Introduction

Les néphrites interstitielles aiguës (NIA) forment un groupe hétérogène d'affections dont la plupart sont d'origine médicamenteuse. Parmi les autres étiologies on retiendra essentiellement les causes para-infectieuses, toxiques et auto-immunes. La clinique est celle d'une insuffisance rénale aiguë, la triade classique associant un rash cutané, une éosinophilie et une éosinophilurie étant relativement rare. Le diagnostic de NIA doit être évoqué en présence de toute insuffisance rénale aiguë (IRA) d'origine peu claire lorsqu'il y a prise d'une substance potentiellement responsable. Le diagnostic de certitude ne peut être posé que sur la base d'une ponction biopsie rénale (PBR). Toutefois, celle-ci n'est indispensable que lorsque l'évolution est défavorable malgré l'éviction de la substance incriminée. Elle permet le cas échéant de poser l'indication à un traitement par stéroïdes efficace dans certaines formes. 

Définition

Insuffisance rénale aiguë secondaire à un œdème interstitiel et un infiltrat cellulaire, le plus souvent lymphocytaire. Des lésions tubulaires associées sont fréquentes, raison pour laquelle le terme néphrites tubulo-interstitielles aiguës est également employé. 

Incidence

Dans la mesure où les symptômes sont non spécifiques et que le diagnostic définitif nécessite une ponction-biopsie rénale (PBR), l'incidence de la NIA est difficile à déterminer avec précision. Sur des PBR motivées par une insuffisance rénale aiguë d'origine indéterminée, différentes séries ont trouvé 1-14% de néphrites interstitielles aiguës.^1,2,3,4 

Etiologie

On distingue plusieurs catégories de NIA :

I NIA d'origine médicamenteuse (immuno-al lergique).

I NIA para-infectieuse.

I NIA associée aux maladies auto-immunes.

I NIA toxique.

I NIA idiopathique. 

1. NIA d'origine médicamenteuse

Elle représente 40-60% des cas.⁵ Les substances les plus souvent responsables sont :

Antibiotiques

Les premiers travaux concernant la NIA sur prise d'antibiotiques concernent la méthicilline, une substance actuellement retirée du marché qui induisait une NIA dans 12-20% des cas.⁶ Il n'y a par contre que peu de publications rapportant des NIA secondaires à la prescription d'autres pénicillines ou de céphalosporines. Outre les bêta-lactamines, les sulfamides sont également souvent incriminés.⁷ En fait, virtuellement tous les autres antibiotiques ont été rendus responsables de NIA (tableau 1).

Anti-tuberculeux

En dehors de quelques cas isolés, tous les cas rapportés concernent la rifampicine⁸ (Rimactan ^®). Pour des raisons incomprises, la prise discontinue de rifampicine (comme c'est le cas dans la «directly observed therapy» ou «DOT») augmente risque de NIA.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Tous ont été incriminés. En plus des altérations de l'hémodynamique rénale secondaires au blocage de la synthèse des prostaglandines, les AINS peuvent provoquer des NIA parfois compliquées de glomérulonéphrites à lésions minimes.⁹

Diurétiques

Dans la mesure où beaucoup sont des sulfamides, les diurétiques, notamment le furosémide (Lasix ^®) et les thiazidiques, peuvent provoquer des NIA.¹⁰

Hypouricémiants

L'allopurinol (Zyloric ^®) peut provoquer des NIA sévères associées à des atteintes hépatiques parfois fatales.¹¹

En plus des causes médicamenteuses, de nombreuses conditions peuvent être à l'origine d'une NIA, notamment : 

2. NIA para-infectieuses

En dehors de la pyélonéphrite aiguë bactérienne qui est le prototype de la NIA, différents germes induisent une NIA para- ou post-infectieuse : légionelloses, mycoplasme, virus VEB^12,13 et cytomégalovirus (CMV), toxoplasmose.

L'infection par le virus VIH a également été impliquée dans des NIA.¹⁴ Dans une étude comportant soixante patients infectés par le virus VIH, 3% avaient une NIA.¹⁵ A relever que l'indinavir surtout responsable de lithiases, peut également provoquer des NIA.¹⁶ 

3. NIA associée aux maladies auto-immunes

Dans la néphrite lupique, une NIA isolée a été décrite dans 5% des néphrites lupiques¹⁷ alors qu'une atteinte interstitielle associée à l'atteinte glomérulaire est fréquente.

Lors de sarcoïdose, l'atteinte rénale est le plus souvent secondaire à l'hypercalcémie mais une NIA granulomateuse a également été rapportée.¹⁸

Lors de maladie de Sjögren, des néphrites interstitielles sont possibles.

