et autres antagonistes des récepteurs NMDA) n'ont pas confirmé leur efficacité chez l'homme (ou ont dû être interrompues prématurément). Ces échecs peuvent être expliqués par différents mécanismes : la plupart furent administrés dans les premières 24 heures (> 6 heures) après le début de l'AVC, leurs différents sous-types (lacunes/ AVC sylviens) ainsi que leurs topographies (cortex/substance blanche) furent tous confondus. Par exemple, étant donné que les récepteurs NMDA manquent au niveau de la substance blanche cérébrale, leurs antagonistes seront efficaces dans les AVC touchant le cortex et non la substance blanche.
Un nouvel agent neuroprotecteur est actuellement à l'étude (notamment à Lausanne) à l'échelon mondial (près de 1400 patients déjà inclus, étude CN123010) : il s'agit d'un modulateur des canaux calciques (via un canal potassique), qui vise à limiter la cascade métabolique néfaste dans la zone de pénombre de l'ischémie cérébrale aiguë, et qui de ce fait est justement administré dans les six premières heures après début de l'AVC ; une sous-étude par IRM (ima-ges en diffusions, DWI, comparées à celles en perfusions, PWI) devrait permettre d'étudier son effet sur cette zone ischémiée mais non encore nécrosée.
L'avenir et le succès des traitements neuroprotecteurs seront probablement liés à leurs combinaisons avec d'autres thérapies dans les maladies cérébrovasculaires, et en particulier avec la thrombolyse dans la phase aiguë.
Il n'y a aucun consensus pour l'utilisation précoce des anticoagulants dans l'AVC ischémique. Les anticoagulants ne recanalisent pas les artères occluses et n'ont pas d'effets neuroprotecteurs, mais peuvent être utiles pour prévenir la progression d'un thrombus et les récidives précoces d'AVC. Le concept d'un traitement par héparine i.v. administré très précocement après un AVC ischémique a été évalué dans une méga-étude, IST5 (International stroke study). Dix neuf mille quatre cent trente-cinq patients provenant de 467 hôpitaux étaient randomisés pour recevoir soit l'héparine i.v. à la dose de 10 000 U/j, soit l'héparine i.v. à la dose de 25 000 U/j, soit l'aspirine à la dose de 300 mg/j, soit aucun traitement. IST n'a pas enregistré de différences sur le taux de décès à deux semaines ni sur le taux de décès/dépendance à six mois entre les patients traités par héparine, aspirine ou placebo. Cependant, le taux de récidive d'AVC à 14 jours montrait une réduction significative du risque absolu de 0,9% avec l'héparine, malheureusement con-trebalancée par une augmentation significative du risque d'hémorragie cérébrale de 0,8%. Les résultats les plus encourageants provenaient du régime héparine i.v. à faible dose (10 000 U/j) qui s'accompagnait d'une diminution significative du risque de décès/récidive d'AVC à 14 jours de 1,2%, avec un taux d'hémorragies cérébrales identique à celui de l'aspirine. En conclusion, IST5 ne plaide pas en faveur de l'utilisation systématique précoce de l'héparine i.v. «full dose» après un AVC ischémique. Une autre conclusion majeure de l'étude IST5est la confirmation du rôle bénéfique de l'aspirine dans la prévention secondaire précoce. En effet, une diminution significative à deux semaines du taux de récidive d'AVC (2,9% vs 3,8%) et du taux combiné mortalité/récidive d'AVC (11,3% vs 12,4%) a été constatée avec l'aspirine.
Ce rôle préventif précoce de l'aspirine a été confirmé dans une autre méga-étude, CAST (Chinese acute stroke trial), incluant 21 106 patients. CAST6 comparait l'aspirine à la dose de
160 mg/j et un placebo, donnés pendant quatre semaines après un AVC ischémique. Le taux de mortalité à un mois était légèrement mais significativement diminué avec l'aspirine (3,3% vs 3,9%) sans diminution du taux de mortalité/ handicap sévère. Cependant, comme pour IST5, une diminution significative du taux de récidive d'AVC (1,6% vs 2,1% à un mois) et du taux combiné mortalité/récidive d'AVC (5,3 % vs 5,9% à un mois) était rapportée avec l'aspirine. En au-cune façon l'aspirine ne doit être considérée comme un traitement de l'AVC aigu, mais comme un traitement préventif précoce.
