La démarche diagnostique d'un jeune patient avec intolérance musculaire (IM) d'effort est rapportée. Le diagnostic est discuté à chaque étape, permettant la reconnaissance des IM d'effort liées à l'âge, la polymyalgia rheumatica, les myopathies toxiques, les fausses IM d'effort des maladies neurologiques et la fibromyalgie, les myopathies endocriniennes, les myopathies métaboliques, fonctionnelles et structurelles. Devant la variabilité potentielle des causes, il est conclu à l'utilité de l'analyse par étape prenant en compte les données cliniques et une gradation d'examens complémentaires.
L'intolérance musculaire (IM) à l'effort se traduit par une fatigabilité et un déficit à l'effort, des myalgies et des crampes à l'exercice. Si l'on retient que ces symptômes sont d'intensité variable, qu'ils sont difficiles à quantifier et parfois attribués à un état dépressif, qu'ils se développent dans le temps de façon diverse, et qu'enfin les causes potentielles sont multiples, on conçoit les difficultés du diagnostic différentiel.1,2Ces difficultés sont discutées ici par la présentation d'un patient. Les éléments fournis par la démarche clinique sont discutés à chaque étape, permettant de relever les éléments importants pour le diagnostic étiologique.
MC., étudiant, a 18 ans ; il signale des douleurs musculaires d'effort des membres inférieurs. Les myalgies sont décrites comme des sensations d'endolorissement localisées aux muscles des cuisses et des mollets survenant lors de la montée d'escaliers ou de pentes, avec courbatures excessives le lendemain. Les symptômes ont induit un arrêt de l'activité sportive.
L'âge est un élément déterminant dans l'évaluation des IM, par son rôle aggravant dans l'intolérance physiologique à l'effort, les myopathies métaboliques et la polymyalgia rheumatica.
La notion d'intolérance physiologique à l'effort est difficile à apprécier.2 Néanmoins, l'expérience montre que la majorité des patients venant consulter pour des courbatures après un effort inhabituel ou pour des crampes survenant lors d'un exercice violent ne sont pas porteurs d'une maladie. Certains sportifs voient leurs performances se réduire parce que leur entraînement est insuffisant ou que les capacités musculaires diminuent vers la quatrième ou cinquième décennie. Dans d'autres cas, un effort excessif chez un sujet non entraîné peut provoquer une myoglobinurie avec taux élevé de créatine-kinase sérique ; un tel épisode, dépourvu de gravité, est sans lendemain.
L'effort peut entraîner des symptômes musculaires lorsque l'énergie indispensable n'est plus fournie par la dégradation des glucides ou des lipides du fait d'un déficit enzymatique acquis ou génétiquement déterminé, d'une anomalie du métabolisme des mitochondries ou d'une anomalie structurelle de la fibre musculaire.1,2 De telles manifestations sont étiquetées d'intolérance à l'effort. L'effort déclenchant peut être d'intensité variable ; l'exercice modéré ou même violent peut être possible à condition qu'il soit intermittent. La sémiologie d'effort s'exagère avec l'âge, pouvant être fruste dans l'enfance et maximale à l'âge adulte. Les myalgies peuvent persister de façon prolongée après l'effort. Une impression de fatigue accompagne souvent la douleur. Parfois, la poursuite de l'effort est possible après un court repos ; c'est le phénomène du second souffle.
