Introduction

L'hypothèse ayant conduit les investigateurs de l'étude HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) à se pencher sur les effets potentiellement bénéfiques de la vitamine E sur la survenue d'événements cardiovasculaires remonte à la fin des années 1980. En effet D. Steinberg, J.L. Witztum et leurs collègues suggéraient qu'une oxydation des LDL et/ou d'autres lipoprotéines était importante voire obligatoire dans le développement de la lésion d'athérosclérose.¹C'est très vraisemblablement au niveau de l'intima de la paroi artérielle que l'oxydation des LDL s'effectue car les taux plasmatiques des agents anti-oxydants devraient être suffisants pour les protéger dans ce compartiment (tableau 1). Néanmoins des degrés subtils de peroxydation des lipoprotéines plasmatiques sont susceptibles d'accélérer les transformations oxydatives des lipides dans la paroi artérielle. Le contenu des particules de LDL en facteurs anti-oxydants est un élément critique dans l'équilibre des forces pro- et anti-oxydantes. Une fois oxydées, les LDL seront plus facilement captées par les récepteurs macrophagiques avides de ces lipoprotéines transformées et un environnement pro-inflammatoire et procoagulant va naître autour des macrophages chargés de LDL oxydées favorisant ainsi le développement de la plaque d'athérosclérose. Il apparaît dès lors important de prévenir l'oxydation des LDL en les alimentant d'anti-oxydants lipophiles. L'anti-oxydant naturel le plus abondant est l'a-tocophérol (vitamine E). La vitamine C qui est hydrosoluble, joue de même un rôle anti-oxydant en favorisant le maintien de la vitamine E dans la particule de LDL. Mentionnons pour information que le b-carotène et le probucol sont d'autres agents anti-oxydants ayant démontré des effets bénéfiques cardiovasculaires aussi bien en expérimentation animale que lors d'études cliniques. 

Qu'ont démontré les études antérieures ?

De nombreuses études observationnelles ont révélé l'existence d'une relation inverse entre la consommation et/ou la concentration plasmatique d'anti-oxydants (vitamine E) et le développement de lésions d'athérosclérose ou d'événements cardiovasculaires. Cependant ces études souffrent d'un manque évident de standardisation pour être comparées entre elles. En effet, les doses de vitamine E ajoutées aux différents régimes préconisés dans ces études varient énormément. Chez l'homme, un apport quotidien de vitamine E de 1,2 g (1600UI/j), pour une dose journalière recommandée de 10 à 30 mg/j, ne permettait qu'un ralentissement de la peroxydation des lipides de 50%.² Dans les mêmes conditions expérimentales, le probucol s'est révélé plus efficace que la vitamine E en terme de protection contre l'oxydation des lipoprotéines. Avant la publication de l'étude HOPE nous disposions de quatre grandes études randomisées qui avaient permis d'évaluer l'efficacité de la vitamine E seule ou en association à d'autres agents anti-oxydants sur les événements cardiovasculaires. La première étude conduite en Chine sur un peu moins de 30 000 sujets exempts de maladie cardiovasculaire à l'entrée, avec un suivi moyen de 5,2 ans, associait à 30 mg de vitamine E, du sélénium et du b-caro-tène. Une réduction de 9% de la mortalité totale due principalement à une réduction de l'incidence des cancers a été observée dans cette étude.³

Il est peu probable que la vitamine E à cette très faible dose ait pu jouer un rôle déterminant dans la réduction de la mortalité globale. Aucun effet majeur sur les événements cardiovasculaires n'a pu être mis en évidence dans cette première étude randomisée. La deuxième étude a été réalisée dans le sud de la Finlande sur un collectif de taille similaire à l'étude précédente. L'objectif premier était de déterminer l'efficacité de 50 mg de vitamine E avec ou sans b-carotène sur l'incidence de cancers pulmonaires ou d'autres tumeurs. Dans un sous groupe de patients (n = 1862) ayant souffert préalablement d'un infarctus du myocarde, les patients sous vitamine E seule voyaient diminuer leur risque d'infarctus myocardique non fatal alors que le risque global de mort cardiovasculaire était augmenté de manière non significative.⁴ Un taux d'hémorragies cérébrales plus important était aussi retrouvé dans la population ayant été traitée durant cinq ans par la vitamine E. Cependant le taux très faible d'événements cardiovasculaires et la fai-ble dose de vitamine E réduisent quelque peu la portée clinique de cette étude. Une troisième étude connue sous la désignation CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study) montrait une réduction de l'incidence des infarctus du myocarde non fatals sous substitution vitaminique E (400 UI = 300 mg/j) durant une période moyenne de 1,4 an. Cette étude concernait 2002 sujets domiciliés dans une province du sud de l'Angleterre avec atteintes coronariennes confirmées par angiographie. Dans cette étude, le nombre d'événements cardiovasculaires était très faible ce qui fragilise un peu la robustesse des statistiques. Il n'y avait pas de différence significative du nombre d'accidents vasculaires cérébraux mais par contre le nombre d'infarctus mortels était légèrement supérieur chez les patients traités par vitamine E. Trois ans plus tard, les investigateurs de GISSI présentaient leur étude sur les effets de l'apport de vitamine E à dose modérée (300 mg) et/ou acides gras polyinsaturés n-3.⁵Plus de 11 000 patients méditerranéens dont le régime de base est sensiblement plus riche en agents anti-oxydants que celui des patients du Nord et ayant souffert d'un infarctus myocardique ont été suivis durant 3,5 ans en moyenne. Aucune différence significative n'a été observée chez les patients traités par vitamine E par rapport à ceux n'en ayant pas «bénéficié». Le taux d'infarctus myocardique non fatal était sensiblement plus grand sous vitaminothérapie que sous placebo alors que l'inverse était retrouvé pour le taux de mortalité coronarienne. 