L'étude CAPRIE (Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events) large, randomisée, double-aveugle, a enrôlé 19 185 patients avec AVC récent, ou infarctus du myocarde récent, ou artériopathie symptomatique des membres inférieurs pour comparer le clopidogrel (Plavix ®, Isocover ®), dérivé de la ticlopidine (Ticlid ®) plus actif sur les modèles animaux de thrombose, à la dose de 75 mg/j et l'aspirine à la dose de 325 mg/j. CAPRIE7 a montré une diminution significative de 8,7% en faveur du clopidogrel (Plavix ®) du risque combiné AVC/infarctus du myocarde/mort vasculaire (5,83% par an avec l'aspirine et 5,32% avec le clopidogrel). Bien que l'étude CAPRIE7n'était pas assez puissante statistiquement parlant pour dégager une différence significative entre les événements vasculaires qualifiants, il est intéressant de remarquer que parmi les patients randomisés pour un AVC, le taux moyen annuel d'événement vasculaire était de 7,15% dans le groupe clopidogrel contre 7,71% dans le groupe aspirine, ce qui représente une réduction du risque relatif de 7,3% en faveur du clopidogrel. En outre, le clopidogrel ne s'accompagne plus des effets hématotoxiques qui avaient li-mité l'utilisation de la ticlopidine. Enfin, le clopidogrel donne moins d'effets secondaires rash et diarrhée que la ticlopidine. En pratique, le clopidogrel sera proposé à tout patient présentant une récidive d'événement clinique cérébrovasculaire sous aspirine (mais penser à la «résistance à l'aspirine» qui nécessite une augmentation des doses) ou allergique à l'aspirine, alors que sa prescription en première intention tiendra compte d'une part du risque présumé de récidive d'AVC (certains sous-groupes de patients à plus haut risque) et d'autre part des impératifs économiques propres à chaque pays.
La SEP se caractérise cliniquement par des poussées (névrite optique, paraparésie, ataxie) qui alternent avec des phases de rémissions plus ou moins complètes (for-me poussées-rémissions classique). Chez certains patients, les déficits neurologiques comme le handicap fonctionnel (quantifiable par le score Expanded disability status scale, EDSS)1 peuvent progresser indépendamment des poussées (conversion vers une forme secondairement progressive).
Les différents traitements immunomodulateurs actuellement disponibles [interférons(IFN)-b 1a (Avonex ®),2,3 (Rebif ®) ;4,5 IFN-b 1b (Betaferon ®) ;6,7 acétate de glatiramer (Copaxone ®)]8,9 ont confirmé leur efficacité clinique dans la SEP de type PR. D'autre part, les effets de la dose d'IFN-b 1b (Betaferon ®) tant sur les paramètres cliniques (score EDSS) que paracliniques («pla-ques» visibles par IRM, souvent asymptomati-ques) quantifiables ont été mesurés.4,5,10 Enfin, l'efficacité de l'IFN-b 1b (Betaferon ®)11 et de l'IFN-b 1a (Rebif ®)12dans la SEP de forme secondaire progressive (SP) a été évaluée.
Deux récentes études (double-aveugle) ont évalué l'influence des doses de l'IFN-b 1a (Rebif ®) sur l'évolution clinique et sur plusieurs paramètres neuroradiologiques (IRM) dans cette forme la plus fréquente de maladie démyélinisante.
