Introduction

L'artériosclérose, terme générique pour désigner un épaississement de la paroi vasculaire artérielle, représente la principale cause de mortalité et de morbidité dans les pays occidentaux. Cette observation s'étendra également dans un avenir proche aux populations des pays en voie de développement.¹ L'athérosclérose est une forme d'artériosclérose touchant les vaisseaux sanguins de moyen et gros calibre, qui est à l'origine de la plupart des atteintes coronaires (infarctus aigu du myocarde), des anévrismes de l'aorte, et des artériopathies cérébrales (ictus) et des membres inférieurs. L'athérosclérose est de loin la première cause de mortalité dans les pays développés, que ce soit avant ou après 65 ans et ceci pour les deux sexes.

Le mot athérosclérose, créé en 1904 par l'Allemand Marchand (Atherosklerose), décrit l'association d'athérome et de sclérose dans la paroi artérielle des artères de gros et moyen calibres. L'athérome (du grec athéré, bouillie) représente la partie molle, riche en lipides, située au centre de la lésion (plaque), appelé aussi «cœur lipidique». Avec la progression des plaques d'athérosclérose, cette zone est souvent caractérisée par la présence d'une nécrose (mort cellulaire avec débris). La sclérose (du grec skléros, dur) est la partie fibreuse qui recouvre le cœur lipidique du côté de la lumière artérielle et forme le pourtour de la plaque ou la «capsule fibreuse» (fig. 1). Cette charpente de la plaque est composée de cellules éparses au sein d'une matrice extracellulaire dense (collagène, élastine et protéoglycanes). Les parts respectives de l'athérome et de la sclérose varient d'une plaque à l'autre, et de ce fait influencent le devenir des lésions et donc leurs propensions à provoquer des symptômes cliniques.

Les progrès rapides accomplis par la biologie cellulaire et moléculaire au cours des dernières années ont amélioré nos moyens d'observation et, par conséquent, modifié les concepts physiopathologiques de nombreuses maladies dont l'athérosclérose.

Depuis quelques années, l'inflammationest devenue la meilleure synthèse de toutes les connaissances rapidement accumulées sur les caractéristiques morphologiques et biochimiques des lésions d'athérosclérose. Cet article essaye d'analyser et d'expliquer les différents mécanismes inflammatoires impliqués dans la pathogenèse de l'athérosclérose. Un peu à la manière d'une pièce de théâtre, l'auteur explique le décor, discute le scénario, présente les acteurs, analyse les différents actes de la pièce et dénonce l'inflammation comme le concept principal, l'idéologie majeure de cette tragédie trop commune qu'est l'athérosclérose. 

Présentation du décor (description des structures et de phénomènes)

L'athérosclérose est un processus d'origine multifactorielle qui se développe lentement,
sur plusieurs dizaines d'années, et qui débute déjà durant l'adolescence.² Les lésions athérosclérosantes se développent en plaques nodulaires dans la paroi vasculaire, créant ainsi un rétrécissement de la lumière vasculaire appelé sténose. Ces plaques sont habituellement classées en quatre types différents : les lésions précoces (stries lipidiques), les lésions intermédiaires, les plaques fibreuses et les lésions compliquées. Il n'est pas rare de trouver chez un patient souffrant d'athérosclérose plusieurs lésions à différents stades de développement. Si les lésions précoces et intermédiaires ne sont généralement pas associées à des symptômes, ce sont les plaques fibreuses et lésions compliquées qui provoquent des symptômes cliniques tels qu'angine de poitrine ou infarctus aigu du myocarde lors d'athérosclérose coronaire.

Il est important de bien comprendre que la conséquence pathologique extrême de l'athérosclérose, à savoir l'occlusion artérielle complète avec ischémie et nécrose cellulaire de l'organe perfusé, n'est pas due à l'oblitération vasculaire par une plaque en elle-même. En effet, c'est la rupture d'une plaque compliquée (ulcération et fissure de la capsule fibreuse), permettant ainsi le contact du sang circulant (notamment les facteurs de coagulation) avec différents composants profonds de la plaque (par exemple, facteur tissulaire), qui provoque localement la formation d'un thrombus (caillot) qui en s'agrandissant entraîne l'occlusion de la lumière artérielle.^3,4 

Présentation des acteurs (et de leur rôle respectif)

L'athérosclérose implique quatre types de cellules, qui sont les cellules musculaires lisses, les monocytes-macrophages, les lymphocytes, et les cellules endothéliales.

