Le neurolupus représente la deuxième cause de décès dans le LED. Bien que son incidence soit élevée, il demeure difficile de poser le diagnostic en raison de la diversité des manifestations et de la confusion possible avec d'autres pathologies cérébrales. En l'absence de lésions pathognomoniques, la démarche diagnostique s'appuiera sur la recherche de critères en faveur d'un LED, la distinction entre des étiologies fonctionnelles ou organiques et l'exclusion de symptômes non reliés au LED. La recherche de paramètres sérologiques spécifiques, une analyse du LCR, un EEG, une imagerie cérébrale, des tests psychomoteurs ou une biopsie cérébrale, si nécessaire, seront effectués. Si les lésions du SNC sont reliées à un syndrome antiphospholipide, le traitement se base sur l'anticoagulation, autrement, une immunosuppression doit être envisagée.
Les manifestations neuropsychiatriques sont fréquentes dans le lupus érythémateux disséminé (LED), elles peuvent se présenter avec un tableau clinique discret à sévère et sont souvent difficiles à diagnostiquer et à différencier d'autres pathologies. L'incidence de l'atteinte du système nerveux central (SNC) dans le LED varie de 10-80%. Cet éventail large est le reflet d'un défaut de standardisation des manifestations neuropsychiatriques du lupus. Certains auteurs incluent des symptômes minimes aspécifiques alors que d'autres s'appuient sur une clinique neurologique objective. Des recommandations pour les dix-neuf syndromes neuropsychiatriques répertoriés dans le LED ont récemment été formulées en avril 99 et des définitions proposées par l'American College of Rheumatology (ACR).1,2 Une liste est à disposition sur le site internet : http ://www.rheumatology.org/ar/ar.html.
Le présent article a pour objectif de préciser la pathogenèse, les principales manifestations neuropsychiatriques, la démarche diagnostique et le traitement du patient présentant un lupus cérébral.
Il n'y a pas de lésions histologiques pathognomoniques du lupus cérébral. Les lésions principalement retrouvées sont par ordre de fréquence la vasculopathie, définie comme une atteinte inflammatoire périvasculaire discrète à modérée sans destruction de la paroi (nécrose fibrinoïde), des infarctus, des lésions hémorragiques et des infections cérébrales.3,4 La vasculite vraie sur la base de mécanismes immunologiques avec nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire est rarement retrouvée.3
La pathogenèse des manifestations neuropsychiatriques implique plusieurs facteurs encore mal définis. En rapport avec le type de présentation des symptômes, deux mécanismes pathogéniques principaux ont été avancés : l'un sur la base d'autoanticorps dirigés contre les cellules du système nerveux et l'autre d'origine vasculaire (tableau 1).
Les manifestations diffuses4,5,6 comme une psychose, des troubles cognitifs ou des crises d'épilepsie généralisée ont été corrélées avec la présence de taux sériques élevés d'Ac antineurones ou d'Ac antilymphocytes qui réagissent de façon croisée avec le tissu cérébral. La présence de ces Ac dans le LCR peut être considérée comme pathogénique et elle s'explique par une rupture de la barrière hémato-encéphalique au niveau de lésions vasculaires ischémiques occlusives avec passage de sérum et par une production intrathécale locale.
Les manifestations localisées4,6 comme les AVC, la chorée, la myélite transverse ou les migraines sont moins fréquentes que les manifestations diffuses et sont plutôt corrélées à des oc-clusions vasculaires. Les Ac antiphospholipides, présents chez environ 45% des patients avec LED, ont la capacité de se lier aux cellules endothéliales et aux plaquettes favorisant ainsi un état hypercoagulable et des thromboses locales. D'autres causes d'atteintes vasculaires sont indiquées dans le tableau 1.
Des symptomatologies mixtes, complexes, qui mêlent ces deux types de mécanismes sont également observées chez certains patients.
Il convient de distinguer d'une part les manifestations neuropsychiatriques faisant partie de la maladie de base et susceptibles de survenir éventuellement comme premiers symptômes du LED, d'autre part les complications secondaires une fois la maladie établie.
Les manifestations neuropsychiatriques du LED peuvent être classifiées en manifestations neurologiques ou psychiatriques primaires (tableau 2) et en manifestations secondaires. Leur présentation peut être diffuse, auquel cas elles sont souvent transitoires, réversibles au traitement et sans association avec une trouvaille pathologique spécifique ;2 contrairement aux manifestations focales, le plus souvent de présentation aiguë, réfractaires au traitement et pour lesquelles des lésions histologiques sont retrouvées à l'autopsie.