La première (étude PRISMS)4,5 a testé 560 patients ayant un score EDSS de 0 (aucun déficit neurologique) à 5,0 (capacité de marcher 200 mètres sans aide ni repos) ; ces patients recevaient 3 x 22 mg (soit 3 x 6 MIU) ou 3 x 44 mg (soit 3 x 12 MIU) d'IFN-b 1a (Rebif ®) s.c. par semaine, ou un placebo durant deux ans. Cliniquement, l'IFN-b 1a (Rebif ®) a permis une réduction de 33% (3 x 22 mg) et de 37% (3 x 44 mg)de la fréquence des poussées déjà après un an, avec une augmentation significative du nombre de patients qui ne présentaient pas de poussées et une diminution de la sévérité des poussées dans les deux groupes de traitement durant les deux ans. D'autre part, l'IFN-b 1a (Rebif ®) retardait la progression du handicap neurologique (score EDSS) en réduisant l'accumulation de handicaps neurologiques durant les deux ans d'étu-de. Ainsi, le temps écoulé pour que l'on ait une progression du handicap neurologique, définie comme une augmentation d'au moins un point sur l'échelle EDSS persistant pendant au moins 3 mois, était de 11,9 mois pour le groupe placebo, 18,5 mois pour les patients avec 3 x 22 mg et 21,3 mois pour les patients avec 3 x 44 mg. Une analyse complémentaire de ce délai dans le groupe de patients ayant une atteinte neurologique plus sévère (score EDSS > 3,5, ce qui correspond à un handicap sévère dans l'une des fonctions neurologiques (par exemple : motrice, sensitive, cérébelleuse, etc.) et/ou une capacité de marcher 500 mètres sans aide ou sans repos) montrait seulement une efficacité pour le dosage élevé, avec un délai de 21,3 mois pour 3 x 44 mg vs 7,5 mois pour 3 x 22 mg et 7,3 mois pour le placebo. La mise en évidence de ce type d'effet dose-réponse en fonction du degré d'atteinte neurologique est importante : le groupe distinct de patients susceptibles de développer une SEP de forme secondairement progressive (SP) (groupe EDSS > 3,5) présente une réponse thérapeuti-que différente des autres patients. L'effet dose-réponse se retrouvait dans les évaluations IRM, soit dans la mesure de la surface lésionnelle totale (IRM en pondération T2 ; augmentation progressive de 10,9% dans le groupe placebo, diminution de 1,2% avec 3 x 22 mg et de 3,8% avec
3 x 44 mg en comparaison avec le placebo), soit dans le nombre de lésions actives en T2 (inférieur dans les deux groupes traités).
La seconde étude (étude OWIMS)10 apporte des arguments complémentaires pour une réponse dépendante du dosage d'IFN sur les paramètres cliniques et IRM en testant deux autres doses d'IFN-b 1a (Rebif ® ; 1 x 22 mg et 1 x 44 mg/semaine s.c.) contre placebo chez 293 patients présentant une SEP de type PR. Sur une durée d'étude relativement courte (48 semaines), ces deux dosages n'ont pas montré de modifications statistiquement significatives quant à l'évolution clinique de la SEP par rapport au placebo (tendance uniquement ; par exemple nombre et sévérité des poussées), contrairement à l'évolution des paramètres IRM. Ces derniers résultats2,3,10soulèvent l'hypothèse que de petites doses d'IFN-b 1a pourraient avoir un effet retardé sur l'activité et l'évolution de la SEP, en plus de l'effet dose-réponse.
L'efficacité de l'IFN-b 1b (Betaferon ®)11 e de l'IFN-b 1a (Rebif ®)12 a ici également été évaluée dans deux études récentes (en double insu avec groupe placebo).