Un syndrome rare associant néphrite interstitielle aiguë et uvéite a été décrit,^19,20il touche essentiellement les femmes jeunes et répond habituellement aux stéroïdes. 

4. NIA d'origine toxique

Le principal responsable est la cocaïne.²¹ 

Clinique

Le tableau clinique dépend en partie de l'étiologie notamment pour les NIA d'origine médicamenteuse. 

NIA sur prise d'antibiotiques

Le tableau classique associe une détérioration de la fonction rénale, un rash cutané, de la fièvre et une éosinophilie survenant deux à trois semaines après le début du traitement.²² Toutefois :

I La triade fièvre, éosinophilie et rash n'est présente que dans 30% des cas.²³ Son absence ne permet donc pas d'exclure une NIA.

I Le délai de deux à trois semaines entre le début du traitement et l'apparition des symptômes peut être nettement plus court si le patient a déjà été exposé à la substance incriminée. Un médicament peut en effet avoir été toléré pendant des années avant de déclencher une NIA. 

NIA sur prise d'AINS

Le rash, l'éosinophilie et l'éosinophilurie font habituellement défaut et l'on observe plutôt une protéinurie, volontiers d'ordre néphrotique (une glomérulonéphrite à lésions minimes peut se développer de manière concomitante), associée à une détérioration de la fonction rénale.²⁴Les personnes âgées sont plus susceptibles de développer une NIA sur AINS. Cette constatation traduit peut-être simplement le fait qu'ils en consomment plus. 

NIA sur prise de rifampicine

Elle se manifeste classiquement par une insuffisance rénale progressive, de la fièvre avec des frissons et des douleurs dans les flancs. Les traitements intermittents par exemple «DOT» (directly observed therapy), augmentent le ris-que par rapport à la prise quotidienne.⁸ 

NIA sur prise d'allopurinol

Cette complication redoutable se manifeste par un rash exfoliatif, une détérioration de la fonction rénale et une atteinte hépatique avec cytolyse.¹¹Cette dernière conditionne en partie le pronostic : une mortalité de 20% ayant été décrite dans les formes avec GOT supérieures à 1000. Les décès surviennent par insuffisance hépatique, hémorragie, insuffisance rénale aiguë ou sepsis. 

Examens paracliniques 

Chimie sanguine

Insuffisance rénale aiguë, dont l'évolution est habituellement plus lente que lors de nécrose tubulaire aiguë (NTA) ou de glomérulonéphrite aiguë (GNA). 

Formule sanguine

L'éosinophilie est surtout associée aux formes liées à la prise d'antibiotiques.²² 

Analyse des urines

I Leucocyturie stérile, cylindres leucocytaires, occasionnellement micro-hématurie.

I L'éosinophilurie (> 1% des leucocytes urinaires totaux) a une valeur prédictive positive de 43%, une sensibilité de 40-90% et une spécificité de 72-85%. Son diagnostic différentiel comporte : emboles de cholestérol, prostatite, GNA rapidement progressive, cancer de la vessie.^3,25

I La protéinurie est habituellement modérée et consiste essentiellement en molécules de faible poids moléculaire comme la bêta-2 microglobuline et le lysozyme qui sont librement filtrées par le glomérule et normalement réabsorbées au niveau tubulaire. La présence d'une protéinurie d'ordre néphrotique se rencontre essentiellement lors de NIA sur prise d'AINS, une entité parfois associée à une glomérulonéphrite à lésions minimes.

I Perte du pouvoir de concentration de l'urine (isosthénurie), se manifestant par une polyurie et une nycturie.

I Perte du pouvoir d'acidification (acidose tubulaire type IV).

I Néphropathie avec perte de sel. 

Diagnostic

La ponction biopsie rénale (PBR) est le «golden standard» pour un diagnostic sans équivoque.³Elle est indiquée lors d'IRA d'origine peu claire ou si l'étiologie paraît probable mais que la fonction rénale ne s'améliore pas malgré l'arrêt de la substance responsable. 

Physiopathologie

Les mécanismes aboutissant à la NIA ne sont pas encore parfaitement élucidés mais plusieurs éléments suggèrent une base immunologique, d'où le terme parfois employé de néphrite interstitielle aiguë immuno-allergique.⁵ Globalement, trois types de réactions ont été décrits :

1. Réaction d'hypersensibilité directe de type I. Elle est fortement suggérée par les signes cliniques et biologiques : rash cutané, fièvre, éosinophilie, éosinophilurie, élévation des IgE, présence d'éosinophiles dans l'interstitium rénal.