Parmi les complications neuropsychiatriques secondaires, les plus fréquentes, viennent en tête de liste les effets toxiques médicamenteux, en particulier des corticoïdes, les complications infectieuses résultant des traitements immunosuppresseurs, les problèmes métaboliques sur défaillance d'organes (comme l'urémie) et les complications liées à l'HTA (tableau 3).
L'appréciation d'une toxicité neurologique liée au traitement nécessite une courte fenêtre thérapeutique possible également avec les stéroïdes. La susceptibilité aux infections des patients atteints de LED vient d'une part, de la diminution des mécanismes chémotactiques bactéricides et d'autre part, des effets des traitements immunosuppresseurs augmentant le risque infectieux bactérien, viral, fongique et parasitaire.
Les plus fréquemment rencontrés sont les accidents cérébrovasculaires, l'épilepsie, les céphalées et la neuropathie périphérique. Les accidents cérébrovasculaires4,6,7 du lupus se présentent sous forme d'AVC ou d'accidents ischémiques transitoires (AIT). Ils interviennent le plus souvent dans les cinq premières années après le diagnostic de LED et sont volontiers récidivants.7 Ils peuvent cependant être une manifestation initiale. La présence d'anticorps antiphospholipides a été retrouvée avec une fréquence nettement augmentée par rapport à des groupes contrôles de LED sans atteinte cérébrale, suggérant une forte association entre accidents cérébrovasculaires et présence d'Ac antiphospholipides. Ici, il s'agit le plus souvent d'AIT ou de petits AVC récidivants. Cependant, des troubles cognitifs et une IRM montrant des lésions de petite taille hyperintenses sont parfois les seuls indices en faveur de la présence de ces anticorps. D'autres causes d'atteintes cérébrovasculaires dans le lupus doivent être toutefois recherchées. En effet, l'HTA et l'athérosclérose accélérée liées à la maladie de base et au traitement stéroïdien sont des causes habituelles.
La vasculite du SNC, plutôt rare, se présente avec un tableau différent. On observe un état fébrile, des céphalées importantes et des épisodes confusionnels avec une progression rapide vers une psychose, une épilepsie et un coma. La démonstration d'une maladie lupique active est quasiment toujours faite dans cette situation. L'angio-IRM ou l'IRM montrant des lésions focales, l'EEG et le LCR (si effectués) sont habituellement pathologiques.
L'épilepsie4,6,8,9,10 dans le lupus se présente sous forme de crises comitiales généralisées, partielles simple ou complexe. Parfois inaugurales ou en cours d'évolution, elles sont le reflet d'un épisode d'inflammation aiguë ou de lésions anciennes avec cicatrice. D'autres facteurs comprenant les Ac antiphospholipides,8 des troubles métaboliques, l'HTA, des infections, des néoplasies, des AVC, le sevrage de médicaments, une vasculopathie ou une toxicité médicamenteuse (antimalarique) ont été décrits.
Les crises partielles complexes représentent souvent une manifestation initiale du LED, elles sont fortement corrélées avec la présence d'une psychose de type paranoïde. L'épilepsie chez un patient lupique est un marqueur de mauvais pronostic.10
Les céphalées4,6 sont des plaintes fréquentes. De nombreuses étiologies sont possibles :
En raison de la tendance dépressive et de l'anxiété engendrée par la maladie, les cépha-lées de tension ont une prévalence augmentée dans le lupus. Les migraines rapportées dans 10-37% des cas ont tendance à être plus sévères, persistantes, latéralisées et souvent associées à des nausées et vomissements. Des signes de lupus actif sont habituellement présents. Comme facteurs déclenchants, on relève des changements hormonaux, le tabac, l'alcool, les changements de temps, le stress, les flashs lumineux ou certains aliments comme le fromage et le chocolat. Des auras visuelles, olfactives ou des engourdissements des bras peuvent précéder les crises. Les migraines tendent à être associées à un phénomène de Raynaud et à des anticorps antiphospholipides. Une base organique aux céphalées doit être suspectée en cas de présentation aiguë chez un patient sans antécédents qui présente une diplopie, une épilepsie ou des changements de personnalité. Toutes céphalées intenses avec un diagnostic avéré de LED nécessitent une hospitalisation immédiate, surtout en cas de présence d'anticorps antiphospholipides.