L'étude de l'IFN-b 1b (administration de 8 MIU ou de placebo s.c. chaque deux jours)11 a évalué 718 patients ayant un score EDSS de 3,0 à 6,5 (assistance bilatérale constante pour marcher une vingtaine de mètres sans arrêt) durant deux à trois ans (analyse intermédiaire).7 Les patients inclus étaient dans une phase secondairement progressive avec ou sans poussées surajoutées persistantes. L'IFN-b 1b a permis de retarder de manière significative le délai vers le début d'une progression du handicap neurologique (délai de neuf à douze mois avec une probabilité de 65% à 60% de rester sans progression sur une période d'étude de deux à trois ans), à la fois chez les patients ayant encore des poussées et chez les patients n'ayant plus qu'une détérioration progressive sans survenue de poussées. Une progression confirmée (score EDSS) a eu lieu chez 49,7% des patients sous placebo et chez 38,9% des patients sous IFN-b 1b, l'IFN-b 1b permettant également une augmentation significative du temps avant qu'un patient ne devienne dépendant d'une chaise roulante (délai maximal de neuf mois par rapport au groupe placebo). Une efficacité a également été démontrée sur le nombre et la sévérité des poussées, ainsi que sur le nombre de lésions actives en IRM et sur la progression de la surface lésionnelle totale.
Ces derniers résultats ont été confirmés par une seconde étude en double insu testant deux dosages d'IFN-b 1a (Rebif ®, étude SPECTRIMS),12 dont seuls les résultats d'une analyse préliminaire ont pour l'instant été présentés. Cette étude incluait 618 patients testés sur trois ans et présentant un score EDSS de 3 à 6,5 avec en plus une atteinte motrice marquée (parésie modérée de deux membres ou monoparésie sévère). Tout en montrant un effet dose-dépendant de la réponse thérapeutique en faveur d'une dose s.c. de 3 x 44 mg/semaine en comparaison de 3 x 22 mg/ semaine (et du placebo), cette première analyse n'a pas démontré pour l'instant d'effet statistiquement significatif sur la progression du handicap neurologique lorsque le groupe entier de patients était analysé, sans tenir compte de l'influence de diverses co-variables ; une analyse plus élaborée de ces résultats avec une meilleure documentation du comportement de certains sous-groupes de patients est attendue.
La discordance entre les résultats de ces deux dernières études quant à l'efficacité de l'IFN-b 1b et de l'IFN-b 1a (Rebif ®) sur la progression irréversible des déficits neurologiques est probablement liée à certaines différences entre les groupes de patients inclus (phases plus ou moins avancées ; degré de sévérité de progression de la maladie). Cette divergence, qui devrait être mieux comprise lors de l'analyse finale de l'étude SPECTRIMS, doit cependant attirer notre attention sur les limites d'efficacité des traitements d'IFN-b dans ces phases plus évoluées de cette forme particulière de SEP. Cependant, sa pathogénie particulière, bien différente de ce qu'elle était dans sa phase initiale (poussées-rémissions), devrait inciter le clinicien à avoir une attitude thérapeutique plus agressive dans les phases précoces (premières poussées) de la maladie. Finalement, l'instauration précoce de traitements tels les IFN-b aurait pour but d'éviter la conversion de la SEP d'une forme poussées-rémissions vers une phase plus progressive, avec acquisition d'un handicap neurologique graduel irréversible.
Il existe toutefois un décalage entre la compréhension du stade de la maladie tel que nous le fournissent la clinique et les techniques IRM dont nous disposons en routine à l'heure actuelle et les lésions réelles de la SEP. En effet, de récentes études pathologiques et effectuées également à l'aide de nouvelles techniques IRM, dont la spectroscopie par résonance magnétique, ont permis de mieux comprendre certains mécanismes pathogéniques de la SEP menant à une progression du handicap neurologique et à des déficits neurologiques irréversibles.13-15 Ces études ont attiré l'attention sur le fait qu'il existe déjà tôt dans l'évolution de la SEP des signes d'atteinte et de perte axonales dans les régions du système nerveux central où il y a une démyélinisation et une inflammation actives (stades précoces de la SEP), ainsi qu'au niveau de la substance blanche qui revêt un aspect normal en IRM.15Ces observations ont un corollaire : un traitement capable de réduire l'inflammation (par exemple : durant les premiers stades de la SEP) devrait également potentiellement encourager l'effet de ce même traitement sur la progression de la maladie.