Vitamine E chez les patients à haut risque cardiovasculaire

Dans l'étude HOPE, plus de 9000 patients, hommes (6996) et femmes (2545) à haut risque d'événements cardiovasculaires (cf. article précédent) ont été randomisés en deux groupes de traitement : vitamine E (400 UI = 300mg/j), considérée comme une forte dose par les auteurs versus placebo plus ou moins un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC = ramipril, 10 mg/j). La durée moyenne de traitement a été de 4,5 ans avec une excellente compliance médicamenteuse, estimée à 89,2% lors de la dernière visite.⁶Aucune différence significative entre le nombre total de décès, d'événements cardiovasculaires, d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux n'a été détectée au cours de l'étude entre les deux groupes de patients. Il n'y a pas eu d'augmentation significative d'hémorragies cérébrales sous vitaminothérapie (n = 17) par rapport au placebo (n = 14). Les taux d'hospitalisation pour angor, insuffisance cardiaque, gestes de revascularisation et amputation des membres inférieurs étaient semblables dans les deux grou-pes. Ni la présence d'un diabète ni la prise d'IEC ne permettaient de départager les patients ayant reçu un apport de vitamine E des patients sous placebo. Toutefois, l'étude se poursuit dans la majorité des centres afin d'évaluer les effets potentiels à long terme de la vitamine E sur l'incidence des cancers. 

Que faut-il retenir aujourd'hui ?

Comme nous l'avons vu, les résultats expérimentaux suggèrent que les doses de vitamine E nécessaires à l'inhibition de la peroxydation des lipides ­ marqueur de l'efficacité des effets anti-oxydants ­ sont très élevées. Toutes ces études randomisées rendent compte des résultats découlant d'une part de dosages de vitamine E fort différents néanmoins relativement faibles en terme de blocage oxydatif et d'autre part de durée très variable, d'une année à un peu plus de cinq ans. Faut-il augmenter les doses ? Faut-il traiter les patients plus longtemps ? Faut-il utiliser d'autres substances anti-oxydantes ? Ces questions sont pour l'heure sans réponse définitive. Il est clair qu'à plus fortes doses le risque de toxicité ou d'interférence avec d'autres cofacteurs enzymatiques va augmenter (par exemple avec la vitamine K). Une augmentation de l'activité peroxydasique du glutathion représente une autre voie intéressante car son potentiel anti-oxydant est puissant mais l'apport de glutathion semble représenter l'obstacle majeur.

Il est d'autre part possible que certaines personnes soient plus sensibles à un apport accru de vitamine E comme le suggère l'étude CHAOS. En effet dans cette population anglaise, il a été démontré par la suite qu'un polymorphisme du gène codant pour la synthase endothéliale du monoxyde d'azote (eNOS ou NOS3) était surreprésenté (3,5 fois) chez les patients avec maladie coronarienne.⁷ Ces différences génétiques qui varient d'une contrée à une autre pourraient contribuer à l'hétérogénéité des résultats recensés au cours des récentes études cliniques impliquant la vitamine E. Une meilleure caractérisation des sujets à risque d'événements cardiovasculaires pourrait permettre de mieux déterminer le bénéfice potentiel d'un apport accru de vitamine E.

Si aucun bénéfice clinique significatif n'a été démontré dans l'étude HOPE, on peut néanmoins conclure qu'il est fort probable que le risque augmenté d'hémorragie cérébrale lié à la prise de vitamine E rapporté dans l'étude finlandaise n'ait été que le fruit du hasard. En effet, ceci semble confirmé par une récente étude épidémiologique basée sur un questionnaire impliquant 43 738 professionnels américains de la santé. L'étude révèle que la prise de vitamine E associée à la vitamine C et au b-carotène ne réduisait pas le risque d'accident vasculaire cérébral mais que par contre elle n'augmentait pas le risque d'événements hémorragiques.⁸ 

Conclusions

A l'heure actuelle, nous n'avons pas d'arguments définitifs à disposition nous permettant de recommander une substitution vitaminique E en sus d'un régime alimentaire de type méditerranéen à des sujets à haut risque dans le but de réduire les événements cardiovasculaires. Par contre la consommation de vitamine à des doses équivalentes à celles préconisées dans les différentes études susmentionnées (jusqu'à 400 UI/j) ne semble pas être liée à un risque accru d'accidents cérébrovasculaires hémorragiques.