Le diagnostic de polymyalgia rheumatica (PMR) est évoqué chez tout patient âgé de plus de 50 ans.3 Le syndrome est fréquent, avec une incidence de 10 à 20 pour 10 000 habitants. La PMR est considérée comme une variante de l'artérite temporale giganto-cellulaire de Horton, les manifestations de la PMR pouvant précéder, coïncider ou suivre celles de l'artérite giganto-cellulaire. L'association de douleurs avec enraidissement matinal persistant est pathognomonique. L'atteinte est bilatérale et symétrique, touchant les parties proximales des extrémités et elle est souvent sévère car elle interfère avec les activités quotidiennes. La ceinture scapulaire est plus souvent atteinte que la ceinture pelvienne. Les symptômes généraux (asthénie, perte de poids, état subfébrile) sont présents dans le tiers des cas. Une élévation de la vitesse de sédimentation au-delà de 40 mm/heure est observée dans 80% des cas. Un infiltrat synovial peut être mis en évidence par la ponction articulaire ; l'absence de lymphocyte B différencie cette synovite de celle associée à la polyarthrite rhumatoïde. Dans la PMR existe un mécanisme immun ; chez le sujet prédisposé génétiquement, un facteur environnemental (probablement un virus) active l'inflammation synoviale et des vaisseaux sanguins péri-articulaires. Le diagnostic est aisé lorsque les manifestations cliniques sont compatibles et qu'il existe une élévation de la vitesse de sédimentation : il est parfois évoqué une polymyosite (qui doit s'associer à une faiblesse musculaire, non présente dans la PMR) ou une polyarthrite rhumatoïde (mais le facteur rhumatoïde et les anticorps antinucléaires sont négatifs dans la PMR). La prednisone est le traitement de choix de la PMR, prescrite à faible dose (entre 10 et 20 mg/jour) : la dose doit être plus élevée (entre 40 et 60 mg/jour) si les manifestations de l'artérite giganto-cellulaire sont associées. Le traitement est maintenu au minimum un mois avant une réduction très progressive des doses.4
Les atteintes musculaires médicamenteuses sont relativement fréquentes et s'avèrent le plus souvent modérées, avec une régression rapide des signes à l'arrêt du traitement.5,6 Le plus souvent, le début est insidieux et symétrique. Sur le plan biologique, l'atteinte se traduit par une élévation des enzymes musculaires. Leur mécanisme reste mal compris mais fait appel à des facteurs favorisants, comme une prédisposition familiale, une insuffisance rénale ou hépatique sous-jacente, des désordres hydroélectrolytiques, voire une association à certains autres médicaments comme la ciclosporine. La myopathie des corticoïdes est la plus fréquente des myopathies proximales chroniques mais n'est pas douloureuse. Les myopathies proximales subaiguës réalisent des symptômes non spécifiques de douleurs musculaires, avec un tableau clinique dominé par l'hypersensibilité à la pression des masses musculaires et fatigabilité musculaire proximale. Le reste de l'examen est normal. On différencie habituellement trois syndromes, identiques sur le plan clinique, mais caractérisés par des anomalies histologiques : 1) la myopathie nécrosante : elle s'observe avec l'émétine, la colchicine et l'acide aminocaproïque et les hypolipémiants (fibrates, statines) où l'atteinte est dose-dépendante et favorisée par l'insuffisance rénale même modérée et par une hypothyroïdie. Plus exceptionnellement, on a pu imputer le salbutamol, la terbutaline, le danazol, l'amiodarone, le lithium, ou certains bêtabloquants ; 2) la myosite inflammatoire : elle a été rapportée à un traitement prolongé sous D-pénicillamine et 3) la myopathie hypokaliémique : elle s'observe avec les médicaments abaissant la concentration plasmatique de potassium, les diurétiques, la réglisse, l'amphotéricine B et les laxatifs.
Dans la forme clinique la plus grave ou rhabdomyolyse, la myopathie est nécrosante. Le début survient brutalement dans un tableau algique sévère, avec déficit musculaire généralisé et élévation de la créatine-kinase. La gravité de la symptomatologie résulte de la possibilité d'atteinte rénale avec nécrose tubulaire, de signes neurologiques avec tableau confusionnel, crise comitiale, voire coma. Une rhabdomyolyse s'observe dans trois circonstances : 1) lors d'une intoxication aiguë, notamment après absorption massive de psychotropes : alcool, barbituriques, neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques, amphétamines ou héroïne ; 2) lors d'une anesthésie générale et entre alors dans le diagnostic des hyperthermies malignes (voir ci-dessous), et 3) lors de l'utilisation prolongée de certains médicaments comme les hypolipémiants (fibrates ou statines), l'amphotéricine B, la colchicine, certains AINS et certains diurétiques.