Des progrès significatifs ont été effectués dans la maladie de Parkinson au cours de ces dernières années autant sur le plan physiopathologique que thérapeutique.1,2 La lévodopa (Madopar ®, Sinemet ®) reste le médicament le plus efficace et le plus utilisé, mais sa biodisponibilité peut maintenant être améliorée par deux moyens : d'une part par l'emploi de formes retard à libération biphasique (Madopar DR ®), d'autre part par l'utilisation d'inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT), comme le tolcapone (Tasmar ®)3 ou l'entacapone (Comtan ®).
En inhibant l'enzyme responsable de son catabolisme (COMT), ces deux derniers médicaments prolongent ainsi la demi-vie de la dopamine. Comme l'action de ces substances dépend directement de la lévodopa, elles possèdent globalement le même profil d'effets secondaires. Il est donc recommandé de diminuer d'un quart à un tiers la dose totale de lévodopa lors de l'introduction d'un inhibiteur de la COMT.
Le tolcapone (Tasmar ®) a malheureusement été incriminé dans plusieurs cas d'hépatites fulminantes, ce qui limite actuellement son emploi à des situations exceptionnelles dans lesquelles aucune autre substance n'amène de bénéfice thérapeutique comparable. Les patients qui le reçoivent doivent impérativement se soumettre à des contrôles bimensuels de la fonction hépatique au cours des quatre premiers mois de traitement, puis au-delà toutes les huit semaines.
L'entacapone (Comtan ®) doit être prise en même temps que la lévodopa. Son efficacité est moindre que celle du tolcapone en raison principalement de sa courte demi-vie (30 min). Bien qu'aucune toxicité hépatique significative n'ait été observée jusqu'ici, il est recommandé de pratiquer des contrôles réguliers des transaminases. Les effets secondaires principaux sont d'ordre gastro-intestinal (nausées, diarrhées) ou rénal (coloration brun-rouge des urines).
De nouveaux AD ont pris leur place aux côtés de l'apomorphine et de la bromocriptine, dont ils se distinguent essentiellement par une action plus sélective et plus puissante (x 10).
Le pramipexole (Sifrol ®) et le ropirinole (Requip ®) ont une structure non ergolide, comme l'apomorphine et la bromocriptine. Le pergolide (Permax ®) et la cabergoline (non disponible en Suisse) ont une structure ergolide, qui est responsable des effets secondaires de cette catégorie de molécules (fibrose pulmonaire et rétropéritonéale, érythromélalgie, phénomène de Raynaud).
Toutes ces substances ont une grande affinité pour les récepteurs dopaminergiques (D) de type D2, qui leur confère probablement leur efficacité clinique. Ils possèdent également une affinité variable pour d'autres types de récepteurs dopaminergiques (D1 et D3), dont la signification clinique reste encore obscure. Leur absorption intestinale est meilleure que celle de la lévodopa et leur demi-vie d'une manière générale plus longue (6 heures pour le ropirinole, 65 heures pour la cabergoline). Chez le patient jeune, il est possible d'initier la thérapie antiparkinsonienne par les AD (potentiellement neuroprotecteurs),4 puis d'adjoindre de la lévodopa dans un deuxième temps. On peut réduire les effets secondaires des AD en prescrivant un antagoniste dopaminergique périphérique (dompéridone, Motilium ®, 30 minutes avant la prise d'AD). Signalons enfin sur le plan des effets secondaires que le pergolide (Permax ®) peut rarement provoquer des épanchements pleuraux tenaces, et que des cas d'endormissement subit ayant causé des accidents ont été rapportés en relation avec la prise de ropirinole (Requip ®). Chez la personne de plus de 70 ans, l'utilisation initiale de la lévodopa présente probablement moins de risques d'effets secondaires (hypotension, nausées, hallucinations).