I La participation des cellules musculaires lisses dans la pathogenèse de l'athérosclérose se décompose en trois étapes : prolifération, migration de la média dans l'intima créant ainsi la néo-intima, et activation avec production de matrice fibreuse (collagène, élastine) et transformation spumeuse. Certains facteurs de croissance tels que : PDGF (platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor), IGF-1 (insuline growth facteur-1) ou l'angiotensine sont des médiateurs et modulateurs qui influencent la participation des cellules musculaires lisses durant le développement de l'athérosclérose. Pendant de très nombreuses années, ce type de cellule a tenu le rôle principal et il était considéré comme le seul acteur cellulaire d'importance de l'athérogenèse.

I Depuis le début des années 1980, les monocytes-macrophages et lymphocytes ont été mis en évidence dans les lésions d'athérosclérose, et leurs rôles ont pris de plus en plus d'importance jusqu'à occuper actuellement le devant de la scène. En réponse à divers stimuli que peut subir la paroi artérielle, notamment l'agression lipidique, les monocytes-macrophages sont chronologiquement et numériquement en première ligne. L'adhérence massive de monocytes sanguins circulants à l'endothélium est suivie de leur pénétration et activation dans l'intima (transformation spumeuse) où ils deviennent macrophages et interagissent avec les cellules musculaires lisses. Il a été proposé que les macrophages puissent dans un premier temps assurer un rôle de nettoyage («éboueurs»), en débarrassant l'intima de certains dépôts moléculaires comme les lipoprotéines, puis retourneraient dans le sang pour être captés par la rate et le foie. Lorsque la charge d'épuration devient excessive, ces cellules s'activent et s'accumulent, provoquant une lésion. Récemment, diverses études expérimentales in vivo ont bien démontré qu'en stoppant la migration de monocytes vers la paroi artérielle, on diminuait très significativement la progression des lésions d'athérosclérose.⁵

I Les lymphocytes présents dans les plaques d'athérosclérose sont de type T (thymo-dépendants, mécanisme cellulaire de la défense immunitaire), dont environ deux tiers de CD4 (helper) et un tiers de CD8 (cytotoxique). Une fois «trappés» à l'intérieur de la plaque, ces lymphocytes T sont activés et sécrètent notamment de l'interféron gamma dont le rôle durant l'athérogenèse sera discuté plus loin. En bloquant certains médiateurs d'activation lymphocytaires, il a été possible de démontrer in vivo un effet protecteur sur le développement de l'athérogenèse.⁶ Les monocytes-macrophages et lymphocytes T, accompagnés de leurs médiateurs pro-inflammatoires (cytokines, chémokines, protéases), sont retrouvés à tous les stades de développement de la plaque d'athérosclérose. Selon certaines études histologiques, les lymphocytes T pourraient être plus nombreux et leur apparition précéder les monocytes-macrophages dans des lésions très précoces de type fatty streaks.^7,8 Ce qui est cer-tain c'est que la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses de la média vers l'intima se déroulent bien après le recrutement de cellules inflammatoires lympho-monocytaires. Ces constatations renforcent l'idée que divers mécanismes immuno-inflammatoires sont impliqués et jouent un rôle prépondérant dans l'athérogenèse.

I L'émergence de nouvelles hypothèses (voir plus bas) concernant l'étiologie de l'athérosclérose a permis de mettre en évidence le rôle crucial joué par les cellules endothéliales (véritable barrière entre le sang circulant et la paroi artérielle) dans les premiers mécanismes initiateurs de la lésion athérosclérosante. En effet, il a été démontré que l'endothélium vasculaire présente différentes caractéristiques et réagit différemment en fonction des contraintes hémodynamiques (flux sanguin laminaire versus turbulent) et des agressions externes (hypertension, hypercholestérolémie, hyperglycémie, radicaux libres) qu'il subit. C'est l'activation de l'endothélium qui va permettre l'attraction, l'adhésion, puis la migration trans-endothéliale (avec activation) de cellules inflammatoires de type monocyte et lymphocyte. La dysfonction endothéliale joue donc un rôle fondamental dans le primum movenset explique en partie le développement localisé de l'athérosclérose à certains endroits (sites) préférentiels de l'arbre vasculaire. D'autre part, les plaques sont richement vascularisées par des néo-vaisseaux développés directement depuis la lumière de l'artère mais également à partir des vasa vasorum de l'adventice (couche externe de l'artère), certainement beaucoup plus étendu. Les plaques d'athérosclérose se trouvent donc dotées de deux types distincts d'endothélium, permettant chacun l'interaction du sang avec la lésion. 