Les fausses intolérances à l'effort sont reconnues par l'examen neurologique : syndromes parkinsoniens débutants, polyneuropathies, canal lombaire étroit, mononeuropathie bilatérale fémoro-cutanée latérale (méralgie paresthésique), sclérose en plaques (phénomène d'Uthoff), myasthénie. L'examen du système locomoteur est important, toutes les myopathies comportant à des degrés divers une difficulté à l'exercice, intégrée dans le tableau clinique général. La facilité actuelle d'accès à des analyses moléculaires (analyses génétiques) a permis de démontrer
la présence de myopathies «congénitales» ou des «dystrophies musculaires» de formes frustes ou même strictement asymptomatiques.7 L'attitude dépend du résultat des examens paracliniques (voir ci-dessous). Les signes cliniques dits «mineurs» évoquant la possibilité d'une myopathie comprennent les signes cliniques isolés suivants : une ptose palpébrale, même asymétrique, une scapula alata, une horizontalisation des clavicules, une déformation thoracique ou une faiblesse des muscles fessiers lors du sautillement sur une seule jambe, l'aide des bras au relever d'une position accroupie (signe de Gowers) et l'hypertrophie relative des mollets.
La percussion directe du muscle est utile pour reconnaître une myotonie.8 Il est aussi important d'apprécier la rapidité de contraction et décontraction du muscle, pour rechercher une «raideur à l'exercice». Le syndrome de raideur à l'exercice sans faiblesse musculaire caractérise le syndrome de Brody, qui est non progressif.9 Il est dû à un déficit du recaptage du calcium intracytoplasmique par une mutation du gène codant pour l'ATPase sarcoplasmique. Le vérapamil et le dantrolène améliorent les symptômes.
La présence d'un syndrome douloureux para-articulaire exacerbé à la compression des tissus et associé à une fatigue évoque le syndrome clinique de fibromyalgie. Diverses appellations neurasthénie, syndrome de fatigue chronique, polyinsertionnite, encéphalomyélite myalgique chronique, syndrome post-viral, fibrosite ont été utilisées depuis plusieurs décennies pour décrire ce syndrome fonctionnel dont l'origine reste indéterminée. Trois critères diagnostiques ont été proposés par le collège américain de rhumatologie :10 1) douleurs étendues, symétriques, touchant trois segments ou plus du corps, 2) sensibilité à la palpation de onze points sur 18 (régions sous-occipitale, paracervicales C5-C6, bords supérieurs du trapèze, insertions du muscle angulaire de l'omoplate, jonctions chondro-costales de la 2e côte, épicondyles, quadrants externes des fesses, grands trochanters, insertions de la patte d'oie), et 3) durée des symptômes supérieure à trois mois. Il s'agit d'un diagnostic d'exclusion d'autres maladies, notamment de système. A ces critères peuvent s'ajouter d'autres symptômes tels une asthénie, un état anxio-dépressif, des troubles du sommeil, un côlon irritable, une impatience des membres inférieurs, ou des sensations vertigineuses. L'ensemble des manifestations aboutit à une véritable intolérance à l'effort et à des incapacités personnelles, sociales et professionnelles. La fréquence de la fibromyalgie progresse ces dernières années, représentant jusqu'à 10% d'une consultation rhumatologique. La prévalence est estimée à 2% d'une population générale, avec une prédisposition plus particulière des femmes.10 Aucune lésion musculaire, articulaire ou tendineuse n'a pu être démontrée. Divers facteurs pathogéniques ont été étudiés (environnementaux, traumatiques, infectieux, psychologiques), mais aucun n'a pu être rattaché à la fibromyalgie. L'hypothèse actuelle est en faveur d'une dysrégulation neurologique centrale des messages nociceptifs ou un déficit de sécrétion d'hormone de croissance.11,12Le traitement reste décevant en l'absence d'une origine claire. Les anti-inflammatoires et les corticoïdes n'ont aucun effet. Le traitement proposé associe une médication à visée anxiolytique et antalgique (amitriptyline), une prise en charge de médecine physique, parfois un soutien psychothérapeutique.
En pratique, les examens complémentaires doivent d'abord mettre en évidence la souffrance musculaire, puis, chez l'adulte, exclure une myopathie endocrinienne.
Le taux sérique de créatine-kinase est parfois augmenté au repos, mais surtout après l'effort. Seules sont à prendre en compte les augmentations importantes d'activité de cette enzyme, au-delà par exemple de deux ou trois fois le taux normal à des examens successifs.1,8 La myoglobinurie, témoin de la nécrose musculaire, peut être recherchée, encore que la myoglobinémie soit parfois préférée. Le sérum normal contient des taux de myoglobine compris entre 5 et 80 ng/ml, les taux habituels dans les myopathies, compris entre 200 et 5000 ng/ml, ne suffisent pas à provoquer les complications graves des rhabdomyolyses. Une acidose lactique et une augmentation du rapport lactate/pyruvate dans le sang reflètent le potentiel d'oxydoréduction cytoplasmique. Le rapport bêtahydroxybutyrate/acétoacétate reflète le potentiel d'oxydoréduction intramitochondrial. Un bloc sur la voie glycolytique se traduit par une absence d'élévation de la lactacidémie d'effort sous ischémie. Ce test a la signification d'un déficit d'une enzyme de la glycogénolyse.
