Introduction

Le lithium est un cation dont les effets thérapeutiques diurétiques et stabilisants de l'humeur ont été observés dès le XIX^e siècle.¹ Il est redécouvert par John Cade, psychiatre australien, comme traitement des troubles psychiatriques bipolaires (anciennement psychose maniaco-dépressive) un siècle plus tard en 1949.² La même année, la commercialisation du sel de lithium comme substitut du sel de sodium chez les insuffisants cardiaques est suivie de l'observation de cas de décès par surdosage.^1,3 Ces événements conduisent à la recherche d'une dose thérapeutique non toxique et au suivi par des taux sériques. Dès les années 70, le lithium est largement utilisé comme traitement de premier choix des troubles bipolaires et en association avec les antidépresseurs pour les troubles unipolaires.^4,5 Plusieurs mécanismes d'action ont été évoqués, notamment la potentialisation de neurotransmetteurs sérotoninergiques.^3,6Du fait qu'il s'agit d'un médicament à marge thérapeutique étroite, la toxicité neurologique secondaire au surdosage est la complication la plus redoutée, potentiellement mortelle. 

Pharmacocinétique du lithium

Le lithium est administré par voie orale sous forme de sel de lithium. La biodisponibilité est de 95%, la vitesse d'absorption dépend du type de sel administré et de la forme galénique (taux pic 1-5 heures). Non lié aux protéines plasmatiques, il est entièrement filtré au niveau glomérulaire, 70-90% du lithium filtré sont réabsorbés en parallèle avec le sodium principalement au niveau du tube contourné proximal, dans une moindre mesure au niveau de l'anse ascendante de Henle et du tube collecteur.^7,8,9 Environ 95% du lithium sont éliminés par voie rénale. La clairance rénale du lithium est de 10-40 ml/minute dans des conditions physiologiques, soit environ 25% de la clairance de la créatinine.^3,7 La demi-vie est de 12-24 heures après ingestion d'une dose unique si la fonction rénale est normale, elle augmente jusqu'à plus de 50 heures en cas de traitement de longue durée.¹⁰Le volume de distribution est de 0,7-0,9 l/kg. L'affinité du lithium diffère selon les tissus. 

Modification de la clairance du lithium selon la filtration glomérulaire

Un des déterminants de la clairance du lithium est la filtration glomérulaire. En cas de diminution de la filtration glomérulaire, la clairance du lithium est réduite. L'âge avancé s'accompagne d'une diminution de la fonction glomérulaire mais ne constitue pas une contre-indication au traitement de lithium. En revanche, l'instauration d'un traitement de lithium est contre-indiquée en présence d'une insuffisance rénale chronique préexistante.¹¹

Le traitement de lithium peut en soi induire des modifications morphologiques et fonctionnelles rénales. Différents degrés d'altération du pouvoir de concentration des urines jusqu'au diabète insipide néphrogénique ainsi qu'une légère diminution de la fonction rénale sont les anomalies les plus fréquemment observées.¹² Il existe un lien entre le défaut de concentration des urines et la durée d'exposition au lithium.^4,9,13 L'altération de la fonction rénale semble plus fréquente après des épisodes d'intoxication.¹ La réversibilité de ces anomalies est inconstante. Sur le plan morphologique, elles sont corrélées à une fibrose interstitielle focale et à une atrophie tubulaire.^12,13,14 Toutefois, la mise en évidence de modifications similaires tant sur le plan structurel que fonctionnel chez des patients psychiatriques non traités par lithium remet en cause la spécificité de ces lésions.^1,9,10,14,15 Plus rarement, le lithium a été associé à un syndrome néphrotique sur atteinte glomérulaire de type lésions minimes, réversible à l'arrêt du traitement.^16,17 Quelques cas de récidives en cas de reprise du médicament ont été décrits.

La filtration glomérulaire augmente progressivement au cours de la grossesse (30-50%) et s'abaisse rapidement après l'accouchement à sa valeur de base. Le traitement de lithium est contre-indiqué durant le premier trimestre de grossesse (catégorie D : risque de malformation cardiaque), il l'est également à l'approche du terme en raison des risques d'intoxication pour le nouveau-né. Si le rapport risque-bénéfice est favorable, le lithium peut être prescrit dans l'intervalle. Dans cette situation, la posologie est progressivement adaptée à la hausse sous contrôles fréquents des lithémies.¹¹ 

Modifications de la clairance du lithium selon la réabsorption tubulaire du sodium

Filtrés au niveau glomérulaire, 70-90% du lithium sont réabsorbés avec le sodium principalement au niveau du tube contourné proximal. Ainsi, les facteurs qui augmentent la réabsorption du sodium entraînent une augmentation de la réabsorption du lithium et par conséquent une diminution de sa clairance et inversement.