Lorsque l'efficacité des médicaments diminue ou induit des complications motrices intolérable, les traitements chirurgicaux peuvent se révéler très efficaces. La dénervation striatale dopaminergique entraîne une hyperactivité du globus pallidal interne (Gpi) et du noyau sous-thalamique, et ce sont ces deux structures qui représentent les cibles de choix d'un traitement par lésion ou par stimulation. Ces interventions permettent, indépendamment de leur bénéfice direct, de réduire de façon significative la médication de lévodopa ou d'AD et d'éliminer les complications motrices de ces médicaments.5L'indication de ce type de traitement nécessite cependant une prise en charge multidisciplinaire par une équipe neurologique et neurochirurgicale spécialisée, en collaboration avec le neurologue et le médecin traitant.
Finalement, bien que les traitements médicamenteux et chirurgicaux permettent de soulager efficacement la plupart des patients, ils n'empêchent pas la progression de la mort neuronale. Les progrès récents dans les domaines de la neuropathologie et de la génétique permettent de mieux comprendre quel-ques-uns des mécanismes impliqués dans la dégénérescence nigro-striée (excitoxicité, dysfonction mitochondriale, apoptose, etc.).6Il semble donc raisonnable d'espérer que le troisième millénaire puisse offrir de nouvelles substances neuroprotectrices capables d'enrayer l'inexorable évolution de ce groupe de maladies neuro-dégénératives.
Ces dix dernières années, l'épileptologie a également bénéficié de progrès thérapeutiques considérables, en particulier grâce aux nouveaux anti-épileptiques (NAE), au traitement chirurgical de l'épilepsie et à la stimulation vagale. Seul un aperçu sur les NAE est traité ici, et se base sur les publications d'études randomisées, les «reviews» et sur notre propre expérience clinique.
Le choix d'un traitement anti-épileptique est loin d'être aisé : les mécanismes électrogéniques qui interviennent dans le déclenchement ainsi que dans la propagation des crises comitiales ne sont pas encore complètement élucidés.1 Egalement, aucune substance anti-épileptique actuellement disponible sur le marché ne possède un profil spécifique pour un type particulier de crises épileptiques.2 Cependant (exception faite des états de mal épileptique), chaque nouvelle manifestation clinique de ce «Mal» (petit ou grand, partiel simple/complexe) devrait d'abord orienter le clinicien vers une monothérapie (et aux doses maximales) d'un anticomitial conventionnel à l'efficacité établie : valproate de sodium (VPA, Dépakine ®), carbamazépine (CBZ, Tégrétol ®), et dans des cas exceptionnels la phénytoïne (PHT, Phénhydan ®, Epanutin ®) ou le phénobarbital (PB, Luminal ®). Si cette monothérapie est insatisfaisante ou grevée d'effets secondaires, une substance de deuxième ou troisième intention peut être utilisée.3
Les NAE sont indiqués comme traitement adjuvant («add-on») ou en monothérapie dans le cadre d'épilepsies réfractaires. Les substances discutées ici sont : la lamotrigine (LTG, Lamictal ®), la vigabatrine (VGB, Sabril ®), le topiramate (TPM, Topamax ®), la tiagabine (TGB, Gabitril ®), la gabapentine (GBP, Neurontin ®) et le felbamate (FBM, Taloxa ®).4-6 A quelques exceptions près, l'efficacité des NEA est bien documentée sur les épilepsies partielles et/ou complexes avec généralisation secondaire. Leurs mécanismes d'action sont différents et imparfaitement élucidés.7 Trois mécanismes d'action principaux peuvent cependant être distingués : 1) augmentation de la neurotransmission inhibitrice (GABA-ergique) ; 2) réduction de la neurotransmission excitatrice (glutamatergique) ; 3) modulation de la conduction membranaire neuronale (canaux ioniques spécifiques pour le Na+,K+, et Ca++).2 Ces médicaments sont réputés d'excellente tolérance et possèdent moins d'interactions pharmacologiques que les anticomitiaux conventionnels (sauf exceptions mentionnées). L'introduction d'un NAE doit respecter une adaptation lente de la posologie jus-qu'au contrôle de crises et/ou l'apparition d'effets secondaires (ataxie, vertiges, fatigue, nausées, somnolence). Leur tératogénicité n'a été documentée que chez l'animal (topiramate et vigabatrine).4