Une myopathie endocrinienne doit être suspectée devant toute myopathie, surtout chronique de l'adulte.1,2 L'atteinte musculaire de l'hypothyroïdie est le plus souvent infraclinique, avec une simple élévation de la créatine-kinase. La présentation clinique comprend une combinaison variable de fatigue et asthénie, raideur et douleurs, et plus rarement une parésie. Les douleurs sont fréquentes à type de myalgies ou de crampes aggravées par le froid. Il existe souvent un enraidissement matinal et des contractures permanentes. Des crampes surviennent au début de l'effort. Le déficit musculaire prédomine à la ceinture pelvienne. A la palpation, les muscles sont durs et il existe une lenteur de contraction et de décontraction. Cette pseudo-myotonie existe rarement lors de la contraction volontaire mais apparaît après percussion, qui peut être responsable d'un mydème. La percussion du tendon d'Achille entraîne une contraction lente et retardée. La substitution par L-thyroxine cor-rige progressivement les anomalies musculaires. L'hyperparathyroïdie, primitive ou secondaire, s'accompagne parfois d'une asthénie avec déficit musculaire pelvien. Des douleurs à prédominance pelvifémorale sont fréquentes et augmentent lors de la mobilisation passive ou active des masses musculaires. Les réflexes myotatiques sont vifs. La phosphatase alcaline est élevée. La myopathie de l'ostéomalacie est une cause rare de déficit musculaire dans les pays développés. Le déficit prédomine à la ceinture pelvienne et aux quadriceps atteignant rarement la ceinture scapulaire. Des douleurs osseuses pelviennes s'associent à la symptomatologie musculaire. Le taux de CK est normal. Le bilan phosphocalcique confirme le diagnostic d'ostéomalacie par l'élévation des phosphatases alcalines et l'hypophosphorémie. Qu'il s'agisse d'une ostéomalacie ou d'un rachitisme, les troubles se corrigent sous traitement supplétif.
La biopsie du muscle vaste interne gauche décrit une structure fasciculaire bien conservée, mais la présence d'une atrophie de quelques fibres musculaires isolées. Il n'y a pas de signe de surcharge en gouttelettes lipidiques ou de glycogène et les mitochondries ont un aspect normal. Les différentes colorations oxydatives sont normales, mais il existe des inclusions cytoplasmiques anormales
Dans de nombreux cas, et comme ici où le diagnostic de myopathie congénitale peut être posé, c'est la biopsie musculaire qui guide directement le diagnostic ;1,2 présence de dépôts de glycogène dans le déficit en enzymes glycolytiques, fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers) en cas de mitochondriopathie, analyse biochimique du fragment (par exemple études des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale), recherche de mitochondries anormales en microscopie électronique.
Le syndrome d'intolérance à l'effort des myopathies métaboliques se présente le plus souvent en épisodes. L'intolérance débute par une fatigabilité musculaire excessive et une myoglobinurie intermittente lors de l'enfance ou de l'adolescence. Secondairement, myalgies et contractu-res apparaissent chez l'adulte jeune lors d'exercices importants. Des épisodes de myoglobinurie peuvent être remarqués par le patient lors de l'émission d'urines foncées («coca»). Tachycardie et dyspnée sont souvent associées, des nausées et vomissements sont plus rares.
