Bases expérimentales de la chronothérapie

Les rythmes biologiques sont endogènes comme le montre leur persistance dans des conditions constantes d'environnement chez l'animal de laboratoire et chez l'homme. Ces rythmes peuvent avoir une période proche de 24 heures (rythmes circadiens) ou de quelques heures ou minutes (rythmes ultradiens). Plusieurs gènes responsables de la périodicité circadienne ont été mis en évidence et/ou clonés chez la drosophile, la souris, le hamster et l'homme.¹ Chez les mammifères, une horloge centrale située dans l'hypothalamus, le noyau suprachiasmatique coordonne les rythmes circadiens. Les synchroniseurs sont les cycles de l'environnement qui «calibrent» à 24 h le fonctionnement de cette horloge centrale. Le synchroniseur principal est l'alternance lumière/obscurité chez l'animal. Chez l'homme, le synchroniseur principal des rythmes circadiens est l'activité socio-professionnelle. Cette organisation périodique des fonctions biologiques rend compte des effets des médicaments en fonction de l'heure d'administration (chronopharmacocinétique). Les études expérimentales montrent que l'activité des agents anticancéreux varie en fonction de l'heure d'injection (fig. 1). Ces variations prévisibles de toxicité et/ou d'efficacité sont liées aux variations de pharmacocinétique plasmatique et/ou tissulaire du cytotoxique mais également aux rythmes cellulaires des tissus cibles : rythmes circadiens des activités enzymatiques impliquées dans le catabolisme ou l'anabolisme des formes cytotoxiques, glutathion réduit, cycle de division cellulaire de la moelle osseuse ou de la muqueuse intestinale.^2,3 Les rythmes de susceptibilité des différents tissus cibles d'un même agent sont synchrones, ce qui permet d'envisager une optimisation par la prise en compte du moment d'administration (chronothérapie). La coïncidence du rythme de tolérance et d'efficacité antitumorale, constatée dans la plupart des modèles animaux, suggère la participation de mécanismes communs.^2,3 

Principes de chronothérapie clinique

L'optimisation des traitements anticancéreux fondée sur la chronopharmacologie prend en compte les rythmes circadiens de toxicité dans le but d'accroître les doses de chimiothérapie.

L'heure de moindre toxicité chez l'homme est extrapolée à partir : 1) des données chronopharmacologiques chez l'animal (rat ou souris), l'hypothèse étant que les rythmes du rat ou de la souris et ceux de l'espèce humaine ont gardé la même relation de phase avec le cycle activité-repos ; 2) de la chronopharmacocinétique du cytotoxique lui-même et 3) de la démonstration de rythmes dans les tissus cibles.² On peut considérer qu'un rythme circadien est une fonction sinusoïdale de période de 24 heures. Il est donc souhaitable de pouvoir utiliser cette fonction pour moduler le débit de perfusion d'une chimiothérapie. Cela a été rendu possible grâce aux injecteurs programmables dans le temps adaptés à l'administration chronopharmacologique des médicaments chez des patients ambulatoires.

L'hypothèse de la chronothérapie anticancéreuse a été principalement évaluée chez des patients atteints de cancer colorectal localement avancé ou métastatique. 

Chronothérapie des cancers non digestifs

Plusieurs essais cliniques portant sur des effectifs de moins de cent patients ont été effectués et indiquent que l'adaptation de la chimiothérapie aux rythmes circadiens en améliore la tolérance.

Deux essais randomisés de phase II ont comparé deux horaires d'administration de l'association de cisplatine et d'une anthracycline (doxorubicine pour l'un, theprubicine pour l'autre) chez des patientes atteintes de cancer avancé de l'ovaire. L'administration d'anthracycline en fin de nuit (6 h 00) et de cisplatine en fin d'après-midi (16 h 00-20 h 00) s'est révélée moins hémato et néphrotoxique que lorsque ces agents étaient injectés ou perfusés 12 h plus tôt ou plus tard.⁴