La réabsorption sodée est stimulée en cas de déplétion volémique et lors de diminution de la pression de perfusion rénale et/ou de vasoconstriction de l'artériole rénale afférente.¹¹ La déshydratation, la diminution du volume circulant efficace (insuffisance cardiaque, cirrhose hépatique avec ascite, syndrome néphrotique), le régime pauvre en sodium^10,18 sont des situations qui conduisent à une diminution de la clairance du lithium. Certains médicaments, les principaux étant les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et les diurétiques thiazidiques, entraînent une diminution de la clairance du lithium (tableau 1).³

Les diurétiques thiazidiques agissent au niveau du tubule distal entraînant une natriurèse qui induit secondairement une augmentation compensatrice de la réabsorption du sodium au niveau du tube contourné proximal. En revanche, les diurétiques de l'anse et d'épargne potassique, notamment l'amiloride, proposés comme traitement du diabète insipide néphrogénique, n'interagissent pas significativement avec la pharmacocinétique du lithium.^3,10 Les IEC entraînent une diminution de la clairance du lithium, principalement chez les patients âgés.¹⁹ Le mécanisme n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une réduction des apports hydriques secondaire à la diminution de l'angiotensine II et de ses effets dipsogènes centraux a été évoquée, de même que des perturbations de la balance sodée au niveau tubulaire secondaire à la diminution de l'aldostérone. En outre, la vasodilatation de l'artériole efférente par l'IEC induit une diminution de la pression de perfusion rénale lorsque les mécanismes d'autorégulation sont compromis (artériosclérose). Les AINS induisent d'une part une diminution de la perfusion rénale, d'autre part une augmentation de la rétention sodée via une diminution des prostaglandines rénales. L'interaction est moins marquée avec certains AINS tels que l'acide acétylsalicylique et le sulindac qui, toutefois, ne devraient être prescrits que lors d'indication péremptoire chez les patients traités par lithium.³ 

Intoxication

Le suivi thérapeutique des patients sous lithium comprend des taux sériques résiduels hebdomadaires lors de l'introduction du traitement, puis mensuels. A l'équilibre, en l'absence de manifestations cliniques évoquant un dosage inadapté et de facteurs modifiant la clairance du lithium, un taux sérique trimestriel est suffisant.²⁰ L'intervalle thérapeutique est compris entre 0,6-1,2 mmol/l, toutefois, des taux de 0,5-0,8 mmol/l diminuent le risque de toxicité et suffisent généralement à prévenir les rechutes chez les patients bipolaires.^2,4

L'intoxication non volontaire par le lithium survient classiquement dans un contexte d'infection avec état fébrile, pertes hydro-sodées et compensations liquidiennes insuffisantes sans adaptation posologique.¹¹ Le défaut de concentration des urines observé chez 20-70% des patients sous traitement de lithium^7,9,10 est un facteur aggravant, de même que l'âge avancé qui s'associe à une réduction de la filtration glomérulaire.^1,14 

Manifestations cliniques

Lors d'intoxication, l'atteinte neurologique est au premier plan et se manifeste par ordre croissant de gravité par les signes suivants : tremor, apathie, somnolence, dysarthrie, ataxie, nystagmus, mouvements choréiformes, hyperréflexie, myoclonies, état confusionnel, convulsions et coma. Sur le plan pharmacodynamique, les antidépresseurs, les anticonvulsivants et surtout les neuroleptiques potentialisent les effets secondaires centraux du lithium.^7,10,20

Au niveau rénal, la toxicité aiguë du lithium peut également se manifester par une polyurie sur perte du pouvoir de concentration des urines et par une insuffisance rénale aiguë sur nécrose tubulaire aiguë. La réversibilité de ces troubles peut être incomplète. Les signes digestifs sous forme de nausées, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées sont précoces. L'atteinte cardiaque se manifeste par des anomalies ECG sous forme de sous-décalages du segment ST, inversions de l'onde T et plus rarement par des troubles de la conduction.^7,10 