2. Formation de complexes immuns. Dans le LED notamment, des dépôts granuleux d'IgG, de C3 et de C1q sont fréquemment trouvés le long de la membrane basale des tubules. Une image similaire peut être retrouvée dans le cadre de la maladie de Sjögren. On ignore toutefois si ces complexes immuns sont impliqués dans la genèse de la NIA ou ne sont qu'un épiphénomène.

3. Formation d'auto-anticorps antimembrane basale des tubules. C'est le cas de figure le plus rare. Il pourrait être impliqué dans certaines NIA d'origine médicamenteuse (méthicilline, céphalothine, phénytoïne et éventuellement allopurinol). 

Pathologie

En microscopie optique, l'image histologique typique comporte un infiltrat mixte lympho-monocytaire en foyer ou diffus, prédominant dans la corticale, un œdè-me interstitiel, des signes de nécrose tubulaire. Les lésions glomérulaires se limitent la plupart du temps à des signes d'ischémie (collapsus du floculus glomérulaire). Les éosinophiles, lors-qu'ils sont présents, sont peu nombreux, même dans les formes immuno-allergiques d'origine médicamenteuse. Des granulomes non caséeux sont parfois rencontrés, notamment dans les formes médicamenteuses. Des marquages avec des anticorps monoclonaux ont révélé que la plupart des lymphocytes sont de la lignée T avec des proportions variable de CD4 et de CD8 en fonction de l'étiologie.

La présence d'une atrophie et d'une fibrose interstitielle signe le passage à la chronicité et assombrit le pronostic.

Dans la grande majorité des cas, le marquage par immunofluorescence ne montre que des dépôts minimes et non spécifiques. Dans une minorité de cas toutefois, on trouve des dépôts linéaires d'IgG et de C3 le long de la membrane basale des tubules. Parfois on trouve des dépôts granuleux d'immunoglobuline et de complément le long de la membrane basale des tubules et dans l'interstitium. 

Prise en charge 

Mesures générales

Suppression de la cause s'il y en a une.

Eviter toute autre substance néphrotoxique (injection de produit de contraste iodé, AINS, aminoglycosides)

Corriger le cas échéant une hypovolémie, une HTA. 

Mesures spécifiques

En raison de l'hétérogénéité et de la relative rareté de la NIA, il n'existe aucune étude prospective contrôlée documentant l'efficacité des stéroïdes. Toutefois, de nombreuses publications suggèrent qu'ils accélèrent la guérison et améliorent le pronostic.

Beaucoup d'auteurs recommandent un traitement par prednisone (0,5-1 mg/kg) pendant quatre semaines^24,26,27 lors de NIA d'origine médicamenteuse ne régressant pas en sept à dix jours après arrêt de la substance responsable.

Sur la base d'un modèle animal uniquement, certains cliniciens préconisent le recours à la cyclophosphamide (Endoxan ^®) dans les formes particulièrement sévères ou résistantes aux stéroïdes.

Il est utile de noter que les stéroïdes semblent également efficace lors de NIA sur sarcoïdose mais sont inefficaces lors de NIA sur prise d'allopurinol ou de rifampicine. 

Pronostic 

Critères cliniques

I NIA d'origine médicamenteuse : si le diag-nostic est posé dans la semaine qui suit l'IRA et que la substance responsable est retirée, le pronostic à long terme est favorable. Si le diagnostic est différé ou si le patient reçoit à nouveau la substance incriminée, une altération définitive de la fonction rénale est possible.

I Une IRA de plus de trois semaines est de mauvais pronostic.

I Les patients âgés ont un moins bon pronostic.²⁸

I La récupération se fait habituellement en deux temps : une phase de récupération rapide de six à huit semaines suivie d'une amélioration plus lente pendant environ un an. La fonction rénale finale dépend de la vitesse de récupération pendant la phase initiale. 

Critères histo-pathologiques

I Le meilleur marqueur pronostique est le degré de fibrose interstitielle.

I Un infiltrat diffus sur la PBR est de meilleur pronostic qu'un infiltrat en foyer.

I La présence de neutrophiles sur l'infiltrat est de mauvais pronostic. 

Conclusions

La NIA est une affection difficile à diag-nostiquer, souvent secondaire à la prise d'un médicament. Son pronostic dépend en grande partie de la rapidité du diagnostic. Le cas échéant, l'éviction de la substance responsable est la mesure thérapeutique la plus utile. En cas d'évolution défavorable, une PBR permettra de confirmer le diagnostic et de discuter l'indication à un traitement par stéroïdes, utile dans certaines formes réfractaires.