Elle agit par prolongation de l'inactivation des canaux voltage-dépendant du Na+ et dans le système GABA-ergique (où se disputent les mécanismes d'action d'autres NAE). La LTG a été utilisée avec succès en monothérapie et comme adjuvant dans le traitement des épilepsies primairement généralisées.8 Elle montre un spectre élargi pour les crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. Un bon effet sur les absences est décrit. Le profil des effets secondaires, à côté de ceux mentionnés ci-dessus, comprend les risques d'éruptions cutanées et notamment d'un syndrome de Stevens-Johnson9 (induction trop rapide de la LTG). Egalement, des céphalées, une diplopie, des troubles visuels et un syndrome vestibulo-cérébelleux transitoire sont décrits. Chez l'enfant, quelques cas de «tourettisme» ont été documentés. Son métabolisme est hépatique (sans auto-induction, ralenti par VPA, accéléré par divers médicaments dont le paracétamol), et son excrétion urinaire. Une posologie entre 300-500 mg/j pour l'adulte avec introduction lente est proposée. La LTG possède un certain effet positif de modulation de l'humeur (facilitant une bonne compliance) qui semble utile également dans le traitement des maladies bipolaires en psychiatrie.10
Une inhibition catalytique, irréversible de l'enzyme GABA-transaminase et un blocage de sa captation caractérisent entre autres les effets principaux de la VGB.2 Ce médicament souvent bien toléré, provoque de très bonnes réponses dans les cas d'épilepsies partielles et complexes. La VGB est devenue le médicament de première intention pour le traitement des spasmes infantiles (syndrome de West),12 surtout en cas de sclérose tubéreuse de Bourneville. VGB n'a peu ou prou d'effets sur les autres épilepsies, et peut même aggraver certaines épilepsies généralisées et absences. Comme effet indésirable particulier, notons les pertes visuelles périphériques persistantes et une possible dégénérescence ré-tinienne, limitant son application.11Souvent asymptomatiques, ces déficits visuels atteignent cependant une incidence alarmante de 11 à 41% en Europe (monothérapie), débutant entre 2,5 et 3,5 ans après le début du traitement, et touchant plus souvent les hommes après 60 ans. Des contrôles du champ visuel (avant, tous les 3-6 mois) sont recommandés (tout déficit établi nécessite l'arrêt du traitement). Pour les adultes des doses entre 2000-4000 mg /j sont conseillées, pour les enfants un démarrage avec 40 mg/kg/j à augmenter jusqu'à 100 mg/kg/j. La demi-vie est courte. L'élimination de la VGB se fait par excrétion inchangée dans l'urine.
Cette substance possède plusieurs mécanismes d'action, avec notamment une potentialisation des effets GABA-neuroinhibiteurs et un blocage et prolongation d'inactivation des canaux sodiques. Le TPM bloque aussi la neuro-excitation par le glutamate et les canaux calciques. Une bonne efficacité ainsi qu'une bonne relation dose/réponse a été démontrée dans les épilepsies partielles réfractaires chez l'enfant et l'adulte, pour les crises généralisées tonico-cloniques, et lors de crises atoniques du syndrome de Lennox-Gastaut. Comme effets secondaires particuliers, un trouble de la sphère cognitive («thinking-abnormality»)8est décrit (troubles de la concentration et de la mémoire, ralentissement psychomoteur, nervosité inhabituelle et/ou une dépression). Quelques cas d'acroparesthésies, de pertes pondérales, et de néphrolithiases sont rapportés. Au-delà de 45 mg/j, la contraception hormonale peut être influencée. Le TPM est éliminé tel quel par les reins. Une monothérapie de 200-400 mg/j (doses initiales entre 25 et 50 mg/j) ou comme traitement adjuvant est efficace, et le plateau thérapeutique se situe probablement aux alentours de 600 mg/j.