Traitement

La prise en charge thérapeutique dépend du degré d'atteinte neurologique, de la fonction rénale et de la lithémie résiduelle. En cas d'intoxication mineure, avec fonction rénale préservée, l'arrêt du traitement de lithium associé à une réhydratation et correction d'éventuels troubles électrolytiques est suffisant. L'épuration extra-rénale doit être entreprise lors de troubles neurologiques modérés à sévères ou en cas d'insuffisance rénale associée. La lithémie n'étant pas corrélée de façon constante au lithium intracellulaire, elle doit être confrontée au tableau clinique.^7,10,21 Pour une lithémie équivalente, les signes cliniques de l'intoxication chronique sont plus sévères que les manifestations de l'intoxication aiguë. En effet, dans cette dernière situation, les taux de lithium intracellulaires sont inférieurs en raison de la redistribution tissulaire lente à partir du compartiment vasculaire.^3,10,22 Certains auteurs proposent néanmoins une épuration extrarénale à partir de lithémies supérieures à 3,5 mmol/l.^7,23

Le lavage gastrique et l'administration de polyéthylène glycol visant à diminuer l'absorption du lithium sont préconisés en cas d'ingestion massive, volontaire ou accidentelle, surtout s'il s'agit d'une forme retard.^7,8,10

Le tableau 2 énumère les principales étapes de la prise en charge d'une intoxication au lithium et propose des critères pour l'épuration extrarénale.^7,10 

Epuration extrarénale

Le lithium est un cation monovalent de poids moléculaire bas (7 daltons) qui, non lié aux protéines plasmatiques, passe facilement à travers un filtre de dialyse. L'épuration extrarénale du lithium peut être réalisée par hémodialyse et par hémodiafiltration veino-veineuse ou artério-veineuse continue.^7,8,10,21,23 La dialyse péritonéale, peu efficace, n'est pas recommandée. L'hémodialyse est le mode d'épuration le plus efficace.^7,8,10,21 Dans ce contexte, les séances de dialyse doivent être longues et si nécessaire répétées en raison des caractéristiques pharmacocinétiques du lithium, notamment son volume de distribution et l'équilibre lent entre les différents compartiments. L'augmentation du taux de lithium parfois observée après une séance d'hémodialyse est le reflet de la redistribution du lithium intracellulaire vers le compartiment extracellulaire.²³ L'alternative est l'hémodiafiltration veino-veineuse ou artério-veineuse conti-nue qui, par son action progressive et prolongée, diminue le risque d'effet rebond.^8,24 Le traitement devrait être débuté rapidement et poursuivi aussi longtemps que les symptômes neurologiques persistent et jusqu'à l'obtention de lithémies entre 0,5 mmol/l et 1 mmol/l,⁸ à vérifier à distance, environ 6-8 heures,²⁵ de la fin du traitement. La durée totale de dialyse ou d'hémodiafiltration peut être estimée grossièrement en prenant en compte la clairance dialytique du lithium (fonction du débit du dialysat et du débit sanguin à l'entrée du filtre), la clairance rénale résiduelle et la quantité totale de lithium à épurer. A titre comparatif, les ordres de grandeur de clairance du lithium selon le mode d'épuration sont présentés dans le tableau 3.^7,21

L'évolution des intoxications au lithium est généralement favorable, toutefois des atteintes cérébelleuses séquellaires ont été décrites.⁷ 

Conclusions

Bien qu'il existe des alternatives thérapeutiques telles que l'acide valproïque et la carbamazépine dont l'efficacité est reconnue,^4,26 le lithium reste le traitement de premier choix des troubles psychiatriques bipolaires. La toxicité neurologique secondaire au surdosage est la complication la plus sérieuse. Les intoxications peuvent être volontaires à visée suicidaire, peu prévisibles, ou non volontaires survenant le plus souvent dans un contexte infectieux avec déshydratation et diminution consécutive de la clairance du lithium. Dans le but de diminuer la gravité, voire la fréquence des intoxications non volontaires au lithium, les patients devraient être informés des situations à risque, des principales interactions médicamenteuses, des signes précoces d'intoxication et des mesures à prendre.

Sur le plan biologique, des contrôles réguliers trimestriels de la lithémie sont préconisés de même qu'un contrôle annuel voire bisannuel de la fonction rénale^9,12,14 à la recherche d'une insuffisance rénale et/ou d'un déficit de la concentration des urines qui constituent de surcroît des facteurs de risque d'intoxication. En présence de ces altérations, un suivi médical rapproché s'impose et l'indication à la poursuite du traitement devrait être réévaluée sur une base individuelle.