L'administration chronomodulée de floxuridine par voie veineuse pendant 14 jours, avec un débit maximal l'après-midi, provoque significativement moins de diarrhée qu'une perfusion constante.⁵ Plusieurs associations chronomodulées de chimiothérapie ont été testées avec des résultats encourageants dans les cancers métastatiques du sein (doxorubicine en perfusion continue) mitoxantrone, 5-FU-acide folinique (AF) en perfusion de cinq jours),⁶ des poumons (carboplatine ou cisplatine, 5-FU-AF en perfusion de quatre ou cinq jours)⁷ ou du pancréas
(5-FU sur cinq jours).⁸ L'association de 5-FU chronomodulé (avec ou sans complexe de platine) et de radiothérapie a fait l'objet de plusieurs études suggérant sa bonne tolérance, voire une efficacité supérieure à celle attendue.⁹ 

Chronothérapie des cancers colorectaux 

5-fluorouracil (5-FU) avec ou sans acide folinique (AF)

Le 5-FU, médicament majeur du cancer du côlon présente une relation dose-efficacité. La perfusion de 5-FU a été chronomodulée dans deux essais de phases I.^10,11 L'heure du pic de perfusion à 4 h 00 et l'absence de perfusion de 8 h 00 à 20 h 00 ont été extrapolées des données de toxicité chez la souris² et des données de pharmacocinétique, montrant qu'une perfusion constante de 5-FU n'entraîne pas un taux plasmatique constant mais un maximum pendant la première moitié de la phase de repos tant chez la souris que chez l'homme.¹²

Le premier essai de phase I chez 35 patients a conduit à recommander une dose de 5-FU seul de 1400 mg/m² pendant cinq jours en perfusion chronomodulée avec un pic à 4 h 00.¹⁰

Un deuxième essai comprenant 36 patients associait du 5-FU à l'acide folinique en perfusion chronomodulée sur cinq jours tous les vingt et un jours. La dose maximale tolérée de l'association était de 900 mg/m²/jour pour le 5-FU associée à 150 mg/m² pour l'acide folinique (forme lévogyre).¹¹Ces doses sont supérieures de 50 à 100% aux doses habituelles. 

Oxaliplatine (l-OHP)

Ce nouveau complexe de platine, caractérisé par un noyau diaminocyclohexane, a été administré en perfusion chronomodulée à un stade précoce de son développement. Le moment de moindre toxicité a été localisé à 16 h 00 d'après les données animales.²

Le premier essai de phase I a comparé une perfusion continue sur 24 heures à une perfusion chronomodulée d'oxaliplatine chez 25 patients ambulatoires (94 cycles). L'incidence de neutropénie grade 3-4 et de neuropathie sensitive périphérique était moindre dans la modalité chronomodulée par rapport à la modalité constante. La dose recommandée était de 25 mg/m²/j x 5 jours en perfusion constante et de 35 mg/m² x 5 jours en perfusion chronomodulée.¹³

Une étude de phase II chez trente patients ayant un cancer colorectal métastatique a montré que le taux de réponse était de 10% chez ces malades lourdement prétraités.^13,14 

Association 5-FU-AF-l-OHP

L'association 5-FU-AF-l-OHP a été testée pour la première fois en chronothérapie d'avril 1988 à mai 1990. Quatre-vingt-treize patients ayant des métastases de cancers colorectaux dont 46 antérieurement traités par du 5-FU ont reçu une perfusion chronomodulée pendant cinq jours comportant du 5-FU (700 mg/m²/j), de l'acide folinique (forme dextrogyre (300 mg/m²/j) et du l-OHP (25 mg/m²/j) tous les 21 jours. Un taux de réponses objectives de 58% a été obtenu chez ces patients ambulatoires avec une bonne tolérance.¹⁵

La grande efficacité de l'association 5-FU-AF-l-OHP a été attribuée d'une part à l'oxaliplatine, et d'autre part, à la chronomodulation. Il semblait cependant nécessaire de confirmer le rôle de l'oxaliplatine lui-même.