La captation du GABA au niveau des neurones et des astrocytes est inhibée par la TGB. De plus son effet inhibiteur est augmenté et prolongé au niveau synaptique. L'hyperpolarisation membranaire après stimulation est clairement prolongée. Une croissance linéaire de l'efficacité sous des doses progressives est bien documentée dans les épilepsies partielles et avec généralisation secondaire de la TGB comme thérapie adjuvante.5La tolérance de la TGB semble n'être limitée que par l'apparition d'un tremblement fin ou d'une dépression (en plus des autres effets secondaires de cette classe de médicaments). Malgré une certaine ressemblance avec les mécanismes d'action de la VGB, un déficit du champ visuel n'a pas encore été documenté sous TGB. Ce NAE ne cause pas d'induction enzymatique, mais son métabolisme surtout hépatique est induit par la PHT et la CBZ. Le taux sanguin de TGB augmente sous traitement d'érythromycine. La demi-vie de cette substance est courte et nécessite donc plusieurs prises par jour. Des dosages entre 32 et 64mg/j avec introduction de 4-8mg/j sont bien supportés et efficaces.
Ce cyclohexane dérivé de GABA augmente directement la transmission corticale avec une inhibition faible de la GABA-transaminase. Durant les phases d'investigations cliniques, la GBP s'est révélée efficace dans les épilepsies partielles avec généralisation secondaire (monothérapie et traitement adjuvant).8 La GBP est indiquée lors de crises myocloniques, et est en évaluation dans l'épilepsie rolandique infantile. Elle ne semble pas indiquée dans les épilepsies primaires généralisées (convulsives/absences). Hormis la description de céphalées et des autres effets secondaires susmentionnés de ce groupe de médicaments, la gabapentine est bien tolérée. Aucune interaction pharmacologique n'a été relevée. Les propositions pour le dosage thérapeutique varient entre 900 et 4800 mg/j sans plateau de l'efficacité. Une élimination complète et inchangée par les reins facilite son usage chez la personne âgée ou souffrant de co-morbidités (insuffisance hépatique). A relever que dans les publications les plus récentes (comme dans notre pratique clinique), la GBP possède un effet significatif sur les douleurs neurogènes et chroniques.13
Avec une bonne réduction du «repetitive firing» de neurones corticaux et avec un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce médicament est efficace dans le traitement des épilepsies sévères de l'enfant (syndromes de Lennox-Gastaut, de Landau-Kleffner, de West, les absences, l'épilepsie myoclonique juvénile).5 Malgré ses promesses de succès thérapeutique, l'apparition de plusieurs cas d'insuffisances hépatiques fulminantes et d'anémies aplasiques ont limité l'utilisation du FBM.14Dans quelques pays la substance a été retirée du marché. Néanmoins, sous contrôle clinique strict et dans des centres spécialisés, une utilisation restreinte du FBM dans les épilepsies sévères et réfractaires de type Lennox-Gastaut semble justifiée. Le FBM est métabolisé par le système cytochrome P450 hépatique. De multiples interactions avec la PHT, le VPA, le PB et la CBZ ont été bien documentées.
Les NAE représentent des options thérapeutiques pour les épilepsies partielles et généralisées de l'enfant et de l'adulte. Après un diagnostic établi tant au niveau étiologique, clinique, qu'électrophysiologique, et en tenant compte du contexte individuel, leur utilisation est indiquée lors d'épilepsies réfractaires aux anticomitiaux conventionnels. Grâce à leur pharmacocinétique, ils assurent une bonne qualité de vie avec peu d'effets secondaires invalidants surtout au niveau cognitif, même sous fortes doses. Cette caractéristique est bénéfique pour la compliance du patient, élément crucial dans le contrôle de sa maladie. Le choix du meilleur anti-épileptique demeure un processus interactif entre un patient et son thérapeute, et se base sur des connaissances physiopathologiques et pharmacologiques en croissante évolution, mais doit aussi tenir compte de son efficacité, sa tolérance et son coût.