Réactualiser le scénario (étiologies et hypothèses de l'athérosclérose)

Comme déjà mentionné plus haut, l'athérosclérose est le résultat d'interactions entre de multiples facteurs de risques cardiovasculaires. Il s'agit d'une part, de facteurs intrinsèques tels que l'hypertension artérielle, les facteurs de la coagulation, certains paramètres hémodynamiques, et d'autre part, de plusieurs facteurs externes (tabagisme). Depuis les années 1970, de nombreuses études épidémiologiques ont permis d'identifier plusieurs facteurs de risque correspondant à certains agents chimiques (tabac), hémodynamiques (hypertension) ou métaboliques (diabète, anomalies lipidiques), tous impliqués dans l'athérogenèse. On peut attribuer à ces facteurs de risque classiques une part correspondant à environ 60% de la menace cardiovasculaire globale pour les patients, les 40% restants n'étant pas encore identifiés. Si l'étiologie multifactorielle ne fait aucun doute, qu'en est-il de la pathogenèse de l'athérosclérose ? Jusqu'à récemment, l'athérosclérose a toujours été considérée comme une maladie dégénérative, d'accumulation de matière inerte dans la paroi artérielle. Depuis peu, et suite à de nombreux travaux de laboratoire, deux concepts différents ont tenté d'expliquer l'initiation de l'athérosclérose : 1) l'hypothèse de la modification (oxydation) de lipoprotéines de type LDL et 2) la théorie de la réponse à une agression (response to injury hypothesis).^9,10 Cette dernière hypothèse a l'avantage de ne pas bousculer la conception lipidique classique de l'athérosclérose, tout en intégrant une dimension inflammatoire chronique.

Brièvement, la première étape obligatoire de ce scénario est une agression de l'endothélium vasculaire dans différentes situations pathologiques telles que : l'hypercholestérolémie, l'hypertension, le stress hémodynamique, le tabagisme, certaines réactions immunes, différentes toxines ou agents infectieux. En réponse à cette agression, l'endothélium lésé diminue sa synthèse et sa production d'oxyde nitrique (NO) et induit la sécrétion de très nombreux facteurs pro-inflammatoires (cytokines, chémokines, molécules d'adhésion). L'association d'une diminution de NO d'une part et l'induction de médiateurs inflammatoires d'autre part favorise l'attraction (chémotaxisme), l'adhésion et la migration trans-endothéliale de cellules inflammatoires (monocytes-macrophages et lymphocytes T), mais également l'accumulation de LDL oxydés dans la paroi vasculaire. Cette inflammation de l'intima de la paroi vasculaire va rapidement induire la prolifération et la migration de cellules musculaires lisses de la média vers l'intima, formant ainsi la capsule fibreuse. La transformation spumeuse de nombreux monocytes-macrophages et cellules musculaires lisses permet, elle, le développement du noyau lipidique de la plaque d'athérosclérose. Suite à l'agression endothéliale, la rapide réponse inflammatoire suivie du processus fibroprolifératif sont probablement initialement des mécanismes protecteurs. Cependant, avec le temps et la poursuite de l'agression endothéliale, l'inflammation chronique et l'accumulation de tissu fibro-conjonctif contribuent en elles-mêmes à la pathogénie de l'athérosclérose. 