I Dans les glycogénoses, le phénomène du «second souffle» est caractéristique, lié à une suppléance de la glycogénolyse par l'utilisation des acides gras libres. L'analyse de la biopsie montre des accumulations de matériel PAS (periodic acid Schiff coloration) positif dans les espaces sous-sarcolemmiques. Il faut évoquer ici deux glycogénoses, l'une avec un déficit en phosphorylase (glycogénose type V, maladie de McArdle) et l'autre en phosphofructokinase musculaire (glycogénose type VII, maladie de Tarui), toutes deux de transmission autosomique récessive. L'anomalie est située sur le chromosome 11 pour la maladie de McArdle et sur le chromosome 1 pour la maladie de Tarui.1,2
I Dans les déficits en enzymes mitochondriales, la sémiologie comprend des myalgies et une faiblesse à l'exercice après un exercice prolongé.13 Des épisodes de myoglobinuries sont habituels. Il n'y a pas de phénomène de second souffle. Le jeûne déclenche parfois les accès, de même que l'exposition au froid, le manque de sommeil et les infections intercurrentes. L'ensemble de la musculature et pas seulement les muscles qui ont été soumis à l'exercice. L'épreuve de jeûne prolongé entraîne une élévation de la créatine-kinase, normale en dehors des accès, et la présence de corps cétoniques. La biopsie musculaire est normale ou montre une myopathie lipidique.
Devant un tableau d'intolérance à l'effort ne relevant pas d'une cause métabolique, il est nécessaire de rechercher une dystrophinopathie de Duchenne ou de Becker.14 De tels cas pouvant être strictement asymptomatiques, et seule une élévation inexpliquée de l'activité de la créatine-kinase sérique attire l'attention. Ces formes, naguère étiquetées hypercréatine, kinasémie idiopathique, étaient inexpliquées. Dans certains cas, c'est après un exercice brusque et important que survient une nécrose musculaire avec myoglobinurie, élévation importante de la créatine-kinase et même insuffisance rénale aiguë. Enfin, dans d'autres cas, la sémiologie est celle d'une intolérance à l'exercice avec rigidité, crampes, myalgies d'effort. L'histoire naturelle de ces formes n'est pas établie. Certaines pourraient être des variétés tardives de myopathie de Becker s'intégrant dans le cadre d'une forme familiale de dystrophinopathie.
L'hyperthermie maligne (HM), naguère considérée comme une maladie familiale observée uniquement par les anesthésistes, a vu son cadre s'étendre à des syndromes d'intolérance musculaire. L'HM est un modèle de dérèglement du couplage excitation-contraction musculaire, caractérisé par une libération excessive de calcium par le réticulum sarcoplasmique. Une mutation du gène des canaux calciques (à la ryanodine ou à la dihydropyridine) entraîne une ouverture prolongée du canal, déclenchant une cascade d'événements à l'origine d'une production calorique excessive. Ce phénomène peut se produire a minima dans une forme liée à l'exercice, douloureuse avec rhabdomyolyse, avec ou sans hyperthermie. L'HM est un syndrome clinique qui s'observe dans les anesthésies comprenant l'utilisation d'halotane ou de curares dépolarisants.15 L'accès d'HM associe une rigidité musculaire, une hyperthermie et des signes d'une acidose métabolique. La rigidité prédomine d'abord sur les muscles masticateurs, à l'origine d'un trismus. Une rigidité généralisée survient ensuite. Avant l'introduction du dantrolène intraveineux, la mortalité était considérable, alors qu'elle est actuellement de 10%. L'hyperthermie des anesthésies survient aussi dans d'autres myopathies, comme la myopathie congénitale à central core, les paralysies périodiques et les myotonies, ainsi que certaines dystrophies musculaires. Un diag-nostic de susceptibilité à l'HM a été proposé par un test de contraction musculaire in vitro.
La variabilité des intolérances musculaires d'effort (de l'intolérance physiologique à la rhabdomyolyse létale) est le reflet de la complexité fonctionnelle et structurelle du muscle squelettique. Cette complexité entraîne des difficultés à chaque étape du diagnostic des maladies potentiellement en cause. Les investigations de l'intolérance musculaire à l'effort doivent donc impérativement être fondées sur une analyse par étape, corrélée et aussi approfondie que possible, prenant en compte l'âge de début des symptômes (notions d'intolérance physiologique à l'effort et de polymyalgia rheumatica dès la 5e décennie ; myopathies métaboliques de l'enfance et de l'adolescence), l'anamnèse de prise de toxiques et de médicaments (myopathies toxiques), l'examen clinique détaillé (fibromyalgie, fausses intolérances musculaires neurologiques et myopathies), les examens sanguins simples (myopathies endocriniennes) et spécialisés (myopathies métaboliques), l'analyse de la biopsie musculaire (myopathies structurelles et métaboliques) et l'étude de génétique moléculaire dans les formes héréditaires du métabolisme musculaire. L'attitude thérapeutique est directement liée au diagnostic étiologique.