Environ 10-15% des patients avec LED vont développer une neuropathie périphérique4,6,10 probablement en relation avec une vasculopathie des vasa nervora. Une atteinte du système nerveux autonome a aussi été décrite chez certains patients avec des anomalies multiples gastro-intestinale, vésicale, cardiaque, pupillaire et des sudations. Cette neuropathie périphérique à prédominance sensitive est plutôt discrète, asymétrique et peut affecter plusieurs nerfs (mononévrite multiple). Elle se présente typiquement par des paresthésies et engourdissements des doigts bilatéraux mais non symétriques, plus intenses la nuit. Contrairement à l'épilepsie, la neuropathie périphérique est une manifestation plutôt tardive du LED.
D'autres étiologies neurologiques primaires plus rarement rencontrées sont les désordres moteurs, les neuropathies des nerfs crâniens, les atteintes oculaires et encore plus rares la myélite transverse et la méningite.
Les troubles du mouvement4,6,11 sont présents chez 11 L'évolution semble être limitée dans le temps et réversible.
L'atteinte des nerfs crâniens4,6,10 est habituellement associée à des manifestations actives du LED. Selon le nerf crânien impliqué, les symptômes vont de la diplopie, du nystagmus, de la ptôse palpébrale, du déficit du champ visuel, de la névralgie trijéminale, de la dysarthrie, de la parésie faciale au vertige. Une baisse de l'audition sur déficit neurosensoriel est également plus fréquente dans le LED par rapport à la population générale. Bien que rares, ces manifestations doivent être différenciées de celles de la sclérose en plaques. Le terme de sclérose lupique a été avancé pour définir les patients lupiques avec des lésions IRM qui ne peuvent être différenciées de celles de la sclérose en plaques.
Dans l'atteinte oculaire12 du LED, on relève le rash lupique des paupières, la conjonctivite (habituellement infectieuse), la kératoconjonctivite. La présence d'exsudats cotonneux est la trouvaille la plus caractéristique et est indicative d'une ischémie rétinienne. Le diabète, l'HTA et le VIH font partie du diagnostic différentiel. L'altération de l'acuité visuelle est parfois liée à une vasculite rétinienne qu'on peut mettre en évidence par angiographie. La rétinopathie du lupus est un marqueur d'activité du LED et d'atteinte cérébrale. Elle est généralement associée à un bon pronostic visuel mais à une diminution de la survie.
Une myélite transverse13 a été diagnostiquée chez certains patients se présentant avec un tableau aigu de faiblesse musculaire des membres inférieurs et perte de contrôle des sphincters. Cette présentation coïncide en principe avec d'autres signes de maladie lupique active. On suspecte une artérite à l'origine de la nécrose ischémique de la moelle épinière. L'association avec la présence d'anticorps antiphospholipides n'a pas été démontrée par toutes les études. L'IRM montre ici un dème localisé et le LCR une protéinorachie élevée avec abaissement du glucose et une pléocytose lymphocytaire.
La méningite1,4 peut être en relation avec des infections ou être d'origine médicamenteuse (tableau 3). Une méningite aseptique avec céphalées, signes méningés, pléocytose au LCR sans étiologies apparentes a également été décrite.
Des symptômes neurologiques associés à d'autres manifestations du LED sont possibles également. Le syndrome de Sneddon14 associe un livedo reticularisà une maladie cérébrovasculaire ischémi-que et à des anticorps antiphospholipides. Le lu-pus cérébral se voit le plus souvent avec un rash maculopapulaire diffus plutôt qu'en aile de papillon. La vasculite du SNC et la myélite transverse sont associées à des signes de vasculite périphérique comme les taches de Janeway et les nodules d'Osler. Les neuropathies périphériques sont parfois associées à un dème des membres unilatéral, une arthrite de Jaccoud et un phénomène de Raynaud.
Ce sont des diagnostics d'exclusion. Il faut avoir considéré auparavant des troubles électrolytiques, des infections, une insuffisance rénale, une toxicité médicamenteuse, une masse cérébrale, des emboles artériels et des troubles psychiatriques préexistants. Un élément indicateur en faveur d'un LED est l'apparition du trouble dans les deux premières années. L'association à certains anticorps est discutée plus loin (voir approche diagnostique). Parmi les troubles les plus fréquemment décrits, on trouve les troubles cognitifs, la psychose et la démence.
Une psychose4,6,15,16 est observée chez environ 5% des patients avec LED. Elle se caractérise par des pensées bizarres souvent accompagnées d'hallucinations. Un délirium typiquement nocturne est une autre forme de présentation. Des malentendus, une agitation, une attention diminuée et une attitude oppositionnelle sont aussi décrits. Les hallucinations visuelles ou sensitives semblent plutôt être associées aux psychoses lupiques contrairement aux hallucinations auditives qu'on retrouve volontiers dans les psychoses liées aux stéroïdes. Bien que les stéroïdes soient habituellement efficaces en présence d'une atteinte organique lupique, il est souvent très difficile de distinguer la psychose due à la maladie de base de celle liée aux stéroïdes.