Les différents actes de la pièce 

Du symptôme clinique à la biologie cellulaire

Certaines études cliniques ont récemment révélé que l'évolution vers l'infarctus aigu du myocarde (occlusion coronaire) ne dépend pas du degré de rétrécissement ou de sténose coronarienne (fig. 2).¹¹ Allant dans le même sens, d'autres investigations cliniques ont permis de démontrer qu'en corrigeant certains facteurs de risque (notamment l'hyperlipidémie), on pouvait diminuer sensiblement la morbidité et mortalité dues à l'athérosclérose, et ceci sans aucune influence sur la taille ou le degré de sténose des lésions athérosclérosantes.¹² La réduction du facteur de risque a eu donc comme conséquence de stabiliserles lésions vasculaires existantes et d'éviter leur rupture avec complications associées. Ces différentes constatations cliniques ont permis de déterminer de manière plus générale que, paradoxalement, il n'existe pas de relation entre la taille de la plaque d'athérosclérose (et le degré de sténose qu'elle provoque) et son devenir, c'est-à-dire le risque de rupture avec formation de thrombus et potentiellement occlusion artérielle aiguë. 

Plaques stables et plaques instables

Suite à ces constatations cliniques et pour expliquer ce paradoxe, il a été proposé l'existence de plaques dite «stables» et de plaques «instables ou vulnérables» (fig. 3).³ Les plaques stables présentent souvent un rétrécissement important de la lumière artérielle et sont formées d'une épaisse capsule fibreuse riche en cellules musculaires lisses protégeant de la rupture. D'un autre côté, les plaques instables, souvent peu sténosantes, sont formées d'un large noyau lipidique et d'une très fine capsule fibreuse. C'est en bordure du noyau lipidique de ces plaques instables que se produisent les ruptures de la plaque. Ces endroits de rupture, véritable talon d'Achille de la lésion d'athérosclérose sont caractérisés par la présence très importante de cellules immuno-inflammatoires de type monocytes-macrophages et lymphocytes T.^13,14 La présence de cellules inflammatoires à des endroits précis de la plaque d'athérosclérose détermine directement sa propension à la rupture et donc à la survenue de symptômes cliniques parfois majeurs. En d'autres termes, ce qui détermine la dangerosité d'une plaque d'athérome, c'est la qualité de la plaque (composition cellulaire) et non pas le de-gré de sténose qu'elle occasionne. 

Caractère inflammatoire de l'athérosclérose

L'inflammation est l'ensemble des réactions cellulaires et moléculaires développées par un tissu vivant en réponse à une agression. Au stade chronique, l'inflammation présente quatre paramètres principaux que l'on retrouve tous dans l'athérogenèse : prolifération et migration cellulaire, sclérose conjonctive, infiltration lympho-monocytaire, et prolifération vasculaire (la présence de néo-vaisseaux est un trait important de la lésion athérosclérosante). On peut donc qualifier la plaque d'athérosclérose de foyer inflammatoire chronique. Différentes études épidémiologiques ont récemment permis de démontrer que l'élévation, sans cause évidente, de certains marqueurs inflammatoires biologiques circulants (protéine C-réactive, fibrinogène) permettait de prédire le risque relatif de futurs événements cardiovasculaires liés à l'athérosclérose.¹⁵

Des études expérimentales in vitro et in vivo (modèle animal d'athérosclérose) ont pu prouver que certains facteurs de risque de l'athérosclérose agissent directement sur l'endothélium, à certains endroits précis de l'arbre vasculaire artériel (bifurcations) en relation avec une diminution du flux laminaire (shear stress) et une augmentation d'un flux turbulent. Cette activation locale de l'endothélium influence positivement le recrutement intravasculaire de cellules inflammatoires dès le début de l'athérogenèse.¹⁶ Ce recrutement de monocytes et/ou de lymphocytes à l'intérieur de la paroi vasculaire est un processus compliqué qui implique le chémotaxisme, l'adhésion à l'endothélium, l'activation puis la migration trans-endothéliale de ces cellules inflammatoires.^17,18 En intervenant sur le recrutement de cellules inflammatoires (par exemple, blocage du chémotaxisme ou de l'adhésion), il est même possible de prévenir et de réduire le développement de l'athérosclérose in vivo.¹⁹ 