Deux cents patients atteints de cancer colorectal métastatique non antérieurement traité ont été inclus dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, européenne. Ils ont reçu tous les 21 jours une perfusion chronomodulée de cinq jours, comportant du 5-FU et de l'AF avec ou sans l-OHP (125 mg/m² en perfusion de 6 heures le 1^er jour du traitement). Le taux de réponses objectives était de 16% (9-24%) dans le bras 5-FU-AF sans aucune toxicité sévère chez 95% des patients et de 53% (42-63%) chez les patients recevant l'association 5-FU-AF-l-OHP (p (p = 0,048). Après échec du 5-FU-AF, 57% des patients ont reçu la triple association. Avec un suivi médian de quatre ans, la survie médiane est semblable dans les deux bras (19,9 mois dans le bras 5-FU-AF et 19,4 mois dans le bras 5-FU-AF-l-OHP). Cette étude montre que l'oxaliplatine augmente l'efficacité antitumorale de l'association 5-FU-AF chronomodulée.¹⁶

Le rôle de la chronomodulation a été étudié dans deux études de phase III randomisées européennes multicentriques qui ont comparé une perfusion continue sur 24 heures à une perfusion chronomodulée de 5-FU, d'AF et de l-OHP pendant cinq jours tous les vingt et un jours chez des patients présentant un cancer colorectal métastatique non antérieurement traité (fig. 2). Le premier essai a inclus 92 patients et le second 186 patients. Les principaux résultats de ces deux essais étaient similaires et montraient une moindre toxicité dans le bras de chronothérapie avec notamment un taux de mucites sévères six fois moindre et un taux de réponses objectives significativement plus élevé dans le bras chro-nomodulé (1^er essai : 51% vs 32 %, p = 0,038 ; 2^e essai : 51% vs 29%, p = 0,003). 

Dans le 1^er essai, la médiane de survie était significativement supérieure dans la modalité chronomodulée (19 vs 14,9 mois, p < 0,03). Dans le second essai, la médiane de survie globale était de 16 mois dans les deux modalités probablement parce que 24% des patients randomisés dans la modalité perfusion constante avaient pu bénéficier d'une perfusion chronomodulée après échec de la perfusion constante.^17,18

Intensité de dose et taux de réponses

La meilleure efficacité couplée à une meilleure tolérance de la perfusion chronomodulée en comparaison à la perfusion constante a permis d'intensifier la chronochimiothérapie de l'association 5-FU-AF-l-OHP dans le but d'accroître le taux de réponses.^19,20

Dans deux études de phase II multicentrique, un total de 103 patients atteints de cancer colorectal métastatique, vierges de tout traitement, ont reçu cette même association chronomodulée avec intensification de dose de 40% pour le 5-FU. Le taux de réponses objectives était de 67% (figs. 3 et 4).^19,20

La chirurgie des métastases après chronothérapie : une nouvelle stratégie à visée curative

L'activité antitumorale élevée de la chronothérapie a permis la résection chirurgicale de métastases hépatiques considérées initialement comme non résécables chez 50% de patients ayant une maladie confinée au foie conduisant à une médiane de survie de quatre ans pour l'ensemble des patients opérés. Ainsi, la survie de ces patients atteints de métastases hépatiques non résécables est semblable, voire meilleure que celle des patients ayant des métastases hépatiques opérables et opérées d'emblée.^21,22

Conclusions et perspectives

La chronothérapie permet de diminuer la toxicité et d'augmenter le taux de réponses à la chimiothérapie dans les cancers métastatiques, tout en traitant les patients dans des conditions ambulatoires. Le nombre limité de patients (calculé selon l'objectif principal, c'est-à-dire le taux de réponses objectives) et la réalisation de cross-over unidirectionnel expliquent l'absence de différence significative de survie dans les essais randomisés réalisés à ce jour. Cependant, de nos premières études (1990) aux plus récentes, le taux de réponses a augmenté de 30 à 67% (fig. 3). Parallèlement, la survie a augmenté de 15 à 20 mois, cette durée étant, à notre connaissance, la plus longue rapportée dans les cancers colorectaux métastatiques et dans une étude de phase III (fig. 4).

Le «Chronotherapy Study Group» de l'EORTC évalue actuellement les conséquences de la chronothérapie pour la survie des patients dans plusieurs essais multicentriques européens, menés dans le cancer colorectal métastatique (EORTC 5962) et dans le cancer du pancréas métastatique ou localement avancé (EORTC 5962).

L'intérêt de la chronothérapie²³ fait l'objet d'une évaluation pour d'autres agents cytostatiques, tels que le CPT-11 dans les cancers colorectaux, ou la vinorelbine dans les cancers mammaires, et l'association radiothérapie-chronothérapie dans les cancers biliaires.

La qualité de vie, les rythmes circadiens individuels des patients et le rapport coût-bénéfice sont en cours d'étude dans chacun de ces essais.²⁴