Les troubles cognitifs4,6,17,18,19 correspondent à un syndrome organique mental où l'on peut retrouver des troubles mnésiques, une altération du jugement avec une pensée abstraite, une aphasie, une apraxie, une agnosie et des changements de personnalité. Ces troubles sont le plus souvent fluctuants et une corrélation avec l'activité de la maladie ou l'usage de stéroïdes n'a pas été démontrée. Il est nécessaire d'écarter une HTA, de petits infarctus multiples et des médicaments parfois associés.
La démence19 est caractérisée par des troubles cognitifs sévères avec une diminution de la capacité d'effectuer des travaux simples. La prise de décision et le contrôle des impulsions sont souvent difficiles. Ce syndrome est à l'image des troubles cognitifs dans le LED corrélé à de multiples AVC ischémiques de petite taille causés par des anticorps antiphospholipides.
Les manifestations psychiatriques secondaires comme l'anxiété, la dépression et des comportements maniaques, bien que pouvant représenter une atteinte organique, sont plus typiques d'un trouble fonctionnel. La distinction entre ces deux groupes est basée sur les tests neuropsychologiques associés à des examens complémentaires comme le CT, l'IRM cérébrale, l'EEG, le LCR et la consultation psychiatrique en cas de doute diagnostique. Parmi ces manifestations, on peut également signaler des phobies, des troubles de l'humeur, une agoraphobie, des troubles cognitifs.
La dépression est le symptôme psychologique le plus fréquent chez le patient avec LED. Elle est la réponse à une maladie chronique qui implique une limitation de la qualité de vie. Une base organique est cependant possible en présence de certains anticorps.
L'anxiétéau décours de l'annonce du diagnostic de LED ou lors d'exacerbations de la maladie se manifeste par des palpitations, des diarrhées, des sudations, une hyperventilation, une difficulté à parler, des troubles mnésiques, des céphalées. Le risque d'évolution vers un comportement obsessionnel compulsif, des phobies ou des troubles hypocondriaques doit être considéré.
Il n'y a pas de test spécifique permettant d'établir le diagnostic de lupus neuropsychiatrique. La démarche diagnostique consiste, de ce fait, à établir dans un premier temps le diagnostic de lupus érythémateux disséminé (LED), puis vise à distinguer les atteintes organiques des atteintes fonctionnelles cérébrales, et enfin à exclure les symptômes non liés à un LED (tableau 4). Il faut cependant considérer que les symptômes neuropsychiatriques peuvent exceptionnellement être les premiers à se manifester et que ce n'est que plus tard que l'on aura les critères requis pour poser le diagnostic de LED.
Ils vont permettre d'aider à établir le diagnostic de LED. Le FAN, bien que non spécifique, est positif chez presque tous les patients atteints de LED. Des taux sériques d'anticorps anti-ADNn et anti-Sm ainsi que des taux abaissés du complément permettront de corroborer le diagnostic.
Chez les patients avec un diagnostic de LED établi, une association entre symptômes neuropsychiatriques et certains anticorps a été démontrée dans trois circonstances : 1) l'association d'anticorps antiprotéine P ribosomale avec un état dépressif sévère5 ou des troubles psychotiques ;15,16 2) la présence d'anticorps antiphospholipides avec des AVC, une démence, des crises comitiales, la chorée, la myélite transverse et des troubles cognitifs ; et 3) l'association d'anticorps antineurones dans la plupart des syndromes cérébraux organiques et dans certains cas de patients avec des troubles cognitifs.2,4,6,20
Ils sont très utiles pour aider à différencier une maladie organique d'une atteinte fonctionnelle et sont surtout d'une aide capitale pour établir une ligne de base et suivre l'évolution du patient.19Une évaluation psychiatrique est cependant parfois nécessaire lorsqu'il persiste un doute. Une atteinte fonctionnelle peut être retenue chez un patient avec des troubles cognitifs sans Ac antineurones ni Ac APL et chez qui les tests psychomoteurs excluent une atteinte organique.