Activation cellulaire et rupture

L'activation des cellules inflammatoires suit leur pénétration dans le tissu artériel. Cette activation est secondaire à différents stimuli antigéniques. Il s'agit soit d'antigènes connus tels les dérivés lipidiques (lipoprotéines et ses dérivés oxydés), soit éventuellement d'autres antigènes comme certains agents infectieux (Chlamydia pneumoniae, CMV) ou autoantigènes (heat shock protein) qui sont des activateurs potentiels des macrophages et des lymphocytes recrutés durant l'athérogenèse.²⁰ La présence de lymphocytes T du type CD4⁺ et CD8⁺ (représentant jusqu'à 15-20% de la cellularité) aux côtés des cellules musculaires lisses et des macrophages enrichit les possibilités d'interactions inflammatoires au sein des lésions d'athérosclérose. L'activation de lymphocytes T et de macrophages a comme conséquence une sécrétion locale de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. L'interféron g, sécrété localement par les lymphocytes T, inhibe la prolifération de cellules musculaires lisses, ainsi que leur capacité de synthétiser et sécréter les principaux composés (collagène, élastine) qui forment la matrice extracellulaire de la capsule fibreuse.²¹ De plus, l'interféron g induit à la surface des macrophages l'expression de médiateurs immunologiques (HLA classe II et CD40), ce qui a pour conséquence de les activer et de leur permettre de présenter différents antigènes aux lymphocytes T, générant ainsi une inflammation locale chronique. L'activation des macrophages, via l'interleukine 1, le TNF (tumor necrosis factor) ou le CD40, induit la sécrétion d'enzymes protéolytiques de type collagénases, gélatinases ou élastases.²² Ces enzymes ont la capacité de digérer les différents composés qui forment la capsule fibreuse recouvrant le noyau lipidique. La présence et l'activation de cellules inflammatoires dans la plaque d'athérome provoquent donc une diminution de synthèse et une augmentation de la dégradation de la capsule fibreuse. Ceci a comme conséquence directe un affaiblissement important de la plaque qui pourra même aboutir à sa rupture avec formation d'un thrombus et donc à l'occlusion artérielle.

De plus, l'activation des macrophages et des cellules musculaires lisses par l'intermédiaire des lymphocytes activés induit l'expression abondante du «facteur tissulaire», molécule procoagulante essentielle dans la pathogenèse de la thrombose artérielle qui fait suite à la rupture de la plaque d'athérosclérose.²¹ 

Leçons à tirer de cette pièce

Suite à l'ensemble de ces travaux, la pathogenèse de l'athérosclérose peut désormais être abordée sous l'angle cellulaire dans le cadre d'un concept principal qui implique une perturbation de nature inflammatoire entre les cellules sanguines et la paroi artérielle. Les acteurs dominants en sont les monocytes-macrophages et lymphocytes du côté sanguin, les cellules endothéliales et cellules musculaires lisses du côté artériel. Par l'intermédiaire des nombreux facteurs qu'elles expriment ou qu'elles libèrent (cytokines, chémokines, NO, molécules d'adhésion, protéases, dérivés lipidiques, facteurs de coagulation, etc.), toutes ces cellules entretiennent des relations complexes que la notion d'inflammation aide à intégrer.

Par essence, l'inflammation est une réaction vitale de défense contre les agressions. L'inflammation fournit les éléments requis pour détruire l'agent agresseur et pour réparer le tissu lésé. Cependant, l'inflammation peut aussi dépasser son but et devenir à son tour génératrice de pathologie, aggravant la lésion qu'elle visait initialement à corriger. De ce point de vue, le rôle essentiel de l'inflammation en biologie vasculaire permet de mieux comprendre les mécanismes de l'athérosclérose, depuis la formation de différents types de plaques, jusqu'à la rupture et à ses complications thrombo-occlusives.

Cette meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires de l'athérosclérose pourrait avoir d'importantes implications pratiques. La découverte des multiples facteurs et médiateurs de l'inflammation incriminés dans la genèse de l'athérosclérose permettra d'identifier de nouvelles cibles potentielles pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. D'autre part, chacun de ces acteurs cellulaires ou moléculaires, en raison de la diversité génétique et des polymorphismes possibles qu'ils représentent, pourra correspondre à des composés individuels de la prédisposition multifactorielle associés à l'athérosclérose.