L'analyse de routine du LCR est habituellement normale chez les patients avec un LED cérébral, à l'exception de la méningite aseptique et de la myélite transverse. Des anomalies immunologiques du LCR avec distribution en bandes oligoclonales, taux élevés d'anti-ADNn, d'IgG, et d'anticorps antineurones ont été rapportées et suggèrent une participation des autoanticorps dans la pathogenèse de l'atteinte SNC du lupus. Leurs taux apparaissent être corrélés à l'activité de la maladie et à la réponse clinique au traitement. L'analyse du LCR est primordiale en cas de fièvre ou de méningisme. Elle permet en présence d'une baisse du glucose et d'un Gram et/ou culture positive de différencier une infection d'une vasculite cérébrale pouvant également se présenter avec une pléocytose et une hyperprotéinorachie. La présence de cellules LE in vivo a rarement été documentée mais pourrait être un indicateur de maladie cérébrale active. Le rapport IgG/albumine semble également être intéressant puisqu'une augmentation significative en comparaison du taux sérique est retrouvée surtout en présence d'une encéphalopathie progressive, une myélite transverse et une paraparésie. La présence d'IgG antineurones dans le LCR suggère fortement un lupus cérébral actif et est corrélée avec des troubles cognitifs et des atteintes cérébrales diffuses.4,5,6
Environ 85% des patients avec un lupus actif sur le SNC auront un EEG pathologique.5,9,20Une activité diffuse d'onde lente est le tableau le plus typique en présence d'une atteinte cérébrale organique. Des anomalies locales sont plutôt observées dans des contextes d'épilepsie ou des problèmes neurologiques focaux. La spécificité de cet examen n'est toutefois pas aussi élevée que sa sensibilité. Des potentiels évoqués auditifs, visuels ou somato-sensoriels complémentaires permettraient de détecter une maladie subclinique et de différencier des régions où les lésions sont nouvelles par rapport aux anciennes. L'EEG quantitatif apporte également une amélioration en mettant en évidence une dysfonction corticale mais n'est pas disponible partout.
Il n'y a pas d'anomalies spécifiques du LED cérébral. L'interprétation doit se faire à la lumière de la clinique et du laboratoire.2,4,5,6
Le CT cérébral est utile pour détecter des infarcissements, des zones d'hypodensité, des hémorragies et des tumeurs. Il a permis de révéler une haute incidence d'atrophies corticales cérébrales dans le LED, disproportionnée par rapport à l'âge du patient ou l'usage de corticostéroïdes.
L'IRM est plus sensible que le CT pour révéler un dème, un infarcissement et des hémorragies. Des petits et multiples infarcissements de la substance blanche hyperintenses en T2, mimant une sclérose en plaques, sont parfois vus en l'absence de symptômes neuropsychiatriques. Ils sont fréquemment associés à des anticorps antiphospholipides et à un livedo reticularis. Les patients avec des manifestations diffuses (épilepsie, psychose, coma) peuvent également avoir un signal intense en T2 dans la substance grise suggérant un dème cérébral.
L'angiographie est actuellement remplacée par l'angio-IRM dont la sensibilité est similaire pour la mise en évidence de lésions de type vasculitique.
Le SPECT (single photon emission computed tomography) semble être encore plus sensible que l'IRM mais est aussi fréquemment anormal chez des patients sans lupus cérébral. Deux aspects sont observés dans le lupus : une hypoperfusion symétrique ou des déficits focaux élargis. La corrélation de ces anomalies avec la clinique semble cependant être meilleure avec l'IRM que le SPECT.
Le PET (positron emission tomography)démontre des anomalies du métabolisme cellulaire et du flux sanguin régional le plus souvent temporales et pariétales dans le lupus cérébral mais reste une méthode coûteuse et non disponible partout. Ces anomalies parfois absentes au CT et à l'IRM diminuent sous traitement.
L'attitude thérapeutique6,21,22 dans le lupus cérébral va dépendre du type d'atteinte cérébrale. Elle est revue dans le tableau 5. Les arguments pour une thérapie agressive en particulier avec du cyclophosphamide et/ou des plasmaphérèses ne sont pas encore bien définis. Le traitement immunosuppresseur doit être discuté dans le cadre de symptômes neurologiques aigus comme des accidents vasculaire cérébraux ou des syndromes organiques en l'absence d'autres causes, lors d'évidence d'une inflammation active du SNC comme une cellularité augmentée, une hyperprotéinorachie, un dème cérébral à l'imagerie, des lésions vasculaires à l'angio-IRM ou des titres élevés d'anticorps anticérébraux. L'échec d'une réponse aux corticostéroïdes à haute dose, soit 1-2 mg/kg/j après 1-2 semaines de prednisone ou après trois jours de pulses de méthylprednisolone à 1000 mg/j doit aussi faire considérer cette option. En cas de LED établi avec atteinte du SN, et lorsque la symptomatologie n'est pas uniquement due à un syndrome antiphospholipide, un traitement immunosuppresseur de cyclophosphamide (ou azathioprine chez des patientes en âge de procréation) s